Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Тірі организмдердің дәрілік заттарды немесе шетелдік қосылыстарды биохимиялық түрлендіруі – дәрілік заттар метаболизмі туралы ғылыми ұғым.
Biochemical modification of drugs or foreign compounds by living organisms
the scientific concept of drug metabolism
Дәрілік заттар метаболизмі – тірі организмдердің, әдетте мамандандырылған ферменттік жүйелер арқылы дәрілік заттардың метаболикалық ыдырауы. Көбінесе, ксенобиотикалық метаболизм (грек тілінен xenos – «шетелдік» және biotic – «тірі организмдерге қатысты») – организмнің қалыпты биохимиясына жат қосылыстардың, мысалы, кез келген дәрі-дәрмек немесе удың химиялық құрылымын өзгертетін метаболикалық жолдар жиынтығы. Бұл жолдар – барлық негізгі организмдер тобында кездесетін биотрансформацияның бір түрі және оның көне тегі бар деп саналады. Бұл реакциялар көбінесе улы қосылыстарды залалсыздандыруға бағытталған (бірақ кейбір жағдайларда ксенобиотикалық метаболизмдегі аралық заттардың өзі зиянды әсерлерге алып келуі мүмкін). Дәрілік заттар метаболизмін зерттеу фармакокинетика деп аталады. Фармацевтикалық препараттардың метаболизмі фармакология және медицинаның маңызды аспектісі болып табылады. Мысалы, метаболизм жылдамдығы дәрілік заттың фармакологиялық әсерінің ұзақтығы мен қарқындылығын анықтайды. Дәрілік заттар метаболизмі инфекциялық аурулар мен қатерлі ісікке арналған химиотерапияда көп дәріге төзімділіктің қалыптасуына да әсер етеді, ал кейбір дәрілік заттардың ксенобиоттық метаболизмге қатысатын ферменттердің субстраттары немесе тежегіштері ретінде әрекет етуі қауіпті дәрілік өзара әрекеттесулердің себебі болуы мүмкін. Бұл жолдар қоршаған ортаны қорғау ғылымында да маңызды, микроорганизмдердің ксенобиоттық метаболизмі ластағыш заттың биоремедиация кезінде ыдырайтынын немесе қоршаған ортада сақталып қалатынын анықтайды. Ксенобиоттық метаболизм ферменттері, әсіресе глутатион S трансферазалары, сондай-ақ ауыл шаруашылығында маңызды, өйткені олар пестицидтер мен гербицидтерге төзімділіктің пайда болуына себеп болуы мүмкін. Дәрілік заттар метаболизмі үш фазаға бөлінеді. І фазада цитохром P450 оксидазалары сияқты ферменттер ксенобиотикаларға реактивті немесе полярлы топтарды енгізеді. Бұл өзгертілген қосылыстар II фазалық реакцияларда полярлы қосылыстармен конъюгацияланады. Бұл реакциялар трансфераза ферменттері, мысалы, глутатион S трансферазалары арқылы катализделеді. Соңында, III фазада конъюгацияланған ксенобиотикалар эффлюкс тасымалдаушылармен танылып, жасушалардан шығарылғанға дейін одан әрі өңделуі мүмкін. Дәрілік заттар метаболизмі липофильді қосылыстарды гидрофильді өнімдерге айналдырады, олар тез шығарылады.
Drug metabolism is the metabolic breakdown of drugs by living organisms, usually through specialized enzymatic systems. More generally, xenobiotic metabolism (from the Greek xenos "stranger" and biotic "related to living beings") is the set of metabolic pathways that modify the chemical structure of xenobiotics, which are compounds foreign to an organism's normal biochemistry, such as any drug or poison. These pathways are a form of biotransformation present in all major groups of organisms and are considered to be of ancient origin. These reactions often act to detoxify poisonous compounds (although in some cases the intermediates in xenobiotic metabolism can themselves cause toxic effects). The study of drug metabolism is called pharmacokinetics. The metabolism of pharmaceutical drugs is an important aspect of pharmacology and medicine. For example, the rate of metabolism determines the duration and intensity of a drug's pharmacologic action. Drug metabolism also affects multidrug resistance in infectious diseases and in chemotherapy for cancer, and the actions of some drugs as substrates or inhibitors of enzymes involved in xenobiotic metabolism are a common reason for hazardous drug interactions. These pathways are also important in environmental science, with the xenobiotic metabolism of microorganisms determining whether a pollutant will be broken down during bioremediation, or persist in the environment. The enzymes of xenobiotic metabolism, particularly the glutathione S transferases are also important in agriculture, since they may produce resistance to pesticides and herbicides. Drug metabolism is divided into three phases. In phase I, enzymes such as cytochrome P450 oxidases introduce reactive or polar groups into xenobiotics. These modified compounds are then conjugated to polar compounds in phase II reactions. These reactions are catalysed by transferase enzymes such as glutathione S transferases. Finally, in phase III, the conjugated xenobiotics may be further processed, before being recognised by efflux transporters and pumped out of cells. Drug metabolism often converts lipophilic compounds into hydrophilic products that are more readily excreted.
