Жасушалардағы ген өнімдерінің реттелуі: Көтеру және түсіру процестері
Downregulation and upregulation
Жасушалардағы ген өнімдерінің төмендеуі – сыртқы әсерге жауап ретінде РНҚ, белок мөлшерінің азаюы. Регуляция, жоғарылату, гормондар, детоксикация туралы біліңіз.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Биологиялық процестер
Biological processes
Биохимияда, ағзалардың ген экспрессиясын реттеу және ген өнімдерін өндірудің биологиялық контекстінде, төмендету – бұл жасушаның сыртқы стимулға жауап ретінде РНК және ақуыздар сияқты жасушалық компоненттерінің өндірісі мен мөлшерін азайту процесі. Жасушалық компоненттерінің мөлшерін арттыруды қамтитын толықтай қарама-қарсы процесс – жоғарылату деп аталады. Төмендетудің мысалы – гормон немесе нейротрансмиттер сияқты молекуланың белсенділігінің артуына жауап ретінде белгілі бір рецептордың экспрессиясының жасушалық деңгейде төмендеуі, бұл молекулаға жасушаның сезімталдығын азайтады. Бұл – жергілікті әрекетті (теріс кері байланыс) механизмнің мысалы. Диоксин сияқты ксенобиотикалық молекулаларға ұшыраған бауыр жасушаларының реакциясы – жоғарылатудың мысалы. Бұл жағдайда жасушалар цитохром P450 ферменттерін өндіруді арттырады, бұл өз кезегінде осы диоксин молекулаларының ыдырауын күшейтеді. РНК немесе ақуыздың төмендетуі немесе жоғарылатуы эпигенетикалық өзгеріске байланысты туындауы мүмкін. Мұндай эпигенетикалық өзгеріс РНК немесе ақуыз экспрессиясының сыртқы стимулға жауап бермейтін деңгейге жетуіне алып келуі мүмкін. Мұндай жағдай, мысалы, есірткіге тәуелділік немесе қатерлі ісікке қарай даму кезінде кездеседі.
In biochemistry, in the biological context of organisms' regulation of gene expression and production of gene products, downregulation is the process by which a cell decreases the production and quantities of its cellular components, such as RNA and proteins, in response to an external stimulus. The complementary process that involves increase in quantities of cellular components is called upregulation. An example of downregulation is the cellular decrease in the expression of a specific receptor in response to its increased activation by a molecule, such as a hormone or neurotransmitter, which reduces the cell's sensitivity to the molecule. This is an example of a locally acting (negative feedback) mechanism. An example of upregulation is the response of liver cells exposed to such xenobiotic molecules as dioxin. In this situation, the cells increase their production of cytochrome P450 enzymes, which in turn increases degradation of these dioxin molecules. Downregulation or upregulation of an RNA or protein may also arise by an epigenetic alteration. Such an epigenetic alteration can cause expression of the RNA or protein to no longer respond to an external stimulus. This occurs, for instance, during drug addiction or progression to cancer.
