Ксеродерма пигментум: Құн тозуы және терінің өзгерістері

Кіріспе

infobox медициналық жағдай (жаңа)
| атауы = Xeroderma pigmentosum
| синонимдері = DeSanctis Cacchione синдромы

Xeroderma pigmentosum I/II/III/IV/V/VI/VII
| ұзақтығы = Өмір бойы
| түрлері =
| себептері = Генетикалық бұзылыс (автосомалық рецессивті). Күн сәулесінде бірнеше минут болғаннан кейін күйіп кету, күнге ұшыраған жерлерде шекпіндер пайда болуы, құрғақ тері және тері пигментациясының өзгеруі сияқты белгілер кездесуі мүмкін. Әдетте, тері жасушаларындағы ультракүлгін сәулелердің әсерінен туындаған ДНК зақымдары нуклеотидті экзициялық жөндеу арқылы жазылады. Бұл ауру бүкіл әлем бойынша 100 000 адамның шамамен 1-іне кездеседі. Ауру ерлер мен әйелдерде бірдей жиілікпен кездеседі. 1882 жылы Капоси осы жағдайды сипаттау үшін xeroderma pigmentosum терминін қолданды, оның ерекшелігі – құрғақ, пигментті тері.

Генетика

Ксеродерма пигментозумның ең жиі кездесетін кемшіліктерінің бірі – нуклеотидтік экзизиялық жөндеу (НЭЖ) ферменттерінің мутацияға ұшыраған аутосомалық рецессивті генетикалық кемшілігі, бұл НЭЖ-ді азайтуға немесе тоқтатуға әкеледі. Егер осы зақымды бақылаусыз қалдырса, ультракүлгін сәулелердің салдарынан жеке жасушаның ДНК-сында мутациялар пайда болуы мүмкін. Неврологиялық бұзылыстардың себептері толыққанды түсініксіз және ультракүлгін сәулелерге ұшыраумен байланысты емес. Қазіргі теориялар бойынша, орталық нерв жүйесіндегі қалыпты метаболизм кезінде окисдену ДНК зақымдануы пайда болады, ал осы зақымданудың кейбір түрлерін НЭЖ жөндеуі керек. ДНК жөндеуі генетикалық бақылауда болғандықтан, ол өзі де мутацияға ұшырауы мүмкін. Ксеродерма пигментозум (XP; MIM 278700) сияқты көптеген генетикалық аурулар зақымдалған ДНК-ны жөндеуге жауапты гендердегі мутациялардың нәтижесінде пайда болады. XP тері жасушаларының ДНК-сындағы ультракүлгін сәулелердің зақымдарын жөндеу механизміне әсер етеді. XP аутосомалық рецессивті ауруына шалдыққан адамдар күн сәулесіндегі ультракүлгін сәулелерге өте сезімтал болады және минимал әсер еткен кезде пигментті дақтар, ісіктер және тері қатерлі ісігі пайда болады. XP ауруы бар адамдар тері қатерлі ісігіне шалдыққан адамдарға қарағанда 1000 есе көп ұшырайды. XP жасушаларындағы молекулалық ақаулар салдарынан, ауруға шалдыққан адамдардың күнге ұшыраған терісінде мутациялардың деңгейі күрт жоғарылайды. Бұл мутациялардың жиілеуі пигментация өзгерістеріне және тері қатерлі ісігіне себеп болуы мүмкін. XP пациенттерінің ісіктеріндегі p53 геніндегі мутацияларды зерттеу көрсеткендей, көптеген ісіктерде ультракүлгін сәулелерге ұшырауға тән p53 мутациялары байқалады. Барлық генетикалық аурулар сияқты, генетикалық кеңес беру және психологиялық қолдау отбасыларға болашақ жүктіліктерде аурудың пайда болу ықтималдығын, оқшаулану сезімін және мансаптық перспективалар туралы алаңдаушылықты талқылауға көмектеседі. Ксеродерма пигментозумның емделу жолы жоқ. XP жұқтырған адамдардың ең көп кездесетін тағдыры – қатерлі ісіктен ерте қайтыс болу.