Сырғалақтық кедергілер және токсиндерді жою
Организмге түсетін нақты қосылыстар көбінесе болжаусыз болады және уақыт өте келе күрт өзгеріп қана қоймай, айтарлықтай ерекшеленуі мүмкін; бұл ксенобиоттық уытты стрестің басты ерекшеліктері. Алайда, гидрофобты қосылыстардың осы тосқауылдар арқылы таралуын бақылау мүмкін емес, сондықтан ағзалар липидте ерігіш ксенобиотиктерді мембраналық тосқауылдар арқылы шығарып тастай алмайды. Дегенмен, өткізгіштік тосқауылының болуы ағзалардың мембрана арқылы өтетін ксенобиотиктерге тән гидрофобтылық қасиетін пайдаланатын залалсыздандыру жүйелерін қалыптастыруға мүмкіндік берді. Осылайша, бұл жүйелер кең спектрлі субстраттарға қатысты жоғары селективтілікке ие болу арқылы ерекшелік мәселесін шешеді, нәтижесінде кез келген поляр емес қосылысты метаболизмдейді, сондай-ақ реакцияға түсетін оттегі түрлерін жоятын түрлі антиоксиданттық жүйелерге де ие.
The exact compounds an organism is exposed to will be largely unpredictable, and may differ widely over time; these are major characteristics of xenobiotic toxic stress. In contrast, the diffusion of hydrophobic compounds across these barriers cannot be controlled, and organisms, therefore, cannot exclude lipid soluble xenobiotics using membrane barriers. However, the existence of a permeability barrier means that organisms were able to evolve detoxification systems that exploit the hydrophobicity common to membrane permeable xenobiotics. These systems therefore solve the specificity problem by possessing such broad substrate specificities that they metabolise almost any non polar compound. and the various antioxidant systems that eliminate reactive oxygen species.
Токсикация кезеңдері
Ксенобиотиктердің метаболизмі көбінесе үш фазаға бөлінеді: өзгерту, қосылу және шығару. Бұл реакциялар ксенобиотиктерді заласыздандыру және оларды жасушалардан жою үшін үйлесімді түрде жұмыс істейді.
The metabolism of xenobiotics is often divided into three phases: modification, conjugation, and excretion. These reactions act in concert to detoxify xenobiotics and remove them from cells.
ІІІ кезең одан әрі өзгеру және экскрециялау
II фазалық реакциялардан кейін ксенобиотик конъюгаттары одан әрі метаболизмге түсуі мүмкін. Көрінетін мысал – глутатион конъюгаттарының ацетилцистеинге (меркаптурлы қышқыл) конъюгаттарға айналуы. Бұл процесте глутатион молекуласындағы γ-глутамат және глицин қалдықтары гамма-глутамил транспептидаза және дипептидазалар арқылы алынып тасталады. Соңғы сатыда конъюгаттағы цистеин қалдығы ацетилдендіріледі. Конъюгаттар мен олардың метаболиттері метаболизмнің III фазасында жасушалардан шығарылуы мүмкін, мұнда аниондық топтар көп дәріге төзімділік ақуыздары (МДР) отбасының әртүрлі мембраналық тасымалдаушылары үшін аффиндік таңбалар рөлінде әрекет етеді. Бұл ақуыздар АТФ байланыстырушы кассеталық тасымалдаушылар отбасының мүшелері болып табылады және гидрофобты аниондардың кең спектрін АТФ-қа тәуелді түрде тасымалдауға қабілетті, осылайша II фаза өнімдерін клеткадан тыс ортаға шығарып, олардың одан әрі метаболизміне немесе шығарылуына жағдай жасайды.
