Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Дәрілік препаратты әзірлеу сатысы
Stage of drug development
Дәрілік препаратты әзірлеуде клиникаға дейінгі зерттеулер (клиникаға дейінгі зерттеулер немесе клиникалық емес зерттеулер деп те аталады) – клиникалық сынақтарға (адамдарда сынауға) дейін басталатын және маңызды мүмкіндіктерді, қайталанатын сынақтарды және препараттың қауіпсіздігі туралы деректерді жинау кезеңі болып табылады, әдетте зертхана жануарларында жүргізіледі. Клиникаға дейінгі зерттеулердің басты мақсаттары – алғашқы адамдарға арналған зерттеу үшін бастапқы қауіпсіз дозаны анықтау және өнімнің болуы мүмкін уыттылығын бағалау болып табылады, бұл жаңа медициналық құралдарды, рецепт бойынша берілетін дәрілерді және диагностикалық құралдарды қамтиды. Компаниялар клиникаға дейінгі зерттеулердегі тәуекелдерді көрсету үшін статистикалық мәліметтерді пайдаланады, мысалы, дәріні зерттеуге кіретін әрбір 5000 қосылыстың шамамен біреуі ғана клиникаға дейінгі даму сатысынан өтіп, мақұлданған дәріге айналады.
In drug development, preclinical development (also termed preclinical studies or nonclinical studies) is a stage of research that begins before clinical trials (testing in humans) and during which important feasibility, iterative testing and drug safety data are collected, typically in laboratory animals. The main goals of preclinical studies are to determine a starting, safe dose for first in human study and assess potential toxicity of the product, which typically include new medical devices, prescription drugs, and diagnostics. Companies use stylized statistics to illustrate the risks in preclinical research, such as that on average, only one in every 5,000 compounds that enters drug discovery to the stage of preclinical development becomes an approved drug.
Клиникалық зерттеудің түрлері
Әрбір өнім класы клиникалық алдындағы зерттеулердің әртүрлі түрлерінен өтуі мүмкін. Мысалы, дәрілер фармакодинамика (дәрі организмге қандай әсер етеді) (PD), фармакокинетика (организм дәріге қандай әсер етеді) (PK), ADME және токсикологиялық сынақтардан өтеді. Бұл деректер зерттеушілерге адамдардағы клиникалық сынақтар үшін дәрінің қауіпсіз бастапқы дозасын аллометриялық түрде бағалауға мүмкіндік береді. Дәрілік заттары жоқ медициналық құралдар осы қосымша сынақтардан өтпейді және тікелей жақсы зертхана тәжірибесі (GLP) стандартына сәйкес құралдың және оның компоненттерінің қауіпсіздігін тексеруге жіберілуі мүмкін. Кейбір медициналық құралдар биологиялық үйлесімділік сынағынан өтеді, бұл құралдың бір немесе барлық компоненттерінің тірі модельде сақталуын анықтауға көмектеседі. Көптеген клиникалық алдындағы зерттеулер АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы сияқты реттеуші органдарға ұсыну үшін ICH нұсқауларындағы GLP талаптарына сай болуы керек. Әдетте, in vitro және in vivo сынақтары жүргізіледі. Дәрінің токсикалық әсерін зерттеуге дәрінің қай органға әсер ететіні, сондай-ақ ұзақ мерзімді канцерогендік әсерлері немесе ауруға себеп болатын токсикалық әсерлері кіреді.
Each class of product may undergo different types of preclinical research. For instance, drugs may undergo pharmacodynamics (what the drug does to the body) (PD), pharmacokinetics (what the body does to the drug) (PK), ADME, and toxicology testing. This data allows researchers to allometrically estimate a safe starting dose of the drug for clinical trials in humans. Medical devices that do not have drug attached will not undergo these additional tests and may go directly to good laboratory practices (GLP) testing for safety of the device and its components. Some medical devices will also undergo biocompatibility testing which helps to show whether a component of the device or all components are sustainable in a living model. Most preclinical studies must adhere to GLPs in ICH Guidelines to be acceptable for submission to regulatory agencies such as the Food & Drug Administration in the United States. Typically, both in vitro and in vivo tests will be performed. Studies of drug toxicity include which organs are targeted by that drug, as well as if there are any long term carcinogenic effects or toxic effects causing illness.
Жануарлармен зерттеу
Осы зерттеулерден алынған мәліметтер адамдарға қауіпсіз сынақтарды бастау үшін өте маңызды. Дәрілік препараттарды әзірлеу кезіндегі зерттеулерде әдетте екі түрлі жануар қолданылады. Ең көп қолданылатын модельдер – егеуқұйрық және иттің түрлері, сондай-ақ приматтар мен шошқалар да пайдаланылады.
The information collected from these studies is vital so that safe human testing can begin. Typically, in drug development studies animal testing involves two species. The most commonly used models are murine and canine, although primate and porcine are also used.
