Геномдық өзгерістер: мутациялар және эволюция

Мутация - геномдағы нуклеотидтік өзгеріс. ДНҚ репликациясы, митоз, мейоз кезінде қателерден туындайды. Фенотиптік өзгерістерге әкелуі мүмкін.

26 мин оқу

100%

Дереккөз: Mutation — Wikipedia

Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.

Мазмұны

Кіріспе

Геномдағы нуклеотидтік тізбектегі өзгеріс – биологиялық термин. Биологияда мутация – организмнің, вирустың немесе хромосомалық емес ДНК-ның геномындағы нуклеин қышқылы тізбегінің өзгеруі. Вирустық геномдарда ДНК немесе РНК болады. Мутациялар ДНК немесе вирус репликациясы, митоз немесе мейоз кезіндегі қателерден, немесе ДНК-ға зиян келтірудің басқа түрлерінен (мысалы, ультракүлгін сәулеленуге ұшыраған пиримидин димерлері) туындайды, содан кейін қатеге бейім жөндеуден (әсіресе микрогомологияға байланысты ұштардың қосылуы), жөндеудің басқа түрлері кезінде қателерден немесе репликация кезінде қателерден (транслезиялық синтез) пайда болады. Мутациялар жылжымалы генетикалық элементтерге байланысты ДНК сегменттерінің енгізілуі немесе жойылуынан да туындауы мүмкін. Мутациялар организмнің байқалатын қасиеттерінде (фенотипінде) анықталатын өзгерістерді тудыруы мүмкін немесе тудырмауы мүмкін. Мутациялар қалыпты және бұрмаланған биологиялық процестерде рөл атқарады, оның ішінде: эволюция, қатерлі ісік және иммундық жүйенің дамуы, соның ішінде қосылыс әртүрлілігі. Мутация – барлық генетикалық өзгерістің түпкілікті көзі, ол табиғи іріктеу сияқты эволюциялық күштердің әсер етуі үшін шикізатты қамтамасыз етеді. Мутация нәтижесінде тізбектерде көптеген түрлі өзгерістер болуы мүмкін. Гендердегі мутациялар әсер етпейді, геннің өнімін өзгертеді немесе геннің дұрыс немесе толыққанды жұмыс істеуіне кедергі келтіреді. Мутациялар гендік емес аймақтарда да пайда болуы мүмкін. 2007 жылғы зерттеуде, Drosophila түрлері арасындағы генетикалық өзгерістерге қатысты, егер мутация ген өндіретін белокты өзгертсе, нәтижесі зиянды болуы мүмкін, шамамен 70% аминқышқылының полиморфизмі зиянды әсер етеді, ал қалғаны бейтарап немесе аз пайдалы. Мутациялардың гендерге тигізетін зиянды әсерлеріне байланысты организмдерде ДНК-ны жөндеу сияқты механизмдер бар, олар мутацияланған тізбекті бастапқы күйіне қайтару арқылы мутацияны болдырмау немесе түзету үшін қолданылады. Бұл дубликациялар жаңа гендерді дамыту үшін маңызды шикізат көзі болып табылады, әр миллион жылда жануар геномдарында ондағаннан жүздеген гендер дубликацияланады. Көптеген гендер ортақ тектік генетикалық отбасыларға жатады, олардың тізбек гомологиясы арқылы анықталады. Жаңа гендер бірнеше әдіспен жасалады, әдетте ататек геннің дубликациясы мен мутациясы арқылы немесе жаңа функцияларды қамтитын жаңа комбинацияларды құру үшін әртүрлі гендердің бөліктерін қайта біріктіру арқылы. Мұнда ақуыз домендері модульдер ретінде әрекет етеді, әрқайсысы белгілі бір тәуелсіз функцияға ие, оларды жаңа қасиеттері бар жаңа ақуыздарды кодтайтын гендерді жасау үшін араластыруға болады. Мысалы, адам көзі жарықты сезуге арналған құрылымдарды жасау үшін төрт генді пайдаланады: үшi – конус жасушасы немесе түсті көру үшін, ал біреуі – таяқша жасушасы немесе түнгі көру үшін; төртіншісінің бәрі де бір ататек генінен пайда болды. Генді (немесе тіпті бүкіл геномды) дубликациялаудың тағы бір артықшылығы – инженерлік артықшылықты арттыру, бұл жұптың бір геніне жаңа функцияны алуға мүмкіндік береді, ал екінші көшірме бастапқы функцияны орындайды. Мутациялардың басқа түрлері кейде бұрын кодталмаған ДНК-дан жаңа гендерді жасайды. Хромосомалардың санының өзгеруі одан да үлкен мутацияларды қамтиды, онда хромосомалардың ішіндегі ДНК сегменттері үзіліп, қайта реттеледі. Мысалы, Homininae-де екі хромосома бірігіп, адамның 2-ші хромосомасын құрайды; бұл бірігу басқа маймылдардың ұрпағында болған жоқ, олар осы бөлек хромосомаларды сақтайды. Эволюцияда мұндай хромосомалық реттелулердің ең маңызды рөлі популяциялардың араласу мүмкіндігін азайту арқылы жаңа түрлерге айрылуын жеделдету болуы мүмкін, осылайша бұл популяциялар арасындағы генетикалық айырмашылықтар сақталады. Транспозондар сияқты геном бойынша қозғала алатын ДНК тізбектері өсімдіктер мен жануарлардың генетикалық материалының маңызды бөлігін құрайды және геномдардың эволюциясында маңызды рөл атқарған болуы мүмкін. Мысалы, адам геномында Алу тізбегінің миллионнан астам көшірмесі бар, және бұл тізбектер қазір ген экспрессиясын реттеу сияқты функцияларды орындау үшін жұмысқа алынды. Бұл мобильді ДНК тізбектерінің тағы бір әсері – олар геном ішінде қозғалған кезде, олар бар гендерді өзгерте немесе жоя алады, осылайша генетикалық әртүрлілікті тудырады. Табиғи іріктеу гендік жиын ішіндегі кейбір генетикалық өзгерістердің мөлшерін азайта алады, ал басқа, «жақсырақ» мутациялар жинақталып, бейімделуші өзгерістерге әкелуі мүмкін. Мысалы, көпежан өз ұрпақтарында жаңа мутацияларды тудыруы мүмкін. Бұл мутациялардың көпшілігі әсер етпейді; бірақ біреуі көпежанның ұрпақтарының түсін өзгерте алады, осылайша оны хищниктерге көруді қиындатады (немесе жеңілдетеді). Егер бұл түс өзгерісі пайдалы болса, бұл көпежанның тірі қалу және өз ұрпақтарын өрбіту мүмкіндігі сәл артады, және уақыт өте келе бұл мутацияны ұстаған көпежандардың саны популяцияның үлкен пайызын құрайды. Бейтарап мутациялар – бұл олардың әсері жеке тұлғаның сәйкестігіне әсер етпейтін мутациялар деп анықталады. Бұл генетикалық дрейфке байланысты уақыт өте келе жиілігі артуы мүмкін. Мутациялардың басым көпшілігі организмнің сәйкестігіне маңызды әсер етпейді деп есептеледі. Сонымен қатар, ДНК-ны жөндеу механизмдері көптеген өзгерістерді олар тұрақты мутацияларға айналуына дейін түзетуге қабілетті, және көптеген организмдерде басқаша тұрақты мутацияланған соматикалық жасушаларды жою механизмдері бар. Пайдалы мутациялар көбею сәттілігін жақсарта алады.