After phase II reactions, the xenobiotic conjugates may be further metabolized. A common example is the processing of glutathione conjugates to acetylcysteine (mercapturic acid) conjugates. Here, the γ glutamate and glycine residues in the glutathione molecule are removed by gamma glutamyl transpeptidase and dipeptidases. In the final step, the cysteine residue in the conjugate is acetylated. Conjugates and their metabolites can be excreted from cells in phase III of their metabolism, with the anionic groups acting as affinity tags for a variety of membrane transporters of the multidrug resistance protein (MRP) family. These proteins are members of the family of ATP binding cassette transporters and can catalyse the ATP dependent transport of a huge variety of hydrophobic anions, and thus act to remove phase II products to the extracellular medium, where they may be further metabolized or excreted.
Эндогендік токсиндер
Жоғарыда сипатталған жүйемен пероксидтер және реактивті альдегидтер сияқты эндогенді реактивті метаболиттерді детоксикациялау жиі мүмкін болмайды. Бұл, осы заттардың қалыпты жасушалық құрамдас бөліктерінен туындауы және әдетте олардың полярлық қасиеттерін бөлісуінің салдары. Дегенмен, осы қосылыстардың саны шешімді болғандықтан, ферменттік жүйелер оларды тану және жою үшін нақты молекулалық тануды қолдануға қабілетті. Осы молекулалардың пайдалы метаболиттермен ұқсастығы эндогенді токсиндердің әр тобының метаболизмі үшін әдетте түрлі детоксикация ферменттері қажеттігін көрсетеді. Мұндай арнайы детоксикация жүйелерінің мысалдары – реактивті метилглиоксаль альдегидін заласыздандыруға бағытталған глиоксалаза жүйесі және реактивті оттегі түрлерін жоятын әртүрлі антиоксиданттық жүйелер.
The detoxification of endogenous reactive metabolites such as peroxides and reactive aldehydes often cannot be achieved by the system described above. This is the result of these species' being derived from normal cellular constituents and usually sharing their polar characteristics. However, since these compounds are few in number, it is possible for enzymatic systems to utilize specific molecular recognition to recognize and remove them. The similarity of these molecules to useful metabolites therefore means that different detoxification enzymes are usually required for the metabolism of each group of endogenous toxins. Examples of these specific detoxification systems are the glyoxalase system, which acts to dispose of the reactive aldehyde methylglyoxal, and the various antioxidant systems that remove reactive oxygen species.
Сайттар
Сандық тұрғыдан алғанда, бауыр жасушасының тегіс эндоплазмалық торлары дәрі-дәрмектерді метаболизмнің басты органы болып табылады, дегенмен кез келген биологиялық тіндердің дәрі-дәрмектерді метаболизмдеуге белгілі бір қабілеті бар. Бауырдың дәрі-дәрмектерді метаболизмге үлкен үлес қосуына себеп болатын факторлар – оның ірі орган екендігі, ішекте сіңген химиялық заттармен алғашқы болып қанатын орган екендігі және басқа органдармен салыстырғанда, дәрі-дәрмектерді метаболизмдейтін ферменттік жүйелердің жоғары концентрациясымен ерекшеленеді. Егер дәрі-дәрмек асқазан-ішек жолы арқылы қабылданып, порталық вена арқылы бауыр айналымына өтсе, ол жақсы метаболизмделеді және «алғашқы өту әсері» деп аталады. Дәрі-дәрмектерді метаболизмдейтін басқа орындарға асқазан-ішек жолының, өкпелердің, бүйректердің және терінің эпителий жасушалары жатады. Бұл орындар көбінесе жергілікті уыттану реакцияларына себеп болады.
Quantitatively, the smooth endoplasmic reticulum of the liver cell is the principal organ of drug metabolism, although every biological tissue has some ability to metabolize drugs. Factors responsible for the liver's contribution to drug metabolism include that it is a large organ, that it is the first organ perfused by chemicals absorbed in the gut, and that there are very high concentrations of most drug metabolizing enzyme systems relative to other organs. If a drug is taken into the GI tract, where it enters hepatic circulation through the portal vein, it becomes well metabolized and is said to show the first pass effect. Other sites of drug metabolism include epithelial cells of the gastrointestinal tract, lungs, kidneys, and the skin. These sites are usually responsible for localized toxicity reactions.
