Биоэквиваленттілік: Дәрілік заттардың салыстырмалы тиімділігінің критерийлері
Bioequivalence
Биоэквиваленттілік – дәрілік препараттардың тиімділігі мен қауіпсіздігінің салыстырмалылығы. Дәрілердің қанға сіңу жылдамдығы мен мөлшерінің ұқсас болуын анықтайды.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Биоэквиваленттілік – екі дәрілік препараттың күтілетін in vivo биологиялық теңдестігін бағалау үшін фармакокинетикада қолданылатын термин. Егер екі өнім биоэквивалентті деп айтылса, олардың барлық жағдайларда бірдей болуы күтіледі. Бір мақалада биоэквиваленттілік мынадайша анықталған: «Егер екі дәрілік өнім фармацевтикалық түрде тең болса және олардың биожетімділігі (жетімділік жылдамдығы мен деңгейі) бірдей молярлық дозада қолданғаннан кейін тиімділігі және қауіпсіздігі тұрғысынан бірдей болады деп күтілсе, онда олар биоэквивалентті болып табылады. Фармацевтикалық теңдік дегеніміз – бірдей белсенді заттың бірдей мөлшері, бірдей дозалық түрі, бірдей қолдану жолы және бірдей немесе салыстырмалы стандарттарға сәйкес келуі». Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы (ДДҰ) бойынша, «Егер екі дәрілік өнім фармацевтикалық түрде тең немесе фармацевтикалық балама болса, олар биоэквивалентті болып табылады. Олардың биожетімділігі, жылдамдық (Cmax және tmax) және сіңу деңгейі (қисық астындағы аудан) бірдей молярлық дозада бірдей жағдайларда қолданғанда олардың әсерлері шамамен бірдей болады деп күтілуі керек». АҚШ-тың Тамақ және Дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) биоэквиваленттілікті мынадайша анықтады: «Фармацевтикалық баламаларда немесе фармацевтикалық баламалардағы белсенді ингредиенттің немесе белсенді бөлігінің дәрі әсер ететін жерге қол жеткізу жылдамдығы мен деңгейінде маңызды айырмашылықтың болмауы, бұл ингредиенттер тиісті жобаланған зерттеуде ұқсас жағдайларда бірдей молярлық дозада қолданылғанда».
Bioequivalence is a term in pharmacokinetics used to assess the expected in vivo biological equivalence of two proprietary preparations of a drug. If two products are said to be bioequivalent it means that they would be expected to be, for all intents and purposes, the same. One article defined bioequivalence by stating that, "two pharmaceutical products are bioequivalent if they are pharmaceutically equivalent and their bioavailabilities (rate and extent of availability) after administration in the same molar dose are similar to such a degree that their effects, with respect to both efficacy and safety, can be expected to be essentially the same. Pharmaceutical equivalence implies the same amount of the same active substance(s), in the same dosage form, for the same route of administration and meeting the same or comparable standards." For The World Health Organization (WHO) "two pharmaceutical products are bioequivalent if they are pharmaceutically equivalent or pharmaceutical alternatives, and their bioavailabilities, in terms of rate (Cmax and tmax) and extent of absorption (area under the curve), after administration of the same molar dose under the same conditions, are similar to such a degree that their effects can be expected to be essentially the same". The United States Food and Drug Administration (FDA) has defined bioequivalence as, "the absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives becomes available at the site of drug action when administered at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study."
Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы
Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы екі препаратты биоэквивалентті деп есептейді, егер көп көзді (генерикалық) өнім мен салыстыру препаратының қатынасының 90% сенімділік интервалы AUC0–t және Cmax үшін 80,00–125,00% қабылдау диапазонында жатса. Жоғары өзгеруге бейімделген дайын фармацевтикалық өнімдер үшін Cmax-қа қолданылатын қабылдау диапазонын кеңейтуге болады (69,84–143,19% дейін).
The World Health Organization considers two formulation bioequivalent if the 90% confidence interval for the ratio multisource (generic) product/comparator lie within 80.00–125.00% acceptance range for AUC0–t and Cmax. For high variable finished pharmaceutical products, the applicable acceptance range for Cmax can be expanded (up to 69.84–143.19%).
