Введение

Биохимическая модификация лекарственных средств или чужеродных соединений живыми организмами – научная концепция метаболизма лекарственных средств.

Метаболизм лекарственных средств – это метаболический распад лекарственных средств живыми организмами, как правило, посредством специализированных ферментных систем. В более широком смысле, ксенобиотический метаболизм (от греческого xenos – «чужой» и biotic – «относящийся к живым существам») представляет собой совокупность метаболических путей, которые изменяют химическую структуру ксенобиотиков – соединений, чуждых нормальной биохимии организма, таких как любые лекарственные средства или яды. Эти пути являются формой биотрансформации, присутствующей во всех основных группах организмов и считаются возникшими в древности. Эти реакции часто направлены на детоксикацию ядовитых соединений (хотя в некоторых случаях промежуточные продукты ксенобиотического метаболизма сами могут вызывать токсические эффекты). Изучение метаболизма лекарственных средств называется фармакокинетикой. Метаболизм фармацевтических препаратов является важным аспектом фармакологии и медицины. Например, скорость метаболизма определяет продолжительность и интенсивность фармакологического действия лекарственного средства. Метаболизм лекарств также влияет на множественную лекарственную устойчивость при инфекционных заболеваниях и при химиотерапии рака, а действие некоторых лекарств в качестве субстратов или ингибиторов ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков, является распространенной причиной опасных лекарственных взаимодействий. Эти пути также важны в науках об окружающей среде, поскольку ксенобиотический метаболизм микроорганизмов определяет, будет ли загрязняющее вещество разлагаться в процессе биоремедиации или сохраняться в окружающей среде. Ферменты ксенобиотического метаболизма, в частности глутатион-S-трансферазы, также важны в сельском хозяйстве, поскольку они могут обуславливать устойчивость к пестицидам и гербицидам. Метаболизм лекарств подразделяется на три фазы. На фазе I ферменты, такие как цитохром P450 оксидазы, вводят реактивные или полярные группы в ксенобиотики. Эти модифицированные соединения затем конъюгируются с полярными соединениями на фазе II. Эти реакции катализируются трансферазными ферментами, такими как глутатион-S-трансферазы. Наконец, на фазе III конъюгированные ксенобиотики могут подвергаться дальнейшей обработке, прежде чем быть распознанными транспортными белками и выводиться из клеток. Метаболизм лекарственных средств часто превращает липофильные соединения в гидрофильные продукты, которые легче выводятся из организма.

Барьеры проницаемости и детоксикация

Точные соединения, воздействию которых подвергается организм, в значительной степени непредсказуемы и могут сильно различаться со временем; это основные характеристики ксенобиотического токсического стресса. В отличие от этого, диффузия гидрофобных соединений через эти барьеры не поддается контролю, и, следовательно, организмы не могут исключить липофильные ксенобиотики, используя мембранные барьеры. Однако наличие проницаемого барьера означает, что организмы смогли развить системы детоксикации, использующие гидрофобность, общую для проницаемых мембранами ксенобиотиков. Таким образом, эти системы решают проблему специфичности, обладая настолько широкой субстратной специфичностью, что метаболизируют практически любое неполярное соединение, а также различными антиоксидантными системами, которые нейтрализуют реактивные формы кислорода.

Фазы детоксикации

Метаболизм ксенобиотиков часто разделяют на три фазы: модификацию, конъюгацию и выведение. Эти реакции действуют согласованно, чтобы детоксицировать ксенобиотики и удалять их из клеток.

Фаза III дальнейшее изменение и выведение

После реакций II фазы ксенобиотические конъюгаты могут подвергаться дальнейшему метаболизму. Типичным примером является превращение глутатионовых конъюгатов в ацетилцистеиновые (меркаптуриновой кислоты) конъюгаты. В этом процессе γ-глутамат и глицин, входящие в состав молекулы глутатиона, удаляются γ-глутамилтранспептидазой и дипептидазами. На заключительном этапе цистеиновый остаток в конъюгате ацетилируется. Конъюгаты и их метаболиты могут выводиться из клеток на III фазе метаболизма, при этом анионные группы служат аффинными метками для различных мембранных транспортеров семейства белков множественной лекарственной устойчивости (MRP). Эти белки принадлежат к семейству АТФ-связывающих кассетных транспортеров и способны катализировать АТФ-зависимый транспорт широкого спектра гидрофобных анионов, тем самым способствуя удалению продуктов II фазы в внеклеточное пространство, где они могут подвергаться дальнейшему метаболизму или выведению.