Дәрілік зат алмасу процесін әсер ететін факторлар
Көптеген липофильді препараттардың фармакологиялық әсерінің ұзақтығы мен қарқындылығы олардың белсенді емес заттарға метаболиздену жылдамдығымен анықталады. Цитохром P450 монооксигеназа жүйесі осы процесте маңызды рөл атқарады. Жалпы алғанда, фармакологиялық белсенді метаболиттің метаболизмін жылдамдату (мысалы, ферменттерді индукциялау) препараттың әсер ету ұзақтығы мен қарқындылығын азайтады. Ферменттерді тежеу кезінде керісінше жағдай орын алады. Дегенмен, егер фермент пропрепаратты препаратқа айналдыруға жауапты болса, ферменттерді индукциялау осы түрлендіруді жеделдетіп, препараттың деңгейін арттыруы мүмкін, бұл уыттылыққа алып келуі мүмкін. Әр түрлі физиологиялық және патологиялық факторлар препараттың метаболизміне әсер ете алады. Препарат метаболизміне әсер ететін физиологиялық факторларға жас, жеке айырмашылықтар (мысалы, фармакогенетика), энтерогепатикалық айналым, тамақтану, жыныс айырмашылықтары және ішек микробиотасы жатады. Соңғы фактор маңызды, себебі ішек микроорганизмдері препараттардың құрылымын ыдырату және биоөзгерту процестері арқылы химиялық түрлендіре алады, осылайша препараттардың белсенділігі мен уыттылығын өзгертеді. Бұл процестер препараттардың тиімділігін төмендетуі мүмкін, мысалы, микробиотада Eggerthella lenta бактериясы болған кезде дигоксиннің тиімділігі төмендейді. Дәрі-дәрмектердің әсерінің өзгеруіне генетикалық өзгергіштік (полиморфизм) жауапты. Бұл жағымсыз реакцияларға бейім адамдарды анықтау үшін қолданылуы мүмкін.
The duration and intensity of pharmacological action of most lipophilic drugs are determined by the rate they are metabolized to inactive products. The Cytochrome P450 monooxygenase system is a crucial pathway in this regard. In general, anything that increases the rate of metabolism (e. g., enzyme induction) of a pharmacologically active metabolite will decrease the duration and intensity of the drug action. The opposite is also true, as in enzyme inhibition. However, in cases where an enzyme is responsible for metabolizing a pro drug into a drug, enzyme induction can accelerate this conversion and increase drug levels, potentially causing toxicity. Various physiological and pathological factors can also affect drug metabolism. Physiological factors that can influence drug metabolism include age, individual variation (e. g., pharmacogenetics), enterohepatic circulation, nutrition, sex differences or gut microbiota. This last factor has significance because gut microorganisms are able to chemically modify the structure of drugs through degradation and biotransformation processes, thus altering the activity and toxicity of drugs. These processes can decrease the efficacy of drugs, as is the case of digoxin in the presence of Eggerthella lenta in the microbiota. Genetic variation (polymorphism) accounts for some of the variability in the effect of drugs. This can be used to identify individuals most at risk from adverse reaction.
Тарих
Адамдардың қоректік заттарды қалай өзгертетінін зерттеулер ХІХ ғасырдың ортасында басталды, онда химияшылар бензальдегид сияқты органикалық химиялық заттардың адам ағзасында тотығуға және аминқышқылдарымен қосылуға болатынын анықтады. ХІХ ғасырдың соңында метилдену, ацетилдену және сульфондану сияқты бірнеше негізгі детоксикациялық реакциялар ашылды. ХХ ғасырдың басында жұмыс осы метаболиттердің түзілуіне жауапты ферменттер мен жолдарды зерттеуге көшті. 1947 жылы Ричард Уильямс «Детоксикация механизмдері» кітабын жариялағаннан кейін бұл сала жеке зерттеу саласы ретінде қалыптасты. Бұл заманауи биохимиялық зерттеулер 1961 жылы глутатион S трансферазаларын анықтауға, 1962 жылы цитохром P450-ді табуға және 1963 жылы ксенобиоттық метаболизмдегі олардың орталық рөлін түсінуге әкелді.
Studies on how people transform the substances that they ingest began in the mid nineteenth century, with chemists discovering that organic chemicals such as benzaldehyde could be oxidized and conjugated to amino acids in the human body. During the remainder of the nineteenth century, several other basic detoxification reactions were discovered, such as methylation, acetylation, and sulfonation. In the early twentieth century, work moved on to the investigation of the enzymes and pathways that were responsible for the production of these metabolites. This field became defined as a separate area of study with the publication by Richard Williams of the book Detoxication mechanisms in 1947. This modern biochemical research resulted in the identification of glutathione S transferases in 1961, followed by the discovery of cytochrome P450s in 1962, and the realization of their central role in xenobiotic metabolism in 1963.