Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
K+ иондарын іріктеп өткізетін иондық арна
Ion channel that selectively passes K+
Калий арналары – дерлік барлық тірі организмдерде кездесетін иондық арналардың ең көп тараған түрі. Олар жасуша мембранасын жабатын, калийге қатысты таңдаулы тесіктер құрайды. Калий арналары жасушалардың көп бөлігінде табылады және жасушалардың кең ауқымды функцияларын реттейді.
Potassium channels are the most widely distributed type of ion channel found in virtually all organisms. They form potassium selective pores that span cell membranes. Potassium channels are found in most cell types and control a wide variety of cell functions.
Функция
Калий арналары калий иондарын электрохимиялық градиент бойынша өткізеді, бұл процесті жылдам (судың көлеміндегі K+ иондарының диффузия жылдамдығына дейін) және таңдамалы түрде (әсіресе, иондық радиустың бірнеше ангстремдік айырмашылығына қарамастан натрийді өткізбей) жүзеге асырады. Биологиялық тұрғыдан алғанда, бұл арналар көптеген жасушаларда тынығу потенциалын орнатуға немесе қайта қалыпқа келтіруге қатысады. Нейрон сияқты қоздырылатын жасушаларда калий иондарының кешіккен қарсы ағыны әрекет потенциалын қалыптастырады. Калий арналарының жұмысындағы бұзылулар жүрек әрекет потенциалының ұзақтығын реттеуге әсер ететін болғандықтан, қауіпті аритмияға әкелуі мүмкін. Калий арналары қан тамырлары тонусын сақтауға да қатысады. Олар гормондардың секрециясы сияқты жасушалық процестерді де реттейді (мысалы, бүйрек безіндегі бета-жасушалардан инсулиннің бөлінуі), сондықтан олардың бұзылуы ауруларға (мысалы, диабетке) алып келуі мүмкін. Кейбір токсиндер, мысалы, дендротоксин, калий арналарын бұғаттап, өте күшті әсер етеді.
Potassium channels function to conduct potassium ions down their electrochemical gradient, doing so both rapidly (up to the diffusion rate of K+ ions in bulk water) and selectively (excluding, most notably, sodium despite the sub angstrom difference in ionic radius). Biologically, these channels act to set or reset the resting potential in many cells. In excitable cells, such as neurons, the delayed counterflow of potassium ions shapes the action potential. By contributing to the regulation of the cardiac action potential duration in cardiac muscle, malfunction of potassium channels may cause life threatening arrhythmias. Potassium channels may also be involved in maintaining vascular tone. They also regulate cellular processes such as the secretion of hormones (e. g., insulin release from beta cells in the pancreas) so their malfunction can lead to diseases (such as diabetes). Some toxins, such as dendrotoxin, are potent because they block potassium channels.
Құрылымы
Калий арналарының тетрамерлік құрылымы бар, онда төрт бірдей ақуыздық кішібірлік орталық ион өткізетін тесік (яғни гомотетрамер) айналасында орналасқан төрт есе симметриялық (С4) кешенді құрайды. Балама ретінде, төрт байланысты, бірақ бірдей емес ақуыздық кішібірліктер псевдо-С4 симметриясы бар гетеротетрамерлік кешендерді құру үшін бірігуі мүмкін. Барлық калий арнасы кішібірліктерінің порының жоғарғы бөлігін жабатын және калийге қатысты таңдамалы өткізгіштікті қамтамасыз ететін ерекше порлық цикл құрылымы болады. 80-нен астам сүтқоректілер гендері калий арнасы кішібірліктерін кодтайды. Дегенмен, бактериялардағы калий арналары молекулалық құрылымы тұрғысынан ең көп зерттелген ион арналарының бірі болып табылады. Рентгендік кристаллографияны қолдану арқылы калий иондарының осы арналар арқылы қалай өтетіні және неге (кішкентай) натрий иондары өте алмайтыны туралы маңызды білім алынды. 2003 жылғы Химия бойынша Нобель сыйлығы осы саладағы пионерлік жұмысы үшін Род Маккиннонға берілді.
Potassium channels have a tetrameric structure in which four identical protein subunits associate to form a fourfold symmetric (C4) complex arranged around a central ion conducting pore (i. e., a homotetramer). Alternatively four related but not identical protein subunits may associate to form heterotetrameric complexes with pseudo C4 symmetry. All potassium channel subunits have a distinctive pore loop structure that lines the top of the pore and is responsible for potassium selective permeability. There are over 80 mammalian genes that encode potassium channel subunits. However potassium channels found in bacteria are amongst the most studied of ion channels, in terms of their molecular structure. Using X ray crystallography, profound insights have been gained into how potassium ions pass through these channels and why (smaller) sodium ions do not. The 2003 Nobel Prize for Chemistry was awarded to Rod MacKinnon for his pioneering work in this area.