Alteration in the nucleotide sequence of a genome
the biological term

In biology, a mutation is an alteration in the nucleic acid sequence of the genome of an organism, virus, or extrachromosomal DNA. Viral genomes contain either DNA or RNA. Mutations result from errors during DNA or viral replication, mitosis, or meiosis or other types of damage to DNA (such as pyrimidine dimers caused by exposure to ultraviolet radiation), which then may undergo error prone repair (especially microhomology mediated end joining), cause an error during other forms of repair, or cause an error during replication (translesion synthesis). Mutations may also result from insertion or deletion of segments of DNA due to mobile genetic elements. Mutations may or may not produce detectable changes in the observable characteristics (phenotype) of an organism. Mutations play a part in both normal and abnormal biological processes including: evolution, cancer, and the development of the immune system, including junctional diversity. Mutation is the ultimate source of all genetic variation, providing the raw material on which evolutionary forces such as natural selection can act. Mutation can result in many different types of change in sequences. Mutations in genes can have no effect, alter the product of a gene, or prevent the gene from functioning properly or completely. Mutations can also occur in non genic regions. A 2007 study on genetic variations between different species of Drosophila suggested that, if a mutation changes a protein produced by a gene, the result is likely to be harmful, with an estimated 70% of amino acid polymorphisms that have damaging effects, and the remainder being either neutral or marginally beneficial. Due to the damaging effects that mutations can have on genes, organisms have mechanisms such as DNA repair to prevent or correct mutations by reverting the mutated sequence back to its original state. These duplications are a major source of raw material for evolving new genes, with tens to hundreds of genes duplicated in animal genomes every million years. Most genes belong to larger gene families of shared ancestry, detectable by their sequence homology. Novel genes are produced by several methods, commonly through the duplication and mutation of an ancestral gene, or by recombining parts of different genes to form new combinations with new functions. Here, protein domains act as modules, each with a particular and independent function, that can be mixed together to produce genes encoding new proteins with novel properties. For example, the human eye uses four genes to make structures that sense light: three for cone cell or color vision and one for rod cell or night vision; all four arose from a single ancestral gene. Another advantage of duplicating a gene (or even an entire genome) is that this increases engineering redundancy; this allows one gene in the pair to acquire a new function while the other copy performs the original function. Other types of mutation occasionally create new genes from previously noncoding DNA. Changes in chromosome number may involve even larger mutations, where segments of the DNA within chromosomes break and then rearrange. For example, in the Homininae, two chromosomes fused to produce human chromosome 2; this fusion did not occur in the lineage of the other apes, and they retain these separate chromosomes. In evolution, the most important role of such chromosomal rearrangements may be to accelerate the divergence of a population into new species by making populations less likely to interbreed, thereby preserving genetic differences between these populations. Sequences of DNA that can move about the genome, such as transposons, make up a major fraction of the genetic material of plants and animals, and may have been important in the evolution of genomes. For example, more than a million copies of the Alu sequence are present in the human genome, and these sequences have now been recruited to perform functions such as regulating gene expression. Another effect of these mobile DNA sequences is that when they move within a genome, they can mutate or delete existing genes and thereby produce genetic diversity. The abundance of some genetic changes within the gene pool can be reduced by natural selection, while other "more favorable" mutations may accumulate and result in adaptive changes. For example, a butterfly may produce offspring with new mutations. The majority of these mutations will have no effect; but one might change the color of one of the butterfly's offspring, making it harder (or easier) for predators to see. If this color change is advantageous, the chances of this butterfly's surviving and producing its own offspring are a little better, and over time the number of butterflies with this mutation may form a larger percentage of the population. Neutral mutations are defined as mutations whose effects do not influence the fitness of an individual. These can increase in frequency over time due to genetic drift. It is believed that the overwhelming majority of mutations have no significant effect on an organism's fitness. Also, DNA repair mechanisms are able to mend most changes before they become permanent mutations, and many organisms have mechanisms for eliminating otherwise permanently mutated somatic cells. Beneficial mutations can improve reproductive success.

Себептер

Мутациялардың төрт класы бар: 1) спонтанды мутация (молекулалық ыдырау), 2) табиғи түрде пайда болатын ДНК зақымдануын қатеге бейім репликациялық айналып өту (шуға бейім транслезиялық синтез деп те аталады), 3) ДНК жөндеу кезінде туындаған қателер және 4) мутагендердің әсерінен туындаған мутациялар. Ғалымдар ғылыми тәжірибелер үшін ДНК-мен манипуляциялау арқылы мутацияланған тізбектерді де қасады түрде енгізе алады. 2017 жылғы бір зерттеуде қатерлі ісіктерге себеп болатын мутациялардың 66%-ы кездейсоқ, 29%-ы қоршаған ортамен байланысты (зерттеуге алынған халық 69 елді қамтыды), ал 5%-ы мұраға беріледі деп хабарланды. Адамдар өз балаларына орташа есеппен 60 жаңа мутацияны жібереді, бірақ әкелер жасы ұлғайған сайын көбірек мутация жібереді, әр жыл сайын балаға екі мутациядан қосылады.

Өздігінен пайда болған мутациялар

Өздігінен туындайтын мутациялар тіпті сау, ластанбаған жасушада да нөлдік емес ықтималдықпен пайда болады. Табиғи түрде пайда болатын тотығу салдарынан ДНК зақымдануы адамдарда күніне бір жасушаға 10 000 рет, ал егеуқұйрықтарда күніне бір жасушаға 100 000 рет болады деп есептеледі. Өздігінен туындайтын мутациялар нақты өзгерісімен сипатталады:
Таутомеризм – Сутек атомының орнын ауыстыру арқылы негіздің өзгеруі, бұл негіздің сутекті байланыс үлгісін өзгертіп, репликация кезінде қате негіз жұптасуына әкеледі. Теориялық зерттеулер протондық туннельдеудің ГК таутомерлерінің өздігінен пайда болуының маңызды факторы екенін көрсетеді. Депуринизация – Апуриндік орын (АП орын) құру үшін пурин негізін (А немесе Г) жоғалту. Деаминация – Гидролиз нәтижесінде қалыпты негіз бастапқы амин тобының орнына кето тобын қамтитын қалыптан тыс негізге айналады. Мысалдарға C → U және A → HX (гипоксантин) жатады, оларды ДНК жөндеу механизмдері түзетуге болады; ал 5MeC (5 метилцитозин) → T, бұл мутация ретінде анықталуы аз мүмкін, өйткені тимин – ДНК-ның қалыпты негізі. Сырғалған жіп жұптаспауы – Репликация кезінде шаблоннан жаңа жіптің денатурациялануы, содан кейін басқа жерде қайта жұптасуы ("сырғалған"). Бұл қосымшаларға немесе жоюларға әкелуі мүмкін.