Рецепторларды төмен және жоғары реттеу
Барлық тірі жасушалар мембраналарының сыртынан түсетін сигналдарды қабылдау және өңдеу қабілетіне ие, оларды плазмалық мембранаға енген жасуша бетінде орналасқан рецепторлар деп аталатын ақуыздар арқылы іске асырады. Мұндай сигналдар рецептормен өзара әрекеттескенде, жасушаны бөліну, өлу, заттардың түзілуіне немесе жасушаға енуіне/шығуына мүмкіндік беру сияқты әрекеттерге бағыттайды. Жасушаның химиялық хабарламаға жауап беру қабілеті сол хабарламаға қадамы келген рецепторлардың болуына байланысты. Жасушада хабарламаға қадамы келген рецепторлар неғұрлым көп болса, жасуша соғұрлым белсенді жауап береді. Рецепторлар жасушаның ДНК-сындағы нұсқаулар бойынша құрылады және сигнал әлсіз болғанда олардың саны артады немесе жоғары реттеледі, ал сигнал күшті болғанда азаяды немесе төмен реттеледі. Олардың деңгейі жасушаға қажет болмағанда рецепторларды ыдырататын жүйелерді реттеу арқылы да жоғарылатылып немесе төмендетілуі мүмкін. Рецепторлардың төмендеуі рецепторлардың эндогенді медиаторлар немесе экзогенді препараттар арқылы лигандтың шамадан тыс мөлшеріне ұзақ уақыт бойы тозуының нәтижесінде де болуы мүмкін. Бұл лиганд тудырған сезімталдықтың төмендеуіне немесе рецептордың ішкі қабатқа сіңуіне әкеледі. Бұл көбінесе жануарлар гормоны рецепторларында байқалады. Ал рецепторлардың жоғарылауы керісінше, жасушалардың жоғары сезімталдығына әкелуі мүмкін, әсіресе антагонистік препаратқа қайта-қайта ұшырағаннан кейін немесе лигандтың ұзақ уақыт болмауынан кейін. Кейбір рецептор агонисттері өздерінің рецепторларын төмендетсе, көптеген рецептор антагонисттері олардың рецепторларын уақытша жоғарылатады. Бұл өзгерістерден туындаған тепе-теңдіксіздік ұзақ уақыт бойы қолданылған препаратты тоқтату кезінде абстиненттік синдромға (тастауға) әкелуі мүмкін. Рецепторлардың жоғарылауы мен төмендеуі токсиндерге немесе гормондарға жауап ретінде де болуы мүмкін. Жүктіліктегі жоғары реттеудің мысалы – жатырдағы жасушалардың окситоцинге сезімталдығын арттыратын гормондар.
All living cells have the ability to receive and process signals that originate outside their membranes, which they do by means of proteins called receptors, often located at the cell's surface imbedded in the plasma membrane. When such signals interact with a receptor, they effectively direct the cell to do something, such as dividing, dying, or allowing substances to be created, or to enter or exit the cell. A cell's ability to respond to a chemical message depends on the presence of receptors tuned to that message. The more receptors a cell has that are tuned to the message, the more the cell will respond to it. Receptors are created, or expressed, from instructions in the DNA of the cell, and they can be increased, or upregulated, when the signal is weak, or decreased, or downregulated, when it is strong. Their level can also be up or down regulated by modulation of systems that degrade receptors when they are no longer required by the cell. Downregulation of receptors can also occur when receptors have been chronically exposed to an excessive amount of a ligand, either from endogenous mediators or from exogenous drugs. This results in ligand induced desensitization or internalization of that receptor. This is typically seen in animal hormone receptors. Upregulation of receptors, on the other hand, can result in super sensitized cells, especially after repeated exposure to an antagonistic drug or prolonged absence of the ligand. Some receptor agonists may cause downregulation of their respective receptors, while most receptor antagonists temporarily upregulate their respective receptors. The disequilibrium caused by these changes often causes withdrawal when the long term use of a drug is discontinued. Upregulation and downregulation can also happen as a response to toxins or hormones. An example of upregulation in pregnancy is hormones that cause cells in the uterus to become more sensitive to oxytocin.