Түрлерді таңдау
Түр таңдау адамдармен жүргізілетін сынақтармен ең жақсы сәйкестік беретін түрге негізделеді. Ішектегі айырмашылықтар, ферменттік белсенділік, қан айналым жүйесі немесе басқа да факторлар белгілі бір модельдерді дозалау түріне, әсер ету орнына немесе зиянды метаболиттерге қарай қолайлырақ жасайды. Мысалы, иттер қатты ауызға салынатын дозалық формалар үшін жақсы модель бола бермейді, себебі етқоректілердің ішегі бәсеңдемелі қоректілерге қарағанда нашар дамыған, ал асқазаннан тамақ шығу жылдамдығы жоғары. Сонымен қатар, кеміргіштер антибиотиктерді сынау үшін қолданылмайды, өйткені олардың ішек флорасының өзгеруі айқын қолайсыз әсерлерге алып келеді. Препараттың функционалдық топтарына байланысты, ол түрлер арасында ұқсас немесе әртүрлі метаболизмге ұшырауы мүмкін, бұл тиімділікке де, токсикологияға да әсер етеді. Медициналық құралдарды зерттеуде де осы принцип қолданылады. Көптеген зерттеулер иттер, шошқалар және қойлар сияқты ірі түрлерде жүргізіледі, бұл адамға ұқсас өлшемдегі модельде сынауға мүмкіндік береді. Сонымен қатар, кейбір түрлер белгілі бір органдардың немесе органдық жүйелердің физиологиялық ұқсастығы үшін қолданылады (шошқалар дерматологиялық және коронарлық стенттерді зерттеу үшін; ешкілер сүт безіне имплантациялау зерттеулері үшін; иттер асқазан және қатерлі ісіктерді зерттеу үшін және т.б.). Маңыздысы, FDA, EMA және басқа да халықаралық және аймақтық органдардың ережелері адамдармен жүргізілетін зерттеулерге рұқсат беру алдында кеміргіш емес, кем дегенде екі сүтқоректі түрінде қауіпсіздікті тексеруді талап етеді.
The choice of species is based on which will give the best correlation to human trials. Differences in the gut, enzyme activity, circulatory system, or other considerations make certain models more appropriate based on the dosage form, site of activity, or noxious metabolites. For example, canines may not be good models for solid oral dosage forms because the characteristic carnivore intestine is underdeveloped compared to the omnivore's, and gastric emptying rates are increased. Also, rodents can not act as models for antibiotic drugs because the resulting alteration to their intestinal flora causes significant adverse effects. Depending on a drug's functional groups, it may be metabolized in similar or different ways between species, which will affect both efficacy and toxicology. Medical device studies also use this basic premise. Most studies are performed in larger species such as dogs, pigs and sheep which allow for testing in a similar sized model as that of a human. In addition, some species are used for similarity in specific organs or organ system physiology (swine for dermatological and coronary stent studies; goats for mammary implant studies; dogs for gastric and cancer studies; etc.). Importantly, the regulatory guidelines of FDA, EMA, and other similar international and regional authorities usually require safety testing in at least two mammalian species, including one non rodent species, prior to human trials authorization.
Этика мәселелері
Соңғы жылдары ғылыми-зерттеулерге негізделген фармацевтикалық өнеркәсіпте жануарларға жасалатын тәжірибелер этикалық және экономикалық себептермен азайтылды. Дегенмен, әртүрлі өнімдерді әзірлеу үшін қажетті анатомия мен физиологиялық ұқсастықтың болуына байланысты көптеген зерттеулерде жануарларға негізделген сынақтар қажет болып қалады.
Animal testing in the research based pharmaceutical industry has been reduced in recent years both for ethical and cost reasons. However, most research will still involve animal based testing for the need of similarity in anatomy and physiology that is required for diverse product development.
Байқалатын әсер деңгейлері жоқ
Клиниқалық алдын-ала сынақтардың нәтижелері бойынша препараттар үшін ешқандай жағымсыз әсері байқалмаған деңгейлер (NOAEL) белгіленеді, олар пациент салмағына шаққандағы активті фармацевтік ингредиент (АФИ) мөлшері бойынша 1-фазалық клиникалық сынақтардың бастапқы дозаларын анықтау үшін қолданылады. Әдетте, түрлер аралық (1/10) және жеке адамдар аралық (1/10) айырмашылықтарды ескеру үшін 1/100 қауіпсіздік коэффициенті немесе "қауіпсіздік маржасы" қосылады.
Based on preclinical trials, no observed adverse effect levels (NOAELs) on drugs are established, which are used to determine initial phase 1 clinical trial dosage levels on a mass API per mass patient basis. Generally a 1/100 uncertainty factor or "safety margin" is included to account for interspecies (1/10) and inter individual (1/10) differences.