Селективтілік сүзгісі
Калий иондық арналары ион селективті сүзгіге кіргенде ионның гидратациялық қабығын жояды. Селективті сүзгі әрбір төрт суббірлікте TVGYG деп аталатын бес қалдықтан тұратын тізбекпен қалыптасады. Бұл тізбек порлы спираль мен TM2/6 арасындағы циклде орналасқан, бұрын P циклі деп аталған. Бұл тізбек жоғары сақталған, тек прокариоттық калий арналарындағы валин қалдығы эукариоттық арналардағы изолейцин қалдығымен ауыстырылады. Бұл тізбек ерекше негізгі тізбек құрылымын қабылдайды, ол құрылымдық жағынан ұя тәрізді белок мотивіне ұқсас. Төрт электронегативті карбонил оттегі атомдары сүзгі саңылауының ортасына бағытталған және әр калий байланысу орнының айналасында суды сольватациялайтын қабыққа ұқсас төртбұрышты антипризма құрайды. Селективті сүзгідегі байланысу орындарындағы карбонил оттегі мен калий иондары арасындағы қашықтық, су ерітіндісіндегі калий ионы мен судың бірінші гидратациялық қабығындағы оттегі арасындағы қашықтыққа тең, бұл иондардың десольватациясы үшін энергетикалық тұрғыдан қолайлы жол қамтамасыз етеді. Алайда, натрий иондары карбонил оттегі атомдары арасындағы кеңістікті толтыру үшін тым кішкентай. Сондықтан, натрий иондары калийге селективті иондық тесіктен өтуге қарағанда, клеткадан тыс кеңістікте су молекулаларымен байланыста болуы энергетикалық тұрғыдан тиімді. Бұл ені сутегі байланысы және ван дер Ваальс күштері арқылы селективті сүзгіні қоршап тұрған ароматты аминқышқылдарының қабатында сақталады. Селективті сүзгі клеткадан тыс ерітіндіге қарай ашылады, глицин қалдығындағы (KcsA-дағы Gly79) төрт карбонил оттегін көрсетеді. Клеткенің сыртқы жағына қарай келесі қалдық - теріс зарядталған Asp80 (KcsA). Бұл қалдық пен бес сүзгі қалдығы белок ортасындағы сумен толтырылған қуысты клеткадан тыс ерітіндімен байланыстыратын тесік құрайды. Иондық байланыстың модельдік үлгілері, термодинамикалық есептеулер, топологиялық қарастырулар және селективті және селективті емес арналар арасындағы құрылымдық айырмашылықтар. KcsA-дағы иондық транслокация механизмі теориялық есептеулер мен модельдеу арқылы жан-жақты зерттелді. Екі еселенген күйлердің (S1, S3) және (S2, S4) ион өткізгіш механизмінде маңызды рөл атқаратыны екі техникамен де расталды. Молекулалық динамика (МД) модельдеуі көрсеткендей, сүзгіге кіретін және шығатын иондарды көрсететін екі клеткадан тыс күй, Sext және S0, ион өткізгішінде де маңызды рөл атқарады.
Potassium ion channels remove the hydration shell from the ion when it enters the selectivity filter. The selectivity filter is formed by a five residue sequence, TVGYG, termed the signature sequence, within each of the four subunits. This signature sequence is within a loop between the pore helix and TM2/6, historically termed the P loop. This signature sequence is highly conserved, with the exception that a valine residue in prokaryotic potassium channels is often substituted with an isoleucine residue in eukaryotic channels. This sequence adopts a unique main chain structure, structurally analogous to a nest protein structural motif. The four sets of electronegative carbonyl oxygen atoms are aligned toward the center of the filter pore and form a square antiprism similar to a water solvating shell around each potassium binding site. The distance between the carbonyl oxygens and potassium ions in the binding sites of the selectivity filter is the same as between water oxygens in the first hydration shell and a potassium ion in water solution, providing an energetically favorable route for de solvation of the ions. Sodium ions, however, are too small to fill the space between the carbonyl oxygen atoms. Thus, it is energetically favorable for sodium ions to remain bound with water molecules in the extracellular space, rather than to pass through the potassium selective ion pore. This width appears to be maintained by hydrogen bonding and van der Waals forces within a sheet of aromatic amino acid residues surrounding the selectivity filter. The selectivity filter opens towards the extracellular solution, exposing four carbonyl oxygens in a glycine residue (Gly79 in KcsA). The next residue toward the extracellular side of the protein is the negatively charged Asp80 (KcsA). This residue together with the five filter residues form the pore that connects the water filled cavity in the center of the protein with the extracellular solution. toy models of ion binding, thermodynamic calculations, topological considerations, and structural differences between selective and non selective channels. The mechanism for ion translocation in KcsA has been studied extensively by theoretical calculations and simulation. The prediction of an ion conduction mechanism in which the two doubly occupied states (S1, S3) and (S2, S4) play an essential role has been affirmed by both techniques. Molecular dynamics (MD) simulations suggest the two extracellular states, Sext and S0, reflecting ions entering and leaving the filter, also are important actors in ion conduction.
