Введение

Стадия разработки лекарственного средства

В разработке лекарственного средства доклиническая разработка (также называемая доклиническими или неклиническими исследованиями) – это стадия исследований, предшествующая клиническим испытаниям (испытаниям на людях), в ходе которой собираются важные данные о возможности реализации, итеративном тестировании и безопасности лекарственного средства, как правило, на лабораторных животных. Основные цели доклинических исследований – определение исходной безопасной дозы для первого исследования на людях и оценка потенциальной токсичности продукта, который обычно включает в себя новые медицинские устройства, лекарственные препараты, отпускаемые по рецепту, и средства диагностики. Компании используют статистические данные для иллюстрации рисков доклинических исследований, например, в среднем только одно из каждых 5000 соединений, попадающих в процесс разработки лекарственного средства и достигающих стадии доклинической разработки, становится одобренным лекарственным препаратом.

Виды доклинических исследований

Каждый класс продукции может подвергаться различным типам доклинических исследований. Например, лекарственные препараты могут подвергаться исследованиям фармакодинамики (что препарат делает с организмом) (PD), фармакокинетики (что организм делает с препаратом) (PK), ADME и токсикологическим испытаниям. Эти данные позволяют исследователям аллометрически оценить безопасную начальную дозу препарата для клинических испытаний на людях. Медицинские изделия, не содержащие лекарственных средств, не проходят эти дополнительные испытания и могут сразу перейти к испытаниям в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики (GLP) для оценки безопасности самого изделия и его компонентов. Некоторые медицинские изделия также подвергаются испытаниям на биосовместимость, которые помогают определить, являются ли компоненты изделия или все компоненты безопасными для использования в живом организме. Большинство доклинических исследований должны соответствовать принципам GLP, изложенным в руководствах ICH, чтобы быть принятыми регулирующими органами, такими как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Как правило, проводятся как тесты in vitro, так и in vivo. Исследования токсичности лекарственных препаратов включают определение органов-мишеней препарата, а также выявление возможных долгосрочных канцерогенных или токсических эффектов, вызывающих заболевания.

Испытания на животных

Информация, полученная в ходе этих исследований, критически важна для начала безопасных испытаний на людях. Как правило, при исследованиях в области разработки лекарственных препаратов используются модели на двух видах животных. Наиболее распространенными являются мышиные и собачьи модели, хотя также используются приматные и свиные модели.

Выбор видов

Выбор вида определяется тем, какой из них обеспечит наилучшую корреляцию с клиническими испытаниями на людях. Различия в кишечнике, ферментативной активности, системе кровообращения или других факторах делают определенные модели более подходящими в зависимости от лекарственной формы, места действия или токсичных метаболитов. Например, собаки могут быть неподходящей моделью для твердых пероральных лекарственных форм, поскольку кишечник, характерный для плотоядных, менее развит по сравнению с кишечником всеядных, и скорость эвакуации желудка увеличена. Кроме того, грызуны не могут использоваться в качестве моделей для антибиотиков, поскольку изменение их кишечной микрофлоры вызывает значительные побочные эффекты. В зависимости от функциональных групп лекарственного средства, оно может метаболизироваться сходным или различным образом у разных видов, что повлияет как на эффективность, так и на токсикологию. Эта базовая концепция также применяется в исследованиях медицинских изделий. Большинство исследований проводятся на более крупных видах, таких как собаки, свиньи и овцы, что позволяет проводить тестирование на моделях, сопоставимых по размеру с человеческими. Кроме того, некоторые виды используются из-за сходства в физиологии конкретных органов или систем органов (свиньи для дерматологических исследований и исследований коронарных стентов; козы для исследований молочных имплантатов; собаки для исследований желудка и рака и т.д.). Важно отметить, что нормативные требования FDA, EMA и других аналогичных международных и региональных органов обычно предусматривают проведение тестов безопасности как минимум на двух видах млекопитающих, включая один негрызущий вид, перед разрешением клинических испытаний на людях.

Этические вопросы

Испытания на животных в научно-исследовательской фармацевтической промышленности в последние годы сократились как по этическим соображениям, так и из-за соображений экономии средств. Тем не менее, в большинстве исследований по-прежнему потребуется тестирование на животных из-за необходимости сходства в анатомии и физиологии, которое требуется для разработки разнообразных продуктов.

Никаких наблюдаемых уровней эффекта

На основе доклинических исследований устанавливаются уровни отсутствия наблюдаемых неблагоприятных эффектов (NOAEL) для лекарственных средств, которые используются для определения начальных доз в клинических испытаниях фазы 1, рассчитываемых на основе массы активного фармацевтического ингредиента (АФИ) на массу пациента. Обычно применяется коэффициент неопределенности 1/100 или "запаc безопасности" для учета межвидовых (1/10) и индивидуальных (1/10) различий.