Қатеге бейім репликация айналмасы

Өздігінен туындайтын мутациялардың көпшілігі үлгілік тізбектегі ДНК зақымдануының қатеге бейім репликациясы (транслезиялық синтез) нәтижесінде пайда болатынына қатысты дәлелдер көбейіп келеді. Егешқұйрықтарда мутациялардың көп бөлігі транслезиялық синтез арқылы туындайды. Сол сияқты, ашытқыда Kunz және авторлар 60%-дан астам спонтанды бір негіздік жұп алмасулар мен жойылулардың транслезиялық синтездің салдарынан болғанын анықтады.

ДНҚ-ны жөндеу кезінде енгізілген қателер

Табиғи түрде пайда болатын қос тізбектің үзілуі ДНК-да салыстырмалы түрде сирек кездессе де, олардың жөнделуі көбінесе мутацияға алып келеді. Гомолог емес ұштарды біріктіру (NHEJ) – қос тізбектің үзілуін жөндеудің басты жолы. NHEJ бірнеше нуклеотидтерді жоюды қамтиды, екі ұшты қайта біріктіру үшін шамалы дәл емес үйлесімділікке мүмкіндік береді, содан кейін олқылықтарды толтыру үшін нуклеотидтер қосылады. Осының салдарынан, NHEJ көбінесе мутацияларды тудырады.

Шағын масштабтағы мутациялар

Шағын масштабтағы мутациялар бір немесе бірнеше нуклеотидтегі генге әсер етеді. (Егер тек бір нуклеотидке әсер етсе, онда оларды нүктелік мутациялар деп атайды.) Шағын масштабтағы мутацияларға мыналар жатады: Инсерциялар ДНК-ға бір немесе бірнеше қосымша нуклеотидтерді қосады. Олар көбінесе қайталанатын элементтердің репликациясы кезінде ауыстырылатын элементтерден немесе қателерден пайда болады. Геның кодтау аймағына енгізілген өзгерістер мРНК-ның тігілуін өзгерте алады (тігілу орны мутациясы) немесе оқу фреймінің ауысуына (фрейм ауысуына) әкелуі мүмкін, бұл екеуі де ген өнімін айтарлықтай өзгерте алады. Инсерцияларды ауыстыру элементін кесу арқылы кері қайтаруға болады. Делециялар ДНК-дан бір немесе бірнеше нуклеотидтерді алып тастайды. Инсерция сияқты, бұл мутациялар да геннің оқу фреймін өзгерте алады. Жалпы алғанда, олар кері қайтарылмайды: дәл сол тізбек теория бойынша енгізілген жағдайда қалпына келтірілуі мүмкін, бірақ кез келген жерде өте қысқа делецияны (мысалы, 1–2 негізді) қалпына келтіре алатын элементтер өте сирек кездеседі немесе мүлдем жоқ. Көбінесе химиялық заттардың әсерінен немесе ДНК репликациясының бұзылуынан болатын алмастыру мутациялары бір нуклеотидті екіншісіне алмастырады. Бұл өзгерістер ауысулар немесе трансверсиялар деп жіктеледі. Ең көп таралғаны – пуринді пуринге (A ↔ G) немесе пиримидинді пиримидинге (C ↔ T) айырбастау. Ауысуға азот қышқылы, негіздердің дұрыс емес жұпталуы немесе BrdU сияқты мутагендік негіздер аналогтары себеп болуы мүмкін. Трансверсия – пуринді пиримидинге немесе пиримидинді пуринге айырбастайтын (C/T ↔ A/G) өзгеріс. Трансверсияның мысалы – адениннің (A) цитозинге (C) айналуы. Нүктелік мутациялар – ДНК-ның бір негіздік жұбының немесе геннің ішіндегі басқа да кіші негіздік жұптардың модификациялары. Нүктелік мутацияны басқа нүктелік мутациямен, яғни нуклеотидтің бастапқы күйіне қайта оралуымен (нағыз реверсия) немесе екінші сайттың реверсиясымен (басқа жердегі геннің функционалдылығын қалпына келтіретін қосымша мутация) кері қайтаруға болады. Жоғарыда талқыланғандай, геннің ақуызды кодтау аймағында пайда болатын нүктелік мутациялар синонимді немесе синонимсіз алмастырулар ретінде жіктелуі мүмкін, соңғысы өз кезегінде қате немесе мәнсіз мутацияларға бөлінеді.

Small scale mutations affect a gene in one or a few nucleotides. (If only a single nucleotide is affected, they are called point mutations.) Small scale mutations include:
Insertions add one or more extra nucleotides into the DNA. They are usually caused by transposable elements, or errors during replication of repeating elements. Insertions in the coding region of a gene may alter splicing of the mRNA (splice site mutation), or cause a shift in the reading frame (frameshift), both of which can significantly alter the gene product. Insertions can be reversed by excision of the transposable element. Deletions remove one or more nucleotides from the DNA. Like insertions, these mutations can alter the reading frame of the gene. In general, they are irreversible: Though exactly the same sequence might, in theory, be restored by an insertion, transposable elements able to revert a very short deletion (say 1–2 bases) in any location either are highly unlikely to exist or do not exist at all. Substitution mutations, often caused by chemicals or malfunction of DNA replication, exchange a single nucleotide for another. These changes are classified as transitions or transversions. Most common is the transition that exchanges a purine for a purine (A ↔ G) or a pyrimidine for a pyrimidine, (C ↔ T). A transition can be caused by nitrous acid, base mispairing, or mutagenic base analogs such as BrdU. Less common is a transversion, which exchanges a purine for a pyrimidine or a pyrimidine for a purine (C/T ↔ A/G). An example of a transversion is the conversion of adenine (A) into a cytosine (C). Point mutations are modifications of single base pairs of DNA or other small base pairs within a gene. A point mutation can be reversed by another point mutation, in which the nucleotide is changed back to its original state (true reversion) or by second site reversion (a complementary mutation elsewhere that results in regained gene functionality). As discussed below, point mutations that occur within the protein coding region of a gene may be classified as synonymous or nonsynonymous substitutions, the latter of which in turn can be divided into missense or nonsense mutations.

