Введение
Биологические процессы
В биохимии, в биологическом контексте регуляции экспрессии генов организмами и производства продуктов генов, подавление (downregulation) – это процесс, посредством которого клетка снижает производство и количество своих клеточных компонентов, таких как РНК и белки, в ответ на внешний стимул. Процесс, противоположный подавлению и включающий увеличение количества клеточных компонентов, называется активацией (upregulation). Примером подавления является снижение клеточной экспрессии специфического рецептора в ответ на его повышенную активацию молекулой, такой как гормон или нейромедиатор, что уменьшает чувствительность клетки к этой молекуле. Это пример локально действующего (механизма отрицательной обратной связи). Примером активации является реакция клеток печени, подвергающихся воздействию ксенобиотических молекул, таких как диоксин. В этой ситуации клетки увеличивают производство ферментов цитохрома P450, что, в свою очередь, усиливает деградацию этих молекул диоксина. Подавление или активация экспрессии РНК или белка также может быть вызвано эпигенетическими изменениями. Такое эпигенетическое изменение может привести к тому, что экспрессия РНК или белка перестанет реагировать на внешний стимул. Это происходит, например, при наркотической зависимости или прогрессировании рака.
На понижение и повышение регуляции рецепторов
Все живые клетки способны принимать и обрабатывать сигналы, поступающие извне, посредством белков, называемых рецепторами, которые часто расположены на поверхности клетки, встроенными в плазматическую мембрану. Когда такие сигналы взаимодействуют с рецептором, они эффективно направляют клетку на выполнение определенных действий, таких как деление, гибель или обеспечение синтеза, поступления или выхода веществ из клетки. Способность клетки реагировать на химический сигнал зависит от наличия рецепторов, настроенных на восприятие этого сигнала. Чем больше рецепторов, настроенных на данный сигнал, имеет клетка, тем сильнее она на него реагирует. Рецепторы создаются, или экспрессируются, на основе инструкций, содержащихся в ДНК клетки, и их количество может увеличиваться (регулироваться вверх), когда сигнал слабый, или уменьшаться (регулироваться вниз), когда сигнал сильный. Их уровень также может регулироваться вверх или вниз посредством модуляции систем, разрушающих рецепторы, когда они больше не нужны клетке. Снижение регуляции рецепторов может происходить при хроническом воздействии избыточного количества лиганда, будь то эндогенные медиаторы или экзогенные препараты. Это приводит к лигандо-индуцированной десенсибилизации или интернализации рецептора. Это часто наблюдается в рецепторах гормонов животных. С другой стороны, повышение регуляции рецепторов может привести к сверхчувствительности клеток, особенно после повторного воздействия антагониста или длительного отсутствия лиганда. Некоторые агонисты рецепторов могут вызывать снижение регуляции своих рецепторов, в то время как большинство антагонистов рецепторов временно повышают регуляцию своих рецепторов. Дисбаланс, вызванный этими изменениями, часто приводит к синдрому отмены при прекращении длительного использования лекарственного средства. Повышение и снижение регуляции также могут происходить в ответ на токсины или гормоны. Примером повышения регуляции во время беременности является повышение чувствительности клеток матки к окситоцину под действием гормонов.
Пример: понижение регуляции инсулиновых рецепторов
Повышенный уровень гормона инсулина в крови вызывает снижение экспрессии связанных рецепторов. Когда инсулин связывается со своими рецепторами на поверхности клетки, гормон-рецепторный комплекс подвергается эндоцитозу и впоследствии атакуется внутриклеточными лизосомными ферментами. Интернализация молекул инсулина обеспечивает путь для деградации гормона, а также для регуляции количества сайтов, доступных для связывания на поверхности клетки. При высоких концентрациях в плазме число поверхностных рецепторов инсулина постепенно уменьшается из-за ускоренного темпа интернализации и деградации рецепторов, вызванного усилением связывания с гормоном. Скорость синтеза новых рецепторов в эндоплазматической сети и их встраивания в плазматическую мембрану не успевает за скоростью их разрушения. Со временем эта самоиндуцированная потеря рецепторов инсулина в клетках-мишенях снижает чувствительность клеток-мишеней к повышенной концентрации гормона. Из-за повышенного уровня глюкозы в крови у человека, β-клетки (острова Лангерганса) в поджелудочной железе должны выделять больше инсулина, чем обычно, чтобы удовлетворить потребность и вернуть уровень глюкозы в крови к гомеостатическому. Почти постоянное повышение уровня инсулина в крови является следствием попыток компенсировать повышение уровня глюкозы в крови, что приводит к снижению регуляции рецепторных сайтов на клетках печени и уменьшению количества рецепторов инсулина, увеличивая резистентность организма за счет снижения чувствительности к этому гормону. Также наблюдается снижение чувствительности печени к инсулину. Это проявляется в продолжающемся глюконеогенезе в печени даже при повышенном уровне глюкозы в крови. Это наиболее распространенный механизм инсулинорезистентности, который приводит к диабету взрослых. Другой пример можно увидеть при несахарном диабете, при котором почки становятся нечувствительными к аргинин-вазопрессину.
Наркомания
Исследования, основанные на анализе семей, усыновления и близнецов, показали наличие сильного (50%) наследственного компонента в предрасположенности к зависимости от психоактивных веществ. Особенно у генетически уязвимых людей повторное воздействие наркотических веществ в подростковом или зрелом возрасте вызывает зависимость, индуцируя стабильное подавление или активацию экспрессии специфических генов и микроРНК посредством эпигенетических изменений. Показано, что такое подавление или активация происходит в центрах вознаграждения мозга, таких как прилежащее ядро. При недостаточной эффективности репарации ДНК, повреждения ДНК склонны к накоплению. Неустраненные повреждения ДНК могут увеличивать число мутационных ошибок во время репликации ДНК из-за склонности к ошибкам в транслезионном синтезе. Повреждение ДНК также может усиливать эпигенетические изменения из-за ошибок, возникающих в процессе репарации ДНК. Такие мутации и эпигенетические изменения могут приводить к развитию рака (см. злокачественные новообразования). Исследование эпигенетического подавления или активации генов, участвующих в репарации ДНК, как потенциально центрального звена в прогрессировании рака, регулярно проводится с 2000 года. Как описано в разделе «Регуляция транскрипции при раке», эпигенетическое подавление гена MGMT, участвующего в репарации ДНК, наблюдается в 93% случаев рака мочевого пузыря, 88% случаев рака желудка, 74% случаев рака щитовидной железы, 40–90% случаев колоректального рака и 50% случаев рака мозга. Аналогично, эпигенетическое подавление LIG4 наблюдается в 82% случаев колоректального рака, а эпигенетическое подавление NEIL1 – в 62% случаев рака головы и шеи и в 42% случаев немелкоклеточного рака легких. Эпигенетическая активация генов репарации ДНК PARP1 и FEN1 происходит при многих видах рака (см. «Регуляция транскрипции при раке»). PARP1 и FEN1 являются ключевыми генами в мутагенном и склонном к ошибкам пути репарации ДНК – микрогомологичном слиянии концов. Активация этого пути может приводить к избыточным мутациям, способствующим развитию рака. PARP1 сверхэкспрессируется при тирозинкиназо-активированных лейкемиях, нейробластомах, опухолях яичек и других герминальных опухолях, а также при саркоме Юинга. Уровень FEN1 повышен в большинстве случаев рака молочной железы, простаты, желудка, нейробластомы, поджелудочной железы и легких.