Мысал: инсулин рецепторларының төмендеуі
Қандағы инсулин гормонының жоғары деңгейі осы рецепторлардың төмендеуін тудырады. Инсулин жасуша бетіндегі рецепторларымен байланысқанда, гормон-рецептор кешені эндоцитозға ұшырап, кейіннен жасуша ішіндегі лизосомалық ферменттермен ыдырайды. Инсулин молекулаларының ішке қабылдануы гормонның ыдырауына, сондай-ақ жасуша бетінде байланысуға қолжетімді орындар санын реттеуге мүмкіндік береді. Плазмадағы инсулин концентрациясы жоғары болғанда, гормондармен байланыстың күшеюі нәтижесінде рецепторлардың ішке қабылдануы мен ыдырауының үдеуінен инсулинге сезімтал жасуша бетіндегі рецепторлардың саны біртіндеп азаяды. Эндоплазмалық торда жаңа рецепторлардың синтезделу жылдамдығы және олардың плазмалық мембранаға енуі, олардың ыдырау жылдамдығымен үйлеспейді. Уақыт өте келе, инсулинге жауап беретін жасушалардың осылайша жоғалуы, жасушаның гормонның жоғары концентрациясына сезімталдығын төмендетеді. Қандағы глюкоза деңгейінің жоғарылауына байланысты, организмде гомеостаздық деңгейге оралу үшін және қажетті инсулин мөлшерін қамтамасыз ету үшін бүйрек безіндегі (Лангерханс аралдарындағы) β-жасушалар қалыптыдан көп инсулин бөліп шығаруға мәжбүр болады. Қандағы инсулин деңгейінің дерлік үнемі артуы, қандағы глюкозаның өсуімен сәйкес келуге жасалған тытырудың нәтижесі болып табылады, бұл бауыр жасушаларындағы рецепторлардың төмендеуіне және инсулинге сезімталдықтың төмендеуі арқылы адамның инсулинге қарсы тұруын күшейтеді. Бауырда инсулинге сезімталдықтың төмендеуі де байқалады. Бұл қандағы глюкоза деңгейі жоғары болған кезде де бауырда глюконеогенездің жалғасуынан көрінеді. Бұл инсулинге қарсы тұрудың ең көп кездесетін түрі, ол ересектердегі қант диабетіне алып келеді. Тағы бір мысал – бүйректердің аргинин вазопрессинге сезімталдығын жоғалтатын қант емес диабет.
Elevated levels of the hormone insulin in the blood trigger downregulation of the associated receptors. When insulin binds to its receptors on the surface of a cell, the hormone receptor complex undergoes endocytosis and is subsequently attacked by intracellular lysosomal enzymes. The internalization of the insulin molecules provides a pathway for degradation of the hormone, as well as for regulation of the number of sites that are available for binding on the cell surface. At high plasma concentrations, the number of surface receptors for insulin is gradually reduced by the accelerated rate of receptor internalization and degradation brought about by increased hormonal binding. The rate of synthesis of new receptors within the endoplasmic reticulum and their insertion in the plasma membrane do not keep pace with their rate of destruction. Over time, this self induced loss of target cell receptors for insulin reduces the target cell's sensitivity to the elevated hormone concentration. Due to the elevated levels of blood glucose in an individual, the β cells (islets of Langerhans) in the pancreas must release more insulin than normal to meet the demand and return the blood to homeostatic levels. The near constant increase in blood insulin levels results from an effort to match the increase in blood glucose, which will cause receptor sites on the liver cells to downregulate and decrease the number of receptors for insulin, increasing the subject's resistance by decreasing sensitivity to this hormone. There is also a hepatic decrease in sensitivity to insulin. This can be seen in the continuing gluconeogenesis in the liver even when blood glucose levels are elevated. This is the more common process of insulin resistance, which leads to adult onset diabetes. Another example can be seen in diabetes insipidus, in which the kidneys become insensitive to arginine vasopressin.