Австралия
Австралияда Терапевтік өнімдер басқармасы (TGA) препараттарды биоэквивалентті деп есептейді, егер екі препараттың арасындағы Cmax және AUC көрсеткіштерінің қатынасының 90% сенімділік интервалы (90% CI) 0,80–1,25 аралығында жатса. Тmax көрсеткіштері де өнімдер арасында ұқсас болуы тиіс. Екі дәрілік зат фармацевтикалық түрде эквивалентті немесе фармацевтикалық балама болса және бірдей молярлық дозада қолданған кезде олардың биожетімділігі тиімділік және қауіпсіздік тұрғысынан бірдей әсер ететіндей дәрежеде ұқсас болса, биоэквивалентті деп саналады. Бұл екі препараттың арасындағы AUC0–t және Cmax көрсеткіштерінің қатынасының 90% сенімділік интервалы (90% CI) 80–125% аралығында болса, расталған болып есептеледі.
In Australia, the Therapeutics Goods Administration (TGA) considers preparations to be bioequivalent if the 90% confidence intervals (90% CI) of the rate ratios, between the two preparations, of Cmax and AUC lie in the range 0.80–1.25. Tmax should also be similar between the products. two medicinal products are bioequivalent if they are pharmaceutically equivalent or pharmaceutical alternatives and if their bioavailabilities after administration in the same molar dose are similar to such a degree that their effects, with respect to both efficacy and safety, will be essentially the same. This is considered demonstrated if the 90% confidence intervals (90% CI) of the ratios for AUC0–t and Cmax between the two preparations lie in the range 80–125%.
Америка Құрама Штаттары
FDA екі препаратты биоэквивалентті деп санайды, егер тесттік (мысалы, жалпылама препараттың) Cmax, AUC(0–t) және AUC(0–∞) салыстырмалы орташа көрсеткіштерінің 90% CI эталондық (мысалы, инновациялық брендтік препараттың) көрсеткіштерімен ашқазанда 80%–125% аралығында болса. Бірнеше ерекшеліктер болғанымен, әдетте тесттік препараттың формулаларын эталондық формулалармен салыстыру үшін, дәріні қабылдау алдында белгілі бір уақыттан кейін тиісті тамақтан кейін қабылдау қажет, яғни «тамақтанғандағы» немесе «тамақ әсері» зерттеуі жүргізіледі. Тамақ әсерін зерттеу жоғарыда сипатталған ашқазандағы зерттеу сияқты статистикалық бағалауды талап етеді. Кейбір препараттардың химиялық құрамы оларды ерекше қиын жағдайға түсіреді деп күдіктенеді. Олардың ішінде хиральды препараттар, нашар сіңірілетін препараттар және цитотоксикалық препараттар бар. Сонымен қатар, күрделі жеткізу механизмдері биоэквиваленттілікте ауытқуларға әкелуі мүмкін. FDA мақұлдаған генерикалық препараттың бірнеше генерикалық нұсқаларының тиімділігі мен жанама әсерлер профилі бойынша тең емес екендігі анықталғанда биоэквиваленттілікті тексеру кезінде маңызды мәселелер туындады. 2007 жылы тамақ өнімдері мен қосымшалары туралы ақпарат беруші ConsumerLab.com және The People’s Pharmacy екі ұйым бупропионның әртүрлі брендтерін салыстырып зерттеу нәтижелерін жариялады. The People’s Pharmacy жалпылама бупропионның жанама әсерлерінің күшеюі және тиімділігінің төмендеуі туралы көптеген хабарламалар алды, бұл оларды ConsumerLab.com-нан өнімдерді тексеруді сұрауға итермеледі. Тексерулер көрсеткендей, Wellbutrin XL 300 мг-ның кейбір генерикалық нұсқалары зертханалық сынақтарда брендтік таблеткамен бірдей нәтиже бермеді. FDA бұл шағымдарды тексеріп, генерикалық нұсқаның бупропион мен оның негізгі белсенді метаболиті гидроксибупропионның биожетімділігі тұрғысынан Wellbutrin XL-мен тең екенін анықтады. FDA сондай-ақ Wellbutrin XL-ден Budeprion XL-ге ауысқаннан кейін депрессияның нашарлауының ең мүмкін себебі – көңіл-күйдің кездейсоқ табиғи өзгерісі екенін мәлімдеді. Науқастардың хабарламаларын бірнеше жыл бойы жоққа шығарғаннан кейін, 2012 жылы FDA бұл пікірді қайта қарастырып, «Budeprion XL 300 мг Wellbutrin XL 300 мг-ға терапиялық баламалықты көрсетпейді» деп жариялады. FDA Wellbutrin XL 300 мг-ның басқа генерикалық нұсқаларының биоэквиваленттілігін тексермеді, бірақ төрт өндірушіден 2013 жылдың наурызына дейін осы мәселе бойынша деректерді ұсынуды талап етті. 2013 жылдың қазанына қарай FDA кейбір өндірушілердің препараттары биоэквивалентті емес екеніне қатысты шешім қабылдады. 