Гидрофобтық аймақ
Бұл аймақ калий ионының төңірегіндегі ортаны бейтараптандырады, осылайша ол кез келген зарядқа тартылмайды. Нәтижесінде, реакция жылдамдайды.
This region neutralizes the environment around the potassium ion so that it is not attracted to any charges. In turn, it speeds up the reaction.
Орталық қуыс
10 Å ені бар орталық тесік трансмембраналық арнаның ортасына жақын орналасқан, онда арна қабырғасының гидрофобтылығына байланысты ионның өтуі үшін энергия кедергісі ең жоғары. Сумен толтырылған қуыс және тесік спиральдарының полярлық C ұшы ион үшін энергетикалық кедергіні жеңілдетеді. Алдыңғы көптеген калий иондарының итергіш күші иондардың өтімділігіне көмектеседі деп саналады. Қуыстың болуын арнаның диаэлектрлік кедергіні жеңу немесе төмен диаэлектрлік қабықшаның итергіш күшінен сақтану механизмдерінің бірі ретінде, K+ ионын сулы, жоғары диаэлектрлік ортада ұстау арқылы түсінуге болады.
A central pore, 10 Å wide, is located near the center of the transmembrane channel, where the energy barrier is highest for the transversing ion due to the hydrophobity of the channel wall. The water filled cavity and the polar C terminus of the pore helices ease the energetic barrier for the ion. Repulsion by preceding multiple potassium ions is thought to aid the throughput of the ions. The presence of the cavity can be understood intuitively as one of the channel's mechanisms for overcoming the dielectric barrier, or repulsion by the low dielectric membrane, by keeping the K+ ion in a watery, high dielectric environment.
Реттеу
Калий арнасы арқылы иондардың ағысы қақпақтау және белсенділіксіздендіру деп аталатын екі байланысты процесспен реттеледі. Қақпақтау – бұл стимулға жауап ретінде арнаның ашылуы немесе жабылуы, ал белсенділіксіздендіру – ашық калий арнасынан токтың жылдам тоқтауы және арнаның өткізгіштігін қайта жаңарту қабілетін басу. Екі процесс те арна өткізгіштігін реттеуге қызмет етеді, бірақ әрқайсысы бірнеше механизмдер арқылы жүзеге асырылуы мүмкін. Жалпы, қақпақтаудың қосымша құрылымдық домендер арқылы жүзеге асырылатыны саналады, олар стимулды сезініп, өз кезегінде арна тесігін ашады. Бұл домендерге BK арналарының RCK домендері және вольтажға сезімтал K+ арналарының вольтаж сенсор домендері кіреді. Бұл домендер стимулға жауап ретінде тесік доменінің ішкі қақпасын физикалық түрде ашады, соның салдарынан калий иондары мембрана арқылы өте алады. Кейбір арналарда бірнеше реттеуші домендер немесе қосымша ақуыздар болады, олар стимулға жауапты өзгерте алады. Механизмдер әлі де талқыланып жатқандықтан, осы реттеуші домендердің көптеген құрылымдары белгілі, соның ішінде прокариоттық және эукариоттық циклдік нуклеотидтер қақпақтау домендерінің RCK домендері және вольтажға сезімтал калий арналары бар. N-типті белсенділіксіздендіру әдетте ең жылдам механизм болып табылады және «доп пен тізбек» моделі деп аталады. N-типті белсенділіксіздендіру арнаның N-ұшының немесе оған байланысты ақуыздың тесік доменімен өзара әрекеттесуін қамтиды, бұл иондардың өткізілу жолын «доп» сияқты жабады. Балама ретінде, C-типті белсенділіксіздендіру селективті сүзгінің өзінде жүреді деп есептеледі, онда сүзгідегі құрылымдық өзгерістер оны өткізбейтін етеді. C-типті белсенділіксіздендірілген K+ канал сүзгілерінің бірнеше құрылымдық модельдері бар, бірақ нақты механизм әлі анықталған жоқ.