Эндогенные токсины

Детоксикация эндогенных реактивных метаболитов, таких как пероксиды и реактивные альдегиды, часто не может быть осуществлена описанной выше системой. Это обусловлено тем, что эти соединения образуются из нормальных клеточных компонентов и обычно обладают схожими с ними полярными свойствами. Однако, поскольку количество этих соединений невелико, ферментативные системы способны использовать специфическое молекулярное распознавание для их идентификации и удаления. Сходство этих молекул с полезными метаболитами означает, что для метаболизма каждой группы эндогенных токсинов обычно требуются различные ферменты детоксикации. Примерами таких специфических систем детоксикации являются система глиоксалазы, которая нейтрализует реактивный альдегид метилглиоксаль, и различные антиоксидантные системы, удаляющие реактивные формы кислорода.

Места

Количественно гладкий эндоплазматический ретикулум клеток печени является основным органом метаболизма лекарственных средств, хотя каждая биологическая ткань обладает некоторой способностью к метаболизму лекарств. Факторы, определяющие вклад печени в метаболизм лекарств, включают ее большой размер, то, что она является первым органом, через который проходят химические вещества, всосавшиеся в кишечнике, и очень высокие концентрации большинства ферментных систем, метаболизирующих лекарства, по сравнению с другими органами. Если лекарственное средство попадает в желудочно-кишечный тракт и через портальную вену поступает в печеночный кровоток, оно подвергается интенсивному метаболизму и проявляет эффект первого прохождения. Другими местами метаболизма лекарств являются эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта, легкие, почки и кожа. Эти места обычно ответственны за локальные токсические реакции.

Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных средств

Продолжительность и интенсивность фармакологического действия большинства липофильных препаратов определяются скоростью их метаболизма до неактивных продуктов. Система цитохрома P450 монооксигеназы играет ключевую роль в этом процессе. В общем случае, всё, что увеличивает скорость метаболизма фармакологически активного метаболита (например, индукция ферментов), снижает продолжительность и интенсивность действия препарата. Обратное также верно, как в случае ингибирования ферментов. Однако, если фермент отвечает за метаболизм пролекарства в активное лекарственное средство, индукция фермента может ускорить это превращение и повысить уровень препарата, что потенциально может привести к токсичности. Различные физиологические и патологические факторы также могут влиять на метаболизм лекарственных средств. К физиологическим факторам, влияющим на метаболизм лекарств, относятся возраст, индивидуальные различия (например, фармакогенетика), энтерогепатическая циркуляция, питание, половые различия и микробиота кишечника. Последний фактор имеет значение, поскольку кишечные микроорганизмы способны химически модифицировать структуру лекарств посредством процессов деградации и биотрансформации, изменяя тем самым их активность и токсичность. Эти процессы могут снижать эффективность лекарств, как, например, в случае дигоксина в присутствии Eggerthella lenta в микробиоте. Генетические вариации (полиморфизм) объясняют часть изменчивости в эффекте лекарств и могут быть использованы для выявления лиц с повышенным риском развития нежелательных реакций.

История

Исследования того, как люди преобразуют поступающие с пищей вещества, начались в середине девятнадцатого века, когда химики обнаружили, что органические соединения, такие как бензальдегид, могут окисляться и конъюгироваться с аминокислотами в организме человека. В течение остальной части девятнадцатого века были открыты несколько других основных реакций детоксикации, таких как метилирование, ацетилирование и сульфонирование. В начале двадцатого века исследования переключились на изучение ферментов и путей, ответственных за образование этих метаболитов. Эта область знаний оформилась в самостоятельную область исследования с публикацией Ричардом Уильямсом книги «Механизмы детоксикации» в 1947 году. Эти современные биохимические исследования привели к идентификации глутатион-S-трансфераз в 1961 году, затем к открытию цитохромов P450 в 1962 году и к осознанию их центральной роли в метаболизме ксенобиотиков в 1963 году.