2004 жылы Ranbaxy компаниясы өндірілетін генерикалық препараттарға қатысты деректерді жалғандағаны анықталды. Нәтижесінде 30 өнім АҚШ нарығынан алынып тасталды және Ranbaxy 500 миллион доллар айыппұл төледі. Бұл жағдай анықталғаннан кейін FDA көптеген үндістандық препарат өндірушілерін тексерді, нәтижесінде кем дегенде 12 компанияға АҚШ-қа препарат жеткізуге тыйым салынды.
The FDA considers two products bioequivalent if the 90% CI of the relative mean Cmax, AUC(0–t) and AUC(0–∞) of the test (e. g. generic formulation) to reference (e. g. innovator brand formulation) should be within 80% to 125% in the fasting state. Although there are a few exceptions, generally a bioequivalent comparison of Test to Reference formulations also requires administration after an appropriate meal at a specified time before taking the drug, a so called "fed" or "food effect" study. A food effect study requires the same statistical evaluation as the fasting study, described above. Certain classes of drugs are suspected to be particularly problematic because of their chemistry. Some of these include chiral drugs, poorly absorbed drugs, and cytotoxic drugs. In addition, complex delivery mechanisms can cause bioequivalence variances. Major issues were raised in the verification of bioequivalence when multiple generic versions of FDA approved generic drug were found not to be equivalent in efficacy and side effect profiles. In 2007, two providers of consumer information on nutritional products and supplements, ConsumerLab. com and The People's Pharmacy, released the results of comparative tests of different brands of bupropion. The People's Pharmacy received multiple reports of increased side effects and decreased efficacy of generic bupropion, which prompted it to ask ConsumerLab. com to test the products in question. The tests showed that some generic versions of Wellbutrin XL 300 mg didn't perform the same as the brand name pill in laboratory tests. The FDA investigated these complaints and concluded that the generic version is equivalent to Wellbutrin XL in regard to bioavailability of bupropion and its main active metabolite hydroxybupropion. The FDA also said that coincidental natural mood variation is the most likely explanation for the apparent worsening of depression after the switch from Wellbutrin XL to Budeprion XL. After several years of denying patient reports, in 2012 the FDA reversed this opinion, announcing that "Budeprion XL 300 mg fails to demonstrate therapeutic equivalence to Wellbutrin XL 300 mg." The FDA did not test the bioequivalence of any of the other generic versions of Wellbutrin XL 300 mg, but requested that the four manufacturers submit data on this question to the FDA by March 2013. As of October 2013, the FDA has made determinations on the formulations from some manufacturers not being bioequivalent. In 2004, Ranbaxy was revealed to have been falsifying data regarding the generic drugs they were manufacturing. As a result, 30 products were removed from US markets and Ranbaxy paid $500 million in fines. The FDA investigated many Indian drug manufacturers after this was discovered, and as a result at least 12 companies have been banned from shipping drugs to the US.