Есірткіге тәуелділік
Отбасылық, асырап алу және егіздер зерттеулері заттық тәуелділікке бейімділіктің 50% мұрагерлік компоненті бар екенін көрсетті. Әсіресе генетикалық тұрғыдан осал адамдарда, жасөспірім немесе ересек шақта есірткіге қайталап ұшырау, эпигенетикалық өзгерістер арқылы белгілі бір гендер мен микроРНК экспрессиясының тұрақты төмендеуіне немесе жоғарылауына себеп болады. Мұндай төмендеу немесе жоғарылау мидың ядролы аққыш (nucleus accumbens) сияқты сыйақы орталықтарында орын алатыны дәлелденді. ДНҚ-ның дұрыс жөнделуі жеткіліксіз болса, ДНҚ зақымдануы жинақталады. Жөнделмеген ДНҚ зақымдануы, ДНҚ репликациясы кезінде қатеге бейім транслезиялық синтездің салдарынан мутациялық қателерді күшейте алады. ДНҚ зақымдануы сондай-ақ ДНҚ жөндеу кезіндегі қателерге байланысты эпигенетикалық өзгерістерді де арттыра алады. Мұндай мутациялар мен эпигенетикалық өзгерістер қатерлі ісіктерге (қатерлі неоплазмалар) алып келуі мүмкін. 2000 жылдан бері жөнделген ДНҚ гендерінің эпигенетикалық төмендеуі немесе жоғарылауын зерттеу, қатерлі ісік прогрессиясының маңызды бөлігі болуы мүмкін екендігі тұрақты түрде қарастырылып келеді. Қатерлі ісіктегі транскрипцияны реттеуде сипатталғандай, ДНҚ жөндеу гені MGMT-нің эпигенетикалық төмендеуі, ісік ауруларының 93%-да, асқазан қатерлі ісіктерінің 88%-да, қалқанша безі қатерлі ісіктерінің 74%-да, колоректальды қатерлі ісіктердің 40–90%-да және ми қатерлі ісіктерінің 50%-да кездеседі. Сол сияқты, LIG4-тің эпигенетикалық төмендеуі колоректальды қатерлі ісіктердің 82%-да, ал NEIL1-дің эпигенетикалық төмендеуі бас және мойын қатерлі ісіктерінің 62%-да және ұсақ емес жасушалы өкпе қатерлі ісіктерінің 42%-да байқалады. ДНҚ жөндеу гендері PARP1 және FEN1-дің эпигенетикалық жоғарылауы көптеген қатерлі ісіктерде кездеседі (қараңыз: Қатерлі ісіктегі транскрипцияны реттеу). PARP1 және FEN1 қатеге бейім және мутагенді ДНҚ жөндеу жолы – микрогомология арқылы аяқталатын қосылудағы маңызды гендер болып табылады. Егер бұл жол жоғары реттелсе, оның салдарынан туындайтын артық мутациялар қатерлі ісікке әкелуі мүмкін. PARP1 тирозинкиназа белсендірілген лейкемияда, нейробластомада, ұрықтық және басқа да гермдік жасушалы ісіктерде, сондай-ақ Юинг саркомасында жоғары экспрессияланады. FEN1 көптеген сүт безі, простата, асқазан, нейробластома, бүйрек безі және өкпе қатерлі ісіктерінде жоғары реттеледі.
Family based, adoption, and twin studies have indicated that there is a strong (50%) heritable component to vulnerability to substance abuse addiction. Especially among genetically vulnerable individuals, repeated exposure to a drug of abuse in adolescence or adulthood causes addiction by inducing stable downregulation or upregulation in expression of specific genes and microRNAs through epigenetic alterations. Such downregulation or upregulation has been shown to occur in the brain's reward regions, such as the nucleus accumbens. If accurate DNA repair is deficient, DNA damages tend to accumulate. Unrepaired DNA damage can increase mutational errors during DNA replication due to error prone translesion synthesis. DNA damage can also increase epigenetic alterations due to errors during DNA repair. Such mutations and epigenetic alterations can give rise to cancer (see malignant neoplasms). Investigation of epigenetic down or upregulation of repaired DNA genes as possibly central to progression of cancer has been regularly undertaken since 2000. As described in Regulation of transcription in cancer, epigenetic downregulation of the DNA repair gene MGMT occurs in 93% of bladder cancers, 88% of stomach cancers, 74% of thyroid cancers, 40–90% of colorectal cancers and 50% of brain cancers. Similarly, epigenetic downregulation of LIG4 occurs in 82% of colorectal cancers and epigenetic downregulation of NEIL1 occurs in 62% of head and neck cancers and in 42% of non small cell lung cancers. Epigenetic upregulation of the DNA repair genes PARP1 and FEN1 occurs in numerous cancers (see Regulation of transcription in cancer). PARP1 and FEN1 are essential genes in the error prone and mutagenic DNA repair pathway microhomology mediated end joining. If this pathway is upregulated, the excess mutations it causes can lead to cancer. PARP1 is over expressed in tyrosine kinase activated leukemias, in neuroblastoma, in testicular and other germ cell tumors, and in Ewing's sarcoma. FEN1 is upregulated in the majority of cancers of the breast, prostate, stomach, neuroblastomas, pancreas, and lung.