XP жөндеу ақуыздары

XPA ақуызы NER кезінде ДНК-ны жөндеуге қатысатын басқа ақуыздардың ДНК зақымдалған жерлерге жиналуына негіз болатын мұқтаж ретінде әрекет етеді, бұл зақымның тиісті түрде алынып тасталуын қамтамасыз етеді. XPB (ERCC3) ақуызы ДНК зақымдануы алғашқыда анықталғаннан кейін ДНК-ның екі спиральді құрылымын ажырату үшін қолданылады. XPB (ERCC3) геніндегі мутациялар XP немесе XP және Коккейн синдромының біріктірілген түріне алып келуі мүмкін. XPC ақуызы RAD23B ақуызымен кешен құрап, геномдық нуклеотидтерді жөндеудің (GG NER) бастапқы зақымдануын анықтау факторын құрайды. Бұл кешен ДНК дуплекстерін термодинамикалық тұрақсыздыққа түсіретін әртүрлі зақымдануларды таниды. XPD (ERCC2) ақуызы, XPB геликазасы және транскрипция/жөндеу кешені TFIIH бірлесіп, бастапқы зақымдану анықталғаннан кейін ДНК дуплексін ажыратуға қолданылады. XPD (ERCC2) геніндегі мутациялар түрлі синдромдарға: XP, трихотиодистрофия (TTD) немесе XP және Коккейн синдромының (XPCS) комбинациясына әкелуі мүмкін. Трихотиодистрофия және Коккейн синдромы екеуі де ерте қартаю белгілерін көрсетеді, бұл ДНК жөндеудің жеткіліксіздігі мен ерте қартаю арасындағы байланысты көрсетеді (қартаюдың ДНК зақымдану теориясын қараңыз). XPE – екі суббірліктен тұратын гетеродимерлі ақуыз. Үлкен суббірлік DDB1 негізінен CUL4A және CUL4B негізіндегі E3 убиквитин лигаза кешендерінің құрамдас бөлігі ретінде жұмыс істейді. Бұл кешендермен убиквитинделген субстраттар ДНК жөндеуге қатысатын ақуыздарды қамтиды. XPF (ERCC4) ақуызы ERCC1 ақуызымен бірге әдетте ERCC1 XPF деп аталатын кешенді құрайды. Бұл кешен ДНК спиралін зақымдалған жердің екі жағынан қысқа қашықтыққа бөліп алады. Содан кейін ол эндонуклеаза ретінде әрекет етеді және зақымдалған ДНК тізбегін зақымдалған жердің 5' жағынан кесіп тастайды. ERCC1 XPF жетіспеушілігі бар мутантты жасушалар NER-де ғана емес, сонымен қатар екі тізбектің үзілуін және тізбектер арасындағы байланыстарды жөндеуде де кемшіліктерді көрсетеді. XPG ақуызы – NER кезінде зақымдалған нуклеотидтің 3' жағынан ДНК-ны кесетін эндонуклеаза. XPG (ERCC5) геніндегі мутациялар XP-ге жеке немесе Коккейн синдромымен (CS) немесе нәрестелік летальді церебро-окуло-фацио-скелеттік синдроммен бірге алып келуі мүмкін.

The XPA protein acts during NER as a scaffold for assembly of other DNA repair proteins at sites of DNA damage to ensure appropriate excision of the damage. The XPB (ERCC3) protein is employed in unwinding the DNA double helix after DNA damage is initially recognized. Mutations in the XPB(ERCC3) gene can lead to XP or XP combined with Cockayne syndrome. The XPC protein forms a complex with RAD23B protein to form the initial damage recognition factor in global genomic nucleotide excision repair (GG NER). This complex recognizes a wide variety of damages that thermodynamically destabilize DNA duplexes. The XPD (ERCC2) protein, in combination with the XPB helicase containing transcription/repair complex TFIIH, is employed in unwinding the DNA duplex after damage is initially recognized. Mutations in the XPD(ERCC2) gene cause a variety of syndromes; XP, trichothiodystrophy (TTD), or a combination of XP and Cockayne syndrome (XPCS). Both trichothiodystrophy and Cockayne syndrome display features of premature aging, suggesting an association between deficient DNA repair and premature aging (see DNA damage theory of aging). XPE is a heterodimeric protein composed of two subunits. The larger subunit DDB1 primarily functions as a core component of CUL4A and CUL4B based E3 ubiquitin ligase complexes. Substrates that are ubiquitinnated by these complexes include proteins employed in DNA repair. The XPF (ERCC4) protein together with the ERCC1 protein forms a complex usually designated ERCC1 XPF. This complex separates the DNA helix for a short distance on either side of the site of damage. It then acts as an endonuclease to incise the damaged DNA strand on the 5' side of the damaged site. Mutant cells with deficient ERCC1 XPF are not only defective in NER, but also in the repair of double strand breaks and inter strand crosslinks. The XPG protein is an endonuclease that incises DNA during NER at the 3' side of the damaged nucleotide. Mutations in the XPG (ERCC5) gene can lead to XP alone, or in combination with Cockayne syndrome (CS), or in combination with infantile lethal cerebro oculo facio skeletal syndrome.