Функцияға әсері бойынша

Мутация функцияға әсер ететін мутацияға айналады, егер мутацияланған белок пен оның тікелей өзара әрекеттесушісі арасындағы функцияның дәлдігі өзгерсе. Өзара әрекеттесушілер басқа белоктар, молекулалар, нуклеин қышқылы және т.б. болуы мүмкін. Функцияға әсер ететін санатка кіретін көптеген мутациялар бар, бірақ өзгерістің ерекшелігіне байланысты төмендегі мутациялар пайда болады. Функция жоғалту мутациялары, сондай-ақ инактивациялық мутациялар деп аталады, ген өнімінің функциясының азаюына немесе толық жойылуына (ішінара немесе толық инактивациялануына) әкеледі. Егер аллельде функцияның толық жоғалуы болса (нольдік аллель), ол Мюллер морфтарының схемасында аморфты немесе аморфтық мутация деп аталады. Мұндай мутациялармен байланысты фенотиптер көбінесе рецессивті болады. Ерекшеліктер организм гаплоидты болғанда немесе қалыпты ген өнімінің дозасы қалыпты фенотипке жеткіліксіз болғанда ғана болады (бұл гаплоинсуффициенттік деп аталады). Функция жоғалту мутациясынан туындайтын аурулар – Гительман синдромы және кистоздық фиброз. Функцияны күшейту мутациялары, сондай-ақ активтеуші мутациялар деп те аталады, ген өнімінің әсерін күшейтеді (белсенділіктің артуы) немесе тіпті жаңа және бұрынғыдан өзгеше функциямен алмастырады. Жаңа аллель пайда болған кезде, жаңа аллельді және бастапқы аллельді қамтитын гетерозигота жаңа аллельді көрсетеді; генетикалық тұрғыдан бұл мутацияны доминантты фенотип ретінде анықтайды. Мюллер морфтарының бірнешеуі функцияны күшейтуге сәйкес келеді, оның ішінде гиперморф (ген экспрессиясының артуы) және неоморф (жаңа функция). Доминантты теріс мутациялар (антиморфтық мутациялар деп те аталады) өзгертілген ген өнімін қамтиды, ол жабайы типті аллельге қарсы әрекет етеді. Бұл мутациялар әдетте молекулалық функцияның өзгеруіне (көбінесе белсенді емес) әкеледі және доминантты немесе жартылай доминантты фенотиппен сипатталады. Адамдарда доминантты теріс мутациялар қатерлі ісіктерге қатысты (мысалы, p53, ATM, CEBPA және PPARgamma гендеріндегі мутациялар). Марфан синдромы 15-ші хромосомада орналасқан және клеткадан тыс матрицаның гликопротеин компоненті – фибриллин 1-ге кодтайтын FBN1 генінің мутацияларынан туындайды. Марфан синдромы да доминантты теріс мутацияның және гаплоинсуффициенттіліктің мысалы болып табылады. Өлімге әкелетін мутациялар даму кезінде пайда болғанда организмнің жылдам өліміне және дамыған организмдердің өмір сүру ұзақтығының айтарлықтай қысқаруына әкеледі. Үлкен қауіпті мутацияның салдарынан туындайтын аурудың мысалы – Хантингтон ауруы. Нөлдік мутациялар, сондай-ақ аморфтық мутациялар деп те аталады, функцияны жоғалтудың бір түрі болып табылады және геннің функциясын толығымен тоқтатуға әкеледі. Мутация фенотиптік деңгейде толық жұмыс істеуді жоғалтуға және ген өнімінің пайда болуын болдырмауға әкеледі. Атопиялық экзема және дерматит синдромы – филаггринды белсендіретін геннің нөлдік мутациясынан туындайтын жиі кездесетін аурулар. Супрессорлық мутациялар – екі мутацияның қалыпты көрінуіне себеп болатын мутация түрі. Супрессорлық мутацияларда басқа мутацияның фенотиптік белсенділігі толығымен жойылады, осылайша екі мутация қалыпты көрінеді. Супрессорлық мутациялардың екі түрі бар: интрагендік және экстрагендік. Интрагендік мутациялар алғашқы мутация орын алған генде, ал экстрагендік мутациялар бірінші мутацияның өнімдерімен өзара әрекеттесетін генде пайда болады. Бұл мутация түрінен туындайтын кең таралған ауру – Альцгеймер ауруы. Неоморфты мутациялар функцияны күшейту мутацияларының бір бөлігі болып табылады және жаңа белок өнімдерінің синтезін бақылаумен сипатталады. Жаңа синтезделген генде әдетте жаңа ген экспрессиясы немесе молекулалық функция болады. Неоморфты мутацияның нәтижесі – мутация орын алған геннің функциясы толығымен өзгереді. Кері мутация немесе реверсия – бастапқы тізбекті, демек, бастапқы фенотипті қалпына келтіретін нүктелік мутация.

A mutation becomes an effect on function mutation when the exactitude of functions between a mutated protein and its direct interactor undergoes change. The interactors can be other proteins, molecules, nucleic acids, etc. There are many mutations that fall under the category of by effect on function, but depending on the specificity of the change the mutations listed below will occur. Loss of function mutations, also called inactivating mutations, result in the gene product having less or no function (being partially or wholly inactivated). When the allele has a complete loss of function (null allele), it is often called an amorph or amorphic mutation in Muller's morphs schema. Phenotypes associated with such mutations are most often recessive. Exceptions are when the organism is haploid, or when the reduced dosage of a normal gene product is not enough for a normal phenotype (this is called haploinsufficiency). A disease that is caused by a loss of function mutation is Gitelman syndrome and cystic fibrosis. Gain of function mutations also called activating mutations, change the gene product such that its effect gets stronger (enhanced activation) or even is superseded by a different and abnormal function. When the new allele is created, a heterozygote containing the newly created allele as well as the original will express the new allele; genetically this defines the mutations as dominant phenotypes. Several of Muller's morphs correspond to the gain of function, including hypermorph (increased gene expression) and neomorph (novel function). Dominant negative mutations (also called anti morphic mutations) have an altered gene product that acts antagonistically to the wild type allele. These mutations usually result in an altered molecular function (often inactive) and are characterized by a dominant or semi dominant phenotype. In humans, dominant negative mutations have been implicated in cancer (e. g., mutations in genes p53, ATM, CEBPA, and PPARgamma). Marfan syndrome is caused by mutations in the FBN1 gene, located on chromosome 15, which encodes fibrillin 1, a glycoprotein component of the extracellular matrix. Marfan syndrome is also an example of dominant negative mutation and haploinsufficiency. Lethal mutations result in rapid organismal death when occurring during development and cause significant reductions of life expectancy for developed organisms. An example of a disease that is caused by a dominant lethal mutation is Huntington's disease. Null mutations, also known as Amorphic mutations, are a form of loss of function mutations that completely prohibit the gene's function. The mutation leads to a complete loss of operation at the phenotypic level, also causing no gene product to be formed. Atopic eczema and dermatitis syndrome are common diseases caused by a null mutation of the gene that activates filaggrin. Suppressor mutations are a type of mutation that causes the double mutation to appear normally. In suppressor mutations the phenotypic activity of a different mutation is completely suppressed, thus causing the double mutation to look normal. There are two types of suppressor mutations, there are intragenic and extragenic suppressor mutations. Intragenic mutations occur in the gene where the first mutation occurs, while extragenic mutations occur in the gene that interacts with the product of the first mutation. A common disease that results from this type of mutation is Alzheimer's disease. Neomorphic mutations are a part of the gain of function mutations and are characterized by the control of new protein product synthesis. The newly synthesized gene normally contains a novel gene expression or molecular function. The result of the neomorphic mutation is the gene where the mutation occurs has a complete change in function. A back mutation or reversion is a point mutation that restores the original sequence and hence the original phenotype.