The flux of ions through the potassium channel pore is regulated by two related processes, termed gating and inactivation. Gating is the opening or closing of the channel in response to stimuli, while inactivation is the rapid cessation of current from an open potassium channel and the suppression of the channel's ability to resume conducting. While both processes serve to regulate channel conductance, each process may be mediated by a number of mechanisms. Generally, gating is thought to be mediated by additional structural domains which sense stimuli and in turn open the channel pore. These domains include the RCK domains of BK channels, and voltage sensor domains of voltage gated K+ channels. These domains are thought to respond to the stimuli by physically opening the intracellular gate of the pore domain, thereby allowing potassium ions to traverse the membrane. Some channels have multiple regulatory domains or accessory proteins, which can act to modulate the response to stimulus. While the mechanisms continue to be debated, there are known structures of a number of these regulatory domains, including RCK domains of prokaryotic and eukaryotic cyclic nucleotide gating domains, and voltage gated potassium channels. N type inactivation is typically the faster inactivation mechanism, and is termed the "ball and chain" model. N type inactivation involves interaction of the N terminus of the channel, or an associated protein, which interacts with the pore domain and occludes the ion conduction pathway like a "ball". Alternatively, C type inactivation is thought to occur within the selectivity filter itself, where structural changes within the filter render it non conductive. There are a number of structural models of C type inactivated K+ channel filters, although the precise mechanism remains unclear.
Блокаторлар
Калий арнасының блокаторлары калий иондарының арна арқылы өтуін тежейді. Олар селективтілік сүзгісінде калиймен байланысу үшін бәсекелеседі немесе иондық өткізгішті бұғаттау үшін сүзгіден тыс байланысады. Осы бәсекелестердің бірі – төртіншілік аммоний иондары, олар каналдың сыртқы бетінде немесе орталық қуысында байланысады. Орталық қуыстан блоктау үшін төртіншілік аммоний иондары «ашық арна блокаторлары» деп те аталады, себебі байланыс классикалық түрде цитоплазмалық қақпаның алдымен ашылуын қажет етеді. Барий иондары да селективтілік сүзгісінде жоғары сәйкестікпен байланысу арқылы калий арнасы тогын бөгеуі мүмкін. Бұл тығыз байланыс, қоздырылатын жасушаларда калий арнасының қызметін тежеу арқылы барийдің уыттылығына себеп болады деп саналады. 4-аминопиридин және 3,4-диаминопиридин сияқты калий арнасының блокаторлары, мысалы, көп склероз сияқты ауруларды емдеу үшін зерттелген. Дәрінің күтпеген әсерлері ұзақ QT синдромына, өмірге қауіпті жағдайға алып келуі мүмкін. Бұл көбінесе жүректегі hERG калий арнасына әсер етуінен туындайды. Сондықтан, барлық жаңа дәрілер клиникалық сынақтардан бұрын жүрек қауіпсіздігіне тексеріледі.
Potassium channel blockers inhibit the flow of potassium ions through the channel. They either compete with potassium binding within the selectivity filter or bind outside the filter to occlude ion conduction. An example of one of these competitors is quaternary ammonium ions, which bind at the extracellular face or central cavity of the channel. For blocking from the central cavity quaternary ammonium ions are also known as open channel blockers, as binding classically requires the prior opening of the cytoplasmic gate. Barium ions can also block potassium channel currents, by binding with high affinity within the selectivity filter. This tight binding is thought to underlie barium toxicity by inhibiting potassium channel activity in excitable cells. Medically potassium channel blockers, such as 4 aminopyridine and 3,4 diaminopyridine, have been investigated for the treatment of conditions such as multiple sclerosis. Off target drug effects can lead to drug induced Long QT syndrome, a potentially life threatening condition. This is most frequently due to action on the hERG potassium channel in the heart. Accordingly, all new drugs are preclinically tested for cardiac safety.
Мускаринді калий арнасы
Калий арналарының кейбір түрлері мускарин рецепторларымен белсендіріледі және олар мускаринді калий арналары (IKACh) деп аталады. Бұл арналар екі GIRK1 және екі GIRK4 субъединицасынан тұратын гетеротетрамер болып табылады. Мысалы, жүректегі калий арналары, M2 мускарин рецепторлары арқылы парасимпатиялық сигналдармен белсендірілгенде, калийдің сыртқа қарай ағынын тудырады, ол жүрек соғу жиілігін баяулатады.
Some types of potassium channels are activated by muscarinic receptors and these are called muscarinic potassium channels (IKACh). These channels are a heterotetramer composed of two GIRK1 and two GIRK4 subunits. Examples are potassium channels in the heart, which, when activated by parasympathetic signals through M2 muscarinic receptors, cause an outward current of potassium, which slows down the heart rate.
Көркем өнер саласында
Родерик Маккиннон KcsA калий арнасына негізделген, 5 фут (2 метр) биіктіктегі «Идеяның тууы» мүсінін тапсырыс берді. Бұл туындыда арнаның ішкі бөлігін көрсететін сымнан жасалған нысан мен арна құрылымының негізгі қуысын бейнелейтін үрленген шыныдан жасалған зат бар.
Roderick MacKinnon commissioned Birth of an Idea, a 5 feet (2 m) tall sculpture based on the KcsA potassium channel. The artwork contains a wire object representing the channel's interior with a blown glass object representing the main cavity of the channel structure.