Емдеу

Бұл аурудың емделу жолы жоқ; барлық емдеу симптомдарды басуға немесе алдын алуға бағытталған. Симптомдардан қашуға немесе оларды бақылауға болады, егер күн сәулесіне толығымен жол бермесеңіз, яғни үйде қалып немесе қорғаныш киім киіп, сыртта күннен қорғайтын крем қолдансаңыз. Кератозды криотерапия немесе фторурацил көмегімен де емдеуге болады. XP-нің ауыр жағдайларында тіпті өте аз мөлшердегі ультракөк сәуле, мысалы, жабық терезелерден немесе люминесценттік шамдардан да қауіпті болуы мүмкін және симптомдарды тудыруы мүмкін. 2020 жылдың 10 қыркүйегінде Clinuvel Pharmaceuticals компаниясы Ксеродерма пигментозумен ауыратын науқастардың ауыртпалықсыз жарыққа қабылдануын арттыру мақсатында FDA мақұлдаған Scenesse флагмандық дәрісін зерттеп жатқанын хабарлады.

Болжам

Америка Құрама Штаттарында егер адам өмірі бойы күн сәулесіне ұшырамаса, осы аурумен ауыратын адамдардың 40 жасқа дейін тірі қалу ықтималдығы 70%-ға дейін жете алады. Егер ауру ерте сатыда анықталса, ауыр неврологиялық симптомдар болмаса және ультракүлгін сәулелер мен күн сәулесінен толығымен сақтану үшін қажетті шаралар қолданса, адам орта жасқа дейін өмір сүре алады.

Тарих

Xeroderma pigmentosum тұңғыш рет 1874 жылы Хебра мен Мориц Капоси сипаттаған. 1882 жылы Капоси осы жағдайға xeroderma pigmentosum терминін енгізді, ол оның ерекше құрғақ, пигменттелген терісімен сипатталатын. 1968 жылы Джеймс Кливердің XP туралы жариялаған мақаласы, ультракөк сәуледен туындаған ДНҚ зақымдануы, ДНҚ жөндеудің бұзылуы және қатерлі ісік арасындағы байланысты көрсетті. XP бірнеше көркем туындыларда сюжеттік элемент ретінде пайда болды. XP туралы фильмдерде жиі кездесетін тақырыптардың бірі – XP бар жасөспірімдердің романтикалық қарым-қатынас іздеу үшін күнге шығу қаупіне баруы. 1921 және 1922 жылдары екі бөлімде шыққан неміс үнсіз драмалық фильмі «Children of Darkness» сияқты фильмдер сериясы XP туралы алғашқы танымал фильмдердің қатарында болды. Басқа фильмдердің ішінде, 1964 жылғы Роберт Гист режиссерлік еткен америкалық драмалық фильм «Делла», Джоан Кроуфорд, Пол Берк, Чарльз Бикфорд және Дайан Бейкердің қатысуымен түсірілген, бастапқыда Four Star Television компаниясы ұсынған NBC телесериалы «Royal Bay» пилоты ретінде жасалған, сонымен қатар осы тері ауруына негізделген. «The Dark Side of the Sun» – 1988 жылғы америкалық югославиялық драмалық фильм, режиссерлігін Божидар Николич жасаған. 2001 жылғы американдық психологиялық қорқыныш фильмінде Николь Кидман басты рөлде ойнайды. 1994 жылы CBS телеарнасында көрсетілген «Қараңғылық балалары» фильмінде екі қызы XP-ге шалдыққан Джим мен Ким Харрисонның нағыз өмірдегі оқиғасы баяндалған. Лурлин МакДэниелдің жасөспірімдерге арналған «Мен сені қанша жақсы көремін» кітабында «Түнгі көрініс» атты әңгіме бар, онда лейкемиядан аман қалған Брет есімді басты кейіпкер XP бар Шайла есімді қызға ғашық болады. Романшы Дин Кунцтың «Ай жарығы шығанағы» трилогиясының басты кейіпкері Кристофер Сноу XP-ге шалдыққан және сондықтан өмірінің көп бөлігін түнгі уақытта өткізуге мәжбүр. Трилогияның алғашқы екі кітабы «Fear Nothing» және «Seize the Night» 1998 жылы жарық көрді. Трилогиядағы соңғы кітап, шартты түрде «Ride the Storm» деп аталатын, 2020 жылдың тамызына дейін жарияланбаған. 2011 жылғы француз драмалық фильмі «Ай баласы» 13 жасар XP-ге шалдыққан баланың тағдырына арналған, ол күн сәулесіне шығудан аулақ болуға мәжбүр. 2012 жылғы «Sun Kissed» деректі фильмінде XP мәселесі Навахо үнді резервациясында зерттеледі және оны Навахо халқының жаңа жерге көшіруге мәжбүр болған «Long Walk of the Navajo» генетикалық мұрасымен байланыстырады. 2016 жылғы вьетнамдық романтикалық драма «Khúc hát mặt trời» 2006 жылғы жапондық «A Song to the Sun» фильміне негізделген, ол XP-ге шалдыққан Ян Фун есімді қыздың және оның ауруының өмірі мен қарым-қатынастарына тигізген әсері туралы, Фунның кездейсоқ түрде күн сәулесіне ұшырауы және одан кейінгі неврологиялық дегенерация туралы айтады. «Midnight Sun» (2018) – 2018 жылғы американдық романтикалық драмалық фильм, 2006 жылғы жапондық «A Song to the Sun» фильміне негізделген. Фильмнің режиссері Скотт Спир, сценарийін Эрик Кирстен жазған.