Дене шынықтыру әсерінің (ДДЭ) таралуы

Мутагенез эксперименттері мен молекулалық тізбек деректеріне қолданылатын теориялық модельдерді пайдалана отырып, сәйкестік әсерінің таралуын (СӘТ) анықтауға талпыныстар жасалды. Сәйкестік әсерінің таралуы, әртүрлі типтегі мутациялардың салыстырмалы мөлшерін анықтау үшін қолданылатын (яғни, күшті зиянды, шамамен бейтарап немесе пайдалы) көптеген эволюциялық сұрақтарға қатысты, мысалы, генетикалық вариацияны сақтау, геномдық ыдырау жылдамдығы, ішкі көсемдікке қарсы сыртқы көбеюді сақтау және жыныстық және генетикалық рекомбинацияның эволюциясы. Сәйкестік әсерінің таралуын, сондай-ақ, ауыр әсері бар мутациялардың таралуын, жеңіл немесе әсері жоқ мутациялардың таралуымен салыстыру арқылы да бақылауға болады. Қорыта айтқанда, Сәйкестік әсерінің таралуы эволюциялық динамиканы болжауда маңызды рөл атқарады. Сәйкестік әсерінің таралуын зерттеу үшін теориялық, тәжірибелік және талдамалық әдістерді қоса алғанда, әртүрлі тәсілдер қолданылды. Мутагенез эксперименті: Сәйкестік әсерінің таралуын зерттеудің тікелей әдісі - мутацияларды тудырып, кейін мутациялық сәйкестікті өлшеу, бұл вирустарда, бактерияларда, ашытқыларда және дрозофилаларда жасалды. Мысалы, вирустардағы Сәйкестік әсерінің таралуының көптеген зерттеулерінде нүктелік мутациялар жасау және әрбір мутанттың салыстырмалы сәйкестігін өлшеу үшін сайтқа бағытталған мутагенез қолданылды. Escherichia coli-де бір зерттеуде Tn10 туындысының кездейсоқ енгізілуінің сәйкестігін тікелей өлшеу үшін транспозонды мутагенезді қолданды. Ашытқыда жоғары сапалы жүйелі мутанттық кітапханалар жасау және жоғары өнімділіктегі сәйкестікті өлшеу үшін мутагенез және терең тізбектеу тәсілінің біріктірілген әдісі әзірленді. Алайда көптеген мутациялар әсерін анықтау үшін өте аз екенін және мутагенез эксперименттері тек орташа үлкен әсерді мутацияларды ғана анықтай алатынын ескерсек, ДНК тізбегін талдау осы мутациялар туралы құнды ақпарат бере алады. [[Файл:DFE VSV-де. Вессикулярлы стоматит вирусындағы мутациялардың сәйкестік әсерінің таралуы. Бұл экспериментте вирусқа сайтқа бағытталған мутагенез арқылы кездейсоқ мутациялар енгізілген және әрбір мутанттың сәйкестігі ата-бабалар типтерімен салыстырылды. 0-ден төмен, 1-ден жоғары, 1-ге тең, 1-ден жоғары деген сандар мутациялардың қауіпті, зиянды, бейтарап және пайдалы екенін көрсетеді. ДНК-ның түрлер арасындағы және ішкі айырмашылықтарын зерттеу арқылы біз бейтарап, зиянды және пайдалы мутациялар үшін Сәйкестік әсерінің таралуының түрлі сипаттамаларын анықтауға мүмкіндік аламыз. Кейінгі ұсыныста Хироси Акаси Сәйкестік әсерінің таралуы үшін бимодальдық модель ұсынды, оның режимдері өте зиянды және бейтарап мутацияларға бағытталған. Екі теория да жаңа мутациялардың басым көпшілігі бейтарап немесе зиянды, ал пайдалы мутациялар сирек кездеседі, бұл тәжірибелік нәтижелермен расталды. Мысал ретінде, безекшелі стоматит вирусының кездейсоқ мутацияларының Сәйкестік әсерінің таралуының зерттеуін қарастырамыз. Бейтарап мутациялар сияқты, әлсіз таңдалған пайдалы мутациялар кездейсоқ генетикалық дрейфке байланысты жоғалуы мүмкін, бірақ күшті таңдалған пайдалы мутациялар тұрақты болу ықтималдығы жоғары. Пайдалы мутацияның Сәйкестік әсерінің таралуын білу эволюциялық динамиканы болжау қабілетін арттыруға әкелуі мүмкін. Пайдалы мутациялар үшін Сәйкестік әсерінің таралуы бойынша теориялық жұмыстарды Джон Гиллеспи мен Х. Аллен Орр атқарды. Олар пайдалы мутациялар үшін таралу кең ауқымды жағдайларда экспоненциалды болуы керек деп ұсынды, бұл, әдетте, эксперименттік зерттеулермен, кем дегенде, күшті таңдалған пайдалы мутациялар үшін расталды. Жалпы алғанда, мутациялардың көпшілігі бейтарап немесе зиянды, ал пайдалы мутациялар сирек кездеседі деп қабылданады; дегенмен, мутациялардың түрлері түрлер арасында әр түрлі. Бұл екі маңызды мәселені көрсетеді: біріншіден, тиімді бейтарап мутациялар үлесі түрлер арасында өзгеруі мүмкін, бұл популяцияның тиімді мөлшеріне тәуелділіктен туындайды; екіншісі, зиянды мутациялардың орташа әсері түрлер арасында күрт өзгереді. арнайы көбею тобынан тыс жасушаларды қамтитын және әдетте ұрпаққа берілмейтін. Диплоидты организмдерде (мысалы, адамда) әр геннің екі көшірмесі бар: аталық және аналық аллель. Әрбір хромосоманың мутацияларының пайда болуына қарай мутацияларды үш түрге бөлуге болады. Далалық тип немесе гомозиготты мутациясыз организмдер - бұл аллельдердің ешқайсысы мутациясыз. Гетерозиготалық мутация - тек бір аллельдің мутациясы. Гомозиготалық мутация - аталық және аналық аллельдердің бірдей мутациясы. Құрама гетерозиготалық мутациялар немесе генетикалық қоспа аталық және аналық аллельдердегі екі түрлі мутациядан тұрады.

Attempts have been made to infer the distribution of fitness effects (DFE) using mutagenesis experiments and theoretical models applied to molecular sequence data. DFE, as used to determine the relative abundance of different types of mutations (i. e., strongly deleterious, nearly neutral or advantageous), is relevant to many evolutionary questions, such as the maintenance of genetic variation, the rate of genomic decay, the maintenance of outcrossing sexual reproduction as opposed to inbreeding and the evolution of sex and genetic recombination. DFE can also be tracked by tracking the skewness of the distribution of mutations with putatively severe effects as compared to the distribution of mutations with putatively mild or absent effect. In summary, the DFE plays an important role in predicting evolutionary dynamics. A variety of approaches have been used to study the DFE, including theoretical, experimental and analytical methods. Mutagenesis experiment: The direct method to investigate the DFE is to induce mutations and then measure the mutational fitness effects, which has already been done in viruses, bacteria, yeast, and Drosophila. For example, most studies of the DFE in viruses used site directed mutagenesis to create point mutations and measure relative fitness of each mutant. In Escherichia coli, one study used transposon mutagenesis to directly measure the fitness of a random insertion of a derivative of Tn10. In yeast, a combined mutagenesis and deep sequencing approach has been developed to generate high quality systematic mutant libraries and measure fitness in high throughput. However, given that many mutations have effects too small to be detected and that mutagenesis experiments can detect only mutations of moderately large effect; DNA sequence analysis can provide valuable information about these mutations. [[File:DFE in VSV. png|thumb|right|360px|The distribution of fitness effects (DFE) of mutations in vesicular stomatitis virus. In this experiment, random mutations were introduced into the virus by site directed mutagenesis, and the fitness of each mutant was compared with the ancestral type. A fitness of zero, less than one, one, more than one, respectively, indicates that mutations are lethal, deleterious, neutral, and advantageous. By examining DNA sequence differences within and between species, we are able to infer various characteristics of the DFE for neutral, deleterious and advantageous mutations. A later proposal by Hiroshi Akashi proposed a bimodal model for the DFE, with modes centered around highly deleterious and neutral mutations. Both theories agree that the vast majority of novel mutations are neutral or deleterious and that advantageous mutations are rare, which has been supported by experimental results. One example is a study done on the DFE of random mutations in vesicular stomatitis virus. Like neutral mutations, weakly selected advantageous mutations can be lost due to random genetic drift, but strongly selected advantageous mutations are more likely to be fixed. Knowing the DFE of advantageous mutations may lead to increased ability to predict the evolutionary dynamics. Theoretical work on the DFE for advantageous mutations has been done by John H. Gillespie and H. Allen Orr. They proposed that the distribution for advantageous mutations should be exponential under a wide range of conditions, which, in general, has been supported by experimental studies, at least for strongly selected advantageous mutations. In general, it is accepted that the majority of mutations are neutral or deleterious, with advantageous mutations being rare; however, the proportion of types of mutations varies between species. This indicates two important points: first, the proportion of effectively neutral mutations is likely to vary between species, resulting from dependence on effective population size; second, the average effect of deleterious mutations varies dramatically between species. which involve cells outside the dedicated reproductive group and which are not usually transmitted to descendants. Diploid organisms (e. g., humans) contain two copies of each gene—a paternal and a maternal allele. Based on the occurrence of mutation on each chromosome, we may classify mutations into three types. A wild type or homozygous non mutated organism is one in which neither allele is mutated. A heterozygous mutation is a mutation of only one allele. A homozygous mutation is an identical mutation of both the paternal and maternal alleles. Compound heterozygous mutations or a genetic compound consists of two different mutations in the paternal and maternal alleles.

Жыныс желісінің мутациясы

Адамның көбелек клеткаларындағы түйіршіктік мутация ұрпақта конституциялық мутацияға, яғни әрбір жасушада болатын мутацияға себеп болады. Конституциялық мутация ұрықтанғаннан кейін көп ұзамай туындауы немесе ата-анасынан бұрынғы конституциялық мутацияға ұқсас болуы мүмкін. Көбелек желісіндегі мутация организмнің келесі буындарына берілуі мүмкін. Жануарларда көбелек желісі мен соматикалық мутациялардың арасындағы айырмашылық маңызды, себебі оларда көбелек жасушаларын өндіруге арналған жеке көбелек желісі болады. Дегенмен, бұл арнайы көбелек желісі жоқ өсімдіктерде мутацияның әсерін түсіну үшін аса пайдалы емес. Бұл айырмашылық сондай-ақ бүршіклену сияқты механизмдер арқылы жыныссыз көбейетін жануарларда да нашар байқалады, өйткені жаңа организмдерді тудыратын жасушалар сонымен қатар осы организмнің көбелек желісін де құрайды. Ешбір ата-анадан мұрагерлік етілмейтін жаңа көбелек мутациясы де ново мутация деп аталады.

Соматикалық мутация

Ата-анадан мұра болып, ұрпаққа берілмейтін генетикалық құрылымдағы өзгеріс соматикалық мутация деп аталады. Өсімдіктерде кейбір соматикалық мутациялар тұқым өндіру қажеттілігінсіз, мысалы, қаушалап қосу және сабақ кесінділері арқылы таратылуы мүмкін. Осы мутациялар нәтижесінде "Delicious" алмасы және "Washington" найзағай апельсині сияқты жаңа жемістер пайда болды. Адам мен егеуқұйрықтың соматикалық жасушаларының мутация деңгейі екі түрдің де гермдік жасушаларына қарағанда он есе жоғары; егеуқұйрықтарда адамдарға қарағанда жасуша бөлінуі кезінде соматикалық және гермдік мутация деңгейі жоғары. Гермдік және соматикалық тіндер арасындағы мутация деңгейінің айырмашылығы геномды сақтаудың гермдік жасушаларда соматикалық жасушалардан гөрі маңыздырақ екенін көрсетеді.

Арнайы сыныптар

Шартты мутация – белгілі бір «рұқсат етілген» экологиялық жағдайларда жабайы типті (немесе аз зиянды) фенотипті және белгілі бір «шектеулі» жағдайларда мутантты фенотипті көрсететін мутация. Мысалы, температураға сезімтал мутация жоғары температурада жасушаның өліміне (шектеулі жағдай) себеп болуы мүмкін, бірақ төмен температурада (рұқсат етілген жағдай) зиянды салдарлары болмауы мүмкін. Бұл мутациялар автономды емес, себебі олардың көрінісі белгілі бір жағдайлардың болуына байланысты, ал басқа мутациялар автономды түрде пайда болады. Рұқсат етілген жағдайлар температура, белгілі бір химиялық заттар, жарық болуы мүмкін. Шартты мутациялар зерттеулерде ген экспрессиясын бақылауға мүмкіндік беретіндіктен қолданылады. Бұл ересектердегі ауруларды зерттеуде ерекше пайдалы, өйткені белгілі бір өсу кезеңінен кейін ген экспрессиясына мүмкіндік беру арқылы модельді организмдердегі даму кезеңдерінде байқалатын ген экспрессиясының зиянды әсерін жоюға болады. Шартты мутациялар қартаюмен байланысты генетикалық зерттеулерде де қолданылуы мүмкін, себебі экспрессия ағзаның өмір сүру кезеңінде белгілі бір уақыттан кейін өзгеруі мүмкін. Зерттеушілер мен ДНК диагностикалық орталықтар бұл номенклатураны нақты мутация сипаттамаларын жасау үшін пайдалануы керек. Принцип бойынша, бұл номенклатура басқа организмдердегі мутацияларды сипаттау үшін де қолданылуы мүмкін. Номенклатура мутацияның типін және негіздердің немесе аминқышқылдардың өзгеруін көрсетеді. Нуклеотидтік ауыстыру (мысалы, 76A>T) – Сан 5' ұшынан нуклеотидтің орны; бірінші әріп жабайы типтегі нуклеотидті, ал екінші әріп жабайы типті ауыстырған нуклеотидті көрсетеді. Берілген мысалда 76-шы позицияда аденин тиминмен ауыстырылды. Егер геномдық ДНК, митохондриялық ДНК және РНҚ-дағы мутацияларды ажырату қажет болса, қарапайым конвенция қолданылады. Мысалы, егер нуклеотидтік тізбектің 100-ші негізі G-ден C-ге мутацияланған болса, онда геномдық ДНК-да мутация болған жағдайда g.100G>C, митохондриялық ДНК-да мутация болған жағдайда m.100G>C, ал РНҚ-да мутация болған жағдайда r.100g>c деп жазылады. РНҚ-дағы мутациялар үшін нуклеотидтік код кіші әріптермен жазылатынын ескеріңіз. Аминқышқылдық ауыстыру (мысалы, D111E) – Бірінші әріп жабайы типтегі аминқышқылдың бір әріптік коды, сан – аминқышқылдың N-терминалдан алынған орны, ал екінші әріп – мутациядағы аминқышқылдың бір әріптік коды. Мағынасыз мутациялар екінші аминқышқылды X әрпімен көрсетеді (мысалы, D111X). Аминқышқылдың жойылуы (мысалы, ΔF508) – Грек әрпі Δ (дельта) жойылуды білдіреді. Әріп жабайы типтегі аминқышқылды, ал сан – жабайы типтегідей аминқышқылдың N-терминалынан алынған орны.