Xeroderma pigmentosum was first described in 1874 by Hebra and Moritz Kaposi. In 1882, Kaposi coined the term xeroderma pigmentosum for the condition, referring to its characteristic dry, pigmented skin. The 1968 paper about XP by James Cleaver demonstrated the link between UV induced DNA damage, faulty DNA repair and cancer. XP has been a plot element in several fictional works. One of the common themes in films about XP is whether teens with XP will risk sun exposure in pursuit of a romantic partner. Film series like Children of Darkness, a German silent drama film which was released in two parts in the year of 1921 and 1922 respectively, were among some of the initially popular movies that were made about XP. Other films, like the 1964 American drama film Della, starring Joan Crawford, Paul Burke, Charles Bickford and Diane Baker, directed by Robert Gist, which was originally produced by Four Star Television as a television pilot for a proposed NBC series named Royal Bay, was also based on this skin disease. The Dark Side of the Sun, a 1988 American Yugoslavian drama film, was directed by Božidar Nikolić and stars Brad Pitt for his first ever leading role as a young man in search of a cure for his disorder. The Others, a 2001 American psychological horror film starring Nicole Kidman, features two children, Anne and Nicholas, who must avoid all sunlight because of a rare disease characterized by photosensitivity. A CBS television movie aired in 1994, Children of the Dark, was based on the story of the real life couple Jim and Kim Harrison, whose two daughters have XP. Lurlene McDaniel's young adult book How I Do Love Thee features the story "Night Vision", in which the protagonist, leukemia survivor Brett, falls in love with a girl named Shayla that has XP. Christopher Snow, the protagonist of novelist Dean Koontz's Moonlight Bay Trilogy, has XP and therefore must live most of his life during the night. The first two entries of the trilogy, Fear Nothing and Seize the Night, were both published in 1998. The final entry in the trilogy, tentatively titled Ride the Storm, has yet to be published as of August 2020. The 2011 French drama film The Moon Child is based on a 13 year old child with XP, which prevents him from exposing himself to daylight. The 2012 documentary Sun Kissed explores the XP problem on the Navajo Indian Reservation, and links it to the genetic legacy of the Long Walk of the Navajo, when the Navajo people were forced to move to a new location. The 2016 Vietnamese romance drama Khúc hát mặt trời, based on a 2006 Japanese film, A Song to the Sun, tells the story of a girl named Yến Phương with XP and the impact of her sickness on her life and relationships, following the story of Phương's accidental exposure to sunlight and subsequent neurological degeneration. Midnight Sun (2018 film) is a 2018 American romantic drama film based on the 2006 Japanese film A Song to the Sun. The film was directed by Scott Speer and written by Eric Kirsten, and stars Bella Thorne, Patrick Schwarzenegger, and Rob Riggle.

Зерттеу бағыттары

XP-ні зерттеудің екі маңызды нәтижесі болды: аурудың өзін жақсырақ түсіну және ДНК жөндеуге қатысқан қалыпты биологиялық механизмдерді жақсырақ түсіну. XP зерттеулерінен алынған жаңалықтар қатерлі ісіктерді емдеу және олардан сақтану жолдарына әкеліп соқты.