Conditional mutation is a mutation that has wild type (or less severe) phenotype under certain "permissive" environmental conditions and a mutant phenotype under certain "restrictive" conditions. For example, a temperature sensitive mutation can cause cell death at high temperature (restrictive condition), but might have no deleterious consequences at a lower temperature (permissive condition). These mutations are non autonomous, as their manifestation depends upon presence of certain conditions, as opposed to other mutations which appear autonomously. The permissive conditions may be temperature, certain chemicals, light Conditional mutations have applications in research as they allow control over gene expression. This is especially useful studying diseases in adults by allowing expression after a certain period of growth, thus eliminating the deleterious effect of gene expression seen during stages of development in model organisms. Conditional mutations may also be used in genetic studies associated with ageing, as the expression can be changed after a certain time period in the organism's lifespan. which should be used by researchers and DNA diagnostic centers to generate unambiguous mutation descriptions. In principle, this nomenclature can also be used to describe mutations in other organisms. The nomenclature specifies the type of mutation and base or amino acid changes. Nucleotide substitution (e. g., 76A>T) – The number is the position of the nucleotide from the 5' end; the first letter represents the wild type nucleotide, and the second letter represents the nucleotide that replaced the wild type. In the given example, the adenine at the 76th position was replaced by a thymine. If it becomes necessary to differentiate between mutations in genomic DNA, mitochondrial DNA, and RNA, a simple convention is used. For example, if the 100th base of a nucleotide sequence mutated from G to C, then it would be written as g.100G>C if the mutation occurred in genomic DNA, m.100G>C if the mutation occurred in mitochondrial DNA, or r.100g>c if the mutation occurred in RNA. Note that, for mutations in RNA, the nucleotide code is written in lower case. Amino acid substitution (e. g., D111E) – The first letter is the one letter code of the wild type amino acid, the number is the position of the amino acid from the N terminus, and the second letter is the one letter code of the amino acid present in the mutation. Nonsense mutations are represented with an X for the second amino acid (e. g. D111X). Amino acid deletion (e. g., ΔF508) – The Greek letter Δ (delta) indicates a deletion. The letter refers to the amino acid present in the wild type and the number is the position from the N terminus of the amino acid were it to be present as in the wild type.

Мутация деңгейі

Мутация деңгейі түрлер арасында айтарлықтай өзгешеді, ал мутацияны анықтайтын эволюциялық күштер қазіргі таңда зерттеу нысаны болып табылады. Адамда мутация деңгейі бір ұрпаққа геном бойынша шамамен 50-90 de novo мутацияны құрайды, яғни әрбір адам ата-анасында болмаған 50-90 жаңа мутацияны жинақтайды. Бұл сан мыңдаған адамдық трионың – яғни екі ата-ана мен кем дегенде бір баланың – геномдық тізбектелуі арқылы анықталды. РНҚ вирустарының геномдары ДНК емес, РНҚ негізінде құрылған. РНК вирустық геном қос тізбекті (ДНҚ-дағыдай) немесе жеке тізбекті болуы мүмкін. Бұл вирустардың кейбіреулерінде (мысалы, адам иммуножеткіліксіздігі вирусының жеке тізбекті түрінде) репликация жылдам жүреді және геномның дұрыстығын тексеруге арналған механизмдер жоқ. Бұл қатеге ұрынушы процесс көбінесе мутацияларға алып келеді. Де-ново мутациялардың жылдамдығы, олар гермдік немесе соматикалық болсын, организмдер арасында өзгеше болады. Тіпті бір түрдің ішіндегі жекелеген организмдерде де мутация жылдамдығы әртүрлі болуы мүмкін. Жалпы алғанда, де-ново мутациялардың деңгейі мұраға берілген мутациялармен салыстырғанда төмен, оларды генетикалық өзгерістің сирек кездесетін түрлері деп санауға болады. Де-ново мутациялардың жиілігін зерттеулер аталық жасқа байланысты мутация деңгейінің жоғарылауын көрсеткен. Жыныстық көбеюге қабілетті организмдерде, аталық донордың жыныс жасушаларындағы жасуша бөлінісінің салыстырмалы түрде жоғары жиілігі де-ново мутациялардың жиілігін салыстыруға мүмкіндік береді деген тұжырымға келді. Гаметогенез кезіндегі ДНК репликация процесіндегі қателердің жиілігі, әсіресе сперматозоидтардың жылдам өндірісінде күшейе түседі, бұл ДНК жөндеу механизмдерімен реттелмейтін де-ново мутациялардың көбейіп кетуіне қолайлы жағдай жасайды. Бұл пікір жылдам сперматогенезде мутация пайда болу ықтималдығының артуын және жасуша бөлінісі арасындағы қысқа уақытты, бұл жөндеу механизмдерінің тиімділігін шектейді, деген тұжырыммен үйлеседі. Организмнің даму кезеңінде пайда болатын де-ново мутациялардың деңгейі кейбір қоршаған орта факторларының әсерінен де артуы мүмкін. Мысалы, радиоактивті элементтерге ұзақ уақыт бойы әсер ету организмнің геномына зақым келтіріп, мутация деңгейін арттыруы мүмкін. Адамдарда тері қатерлі ісігінің пайда болуына себеп – клеткалық және тері геномдарында мутацияларды тудыратын ультракөк сәулеленуге шамадан тыс тозу болып табылады.

Mutation rates vary substantially across species, and the evolutionary forces that generally determine mutation are the subject of ongoing investigation. In humans, the mutation rate is about 50–90 de novo mutations per genome per generation, that is, each human accumulates about 50–90 novel mutations that were not present in his or her parents. This number has been established by sequencing thousands of human trios, that is, two parents and at least one child. The genomes of RNA viruses are based on RNA rather than DNA. The RNA viral genome can be double stranded (as in DNA) or single stranded. In some of these viruses (such as the single stranded human immunodeficiency virus), replication occurs quickly, and there are no mechanisms to check the genome for accuracy. This error prone process often results in mutations. The rate of de novo mutations, whether germline or somatic, vary among organisms. Individuals within the same species can even express varying rates of mutation. Overall, rates of de novo mutations are low compared to those of inherited mutations, which categorizes them as rare forms of genetic variation. Many observations of de novo mutation rates have associated higher rates of mutation correlated to paternal age. In sexually reproducing organisms, the comparatively higher frequency of cell divisions in the parental sperm donor germline drive conclusions that rates of de novo mutation can be tracked along a common basis. The frequency of error during the DNA replication process of gametogenesis, especially amplified in the rapid production of sperm cells, can promote more opportunities for de novo mutations to replicate unregulated by DNA repair machinery. This claim combines the observed effects of increased probability for mutation in rapid spermatogenesis with short periods of time between cellular divisions that limit the efficiency of repair machinery. Rates of de novo mutations that affect an organism during its development can also increase with certain environmental factors. For example, certain intensities of exposure to radioactive elements can inflict damage to an organism's genome, heightening rates of mutation. In humans, the appearance of skin cancer during one's lifetime is induced by overexposure to UV radiation that causes mutations in the cellular and skin genome.

Мутациялардың кездейсоқтығы

Мутациялардың салдары бойынша (әдеттегідей) (толық) "кездейсоқ" екені туралы кең таралған пікір бар. Бұл дұрыс емес екені көрсетілді, себебі мутация жиілігі геномның әртүрлі аймақтарында өзгеруі мүмкін, мұндай ДНҚ жөндеу және мутацияға бейімділіктер түрлі факторлармен байланысты. Мысалы, Монро және оның әріптестері зерттелген өсімдікте (Arabidopsis thaliana) маңызды гендер, маңызды емес гендерге қарағанда сирек мутацияға ұшырайтынын көрсетті. Олар мутацияның "өсімдікке пайдалы бағытта кездейсоқ емес" екенін дәлелдеді. Бұған қоса, фитнеске қатысты мутациялардың кездейсоқтығын көрсету үшін әдетте қолданылатын бұрынғы эксперименттер (мысалы, флуктуациялық тест және репликалық егілу) сыртқы таңдау шектеулеріне қатысты мутациялардың кездейсоқтығын ғана қолдайтыны анықталды, бірақ фитнеске толығымен емес.

Аурудың себептері

ДНК-ның кодталатын аймағындағы мутациялар ДНК-дағы өзгерістерге алып келіп, ақуыз тізбегінде қателер тудыруы мүмкін, соның салдарынан ақуыздар толық немесе жартылай функционалды емес болуы мүмкін. Әрбір жасушаның қалыпты жұмыс істеуі үшін мыңдаған ақуыздардың дұрыс уақытта және дұрыс жерде жұмыс істеуі қажет. Егер мутация организмде маңызды қызмет атқаратын ақуызды өзгертсе, онда медициналық жағдай туындауы мүмкін. Дрозофила түрлерінің гендерін салыстыруға арналған бір зерттеу көрсеткендей, егер мутация ақуызды өзгертсе, онда бұл мутация зиянды болуы ықтимал, аминқышқылдарының шамамен 70 пайызының полиморфизмі зиянды әсер етеді, ал қалғаны бейтарап немесе аз пайдалы болады.

Тұқым қуалайтын аурулар

Егер мутация жыныс жасушасында болса, онда оның барлық жасушаларында мутацияны алып жүретін ұрпақ пайда болуы мүмкін. Бұл мұралық аурулардың себебі болады. Атап айтқанда, егер жыныс жасушасында ДНК-ны жөндеу генінде мутация болса, мұндай жасушалық мутацияларды тасымалдайтын адамдарда қатерлі ісік ауруының қаупі артуы мүмкін. ДНК жөндеу жетіспеушілігі синдромы туралы мақалада мұндай 34 жасушалық мутацияның тізімі келтірілген. Мысалы, альбинизм – бұл OCA1 немесе OCA2 генінде болатын мутация. Бұл синдроммен ауыратын адамдар көптеген қатерлі ісіктерге, басқа да ауруларға бейім және көру қабілеттері нашарлайды. ДНК зақымдануы ДНК көбейген кезде қателіктерге әкелуі мүмкін, ал бұл көбейтілу қатесі ген мутациясын тудыруы мүмкін, ол өз кезегінде генетикалық бұзылысқа себеп болуы мүмкін. ДНК зақымданулары жасушаның ДНК жөндеу жүйесі арқылы қалпына келтіріледі. Әрбір жасушада ферменттер ДНК-ның зақымдануын танитын және оны жөндеуге арналған бірнеше жол бар. ДНК көптеген түрде зақымдануға ұшырауы мүмкін болғандықтан, ДНК-ны қалпына келтіру процесі организмді аурулардан қорғаудың маңызды тәсілі болып табылады. ДНК зақымдануынан мутация пайда болғаннан кейін, оны қалпына келтіру мүмкін емес.

Карциногенездегі рөлі

Екінші жағынан, мутация организмнің соматикалық жасушасында пайда болуы мүмкін. Мұндай мутациялар осы жасушаның бір организм ішіндегі барлық ұрпақтарында кездеседі. Соматикалық жасушалардың ұрпақтары бойына белгілі бір мутациялардың жинақталуы қатерлі өзгеріске, яғни қалыпты жасушадан қатерлі ісік жасушасына айналуға себеп болатын факторлардың бірі болып табылады. Гетерозиготалық функцияны жоғалтқан мутациялары бар жасушалар (геннің бір жұмыс істейтін және бір мутацияланған көшірмесі) жұмыс істейтін көшірме мутацияланғанша қалыпты қызмет ете алады. Осындай мутациялар тірі организмдерде жиі кездеседі, бірақ оның қарқынын өлшеу қиын. Бұл қарқынды өлшеу адамдарда қатерлі ісік қаншалықты жылдам дамитынын болжау үшін маңызды. Нүктелік мутациялар ДНК көшірмесі кезінде туындайтын спонтанды мутациялардан пайда болуы мүмкін. Мутагендер мутация қарқынын арттыра алады. Мутагендер физикалық, мысалы, ультракөк сәулелер, рентген сәулелері немесе жоғары температура, немесе химиялық болуы мүмкін (ДНК-ның негіздік жұптарын бұрмалайтын немесе спиральді құрылымын бұзатын молекулалар). Қатерлі ісіктермен байланысты мутагендер қатерлі ісік және оның алдын алу туралы білу мақсатымен зерттеледі.

Пайдалы мутациялар

Мутациялар, протеин тізбегіндегі өзгерістерге алып келетін, организмге зиян келтіруі мүмкін. Алайда, кейде белгілі бір ортада олардың әсері оң болуы да мүмкін. Мұндай жағдайда мутация мутант организмге жабайы типтегі организмдерге қарағанда қоршаған ортаның белгілі бір стрессіне жақсы төтеп беруге немесе жылдам көбейуге мүмкіндік береді. Осылайша, мутация табиғи іріктеу арқылы популяцияда жиірек кездесе бастайды. Мысалдар:

Although mutations that cause changes in protein sequences can be harmful to an organism, on occasions the effect may be positive in a given environment. In this case, the mutation may enable the mutant organism to withstand particular environmental stresses better than wild type organisms, or reproduce more quickly. In these cases a mutation will tend to become more common in a population through natural selection. Examples include the following:

HIV resistance: a specific 32 base pair deletion in human CCR5 (CCR5 Δ32) confers HIV resistance to homozygotes and delays AIDS onset in heterozygotes. One possible explanation of the etiology of the relatively high frequency of CCR5 Δ32 in the European population is that it conferred resistance to the bubonic plague in mid 14th century Europe. People with this mutation were more likely to survive infection; thus its frequency in the population increased. This theory could explain why this mutation is not found in Southern Africa, which remained untouched by bubonic plague. A newer theory suggests that the selective pressure on the CCR5 Delta 32 mutation was caused by smallpox instead of the bubonic plague. Malaria resistance: An example of a harmful mutation is sickle cell disease, a blood disorder in which the body produces an abnormal type of the oxygen carrying substance hemoglobin in the red blood cells. One third of all indigenous inhabitants of Sub Saharan Africa carry the allele, because, in areas where malaria is common, there is a survival value in carrying only a single sickle cell allele (sickle cell trait). Those with only one of the two alleles of the sickle cell disease are more resistant to malaria, since the infestation of the malaria Plasmodium is halted by the sickling of the cells that it infests. Antibiotic resistance: Practically all bacteria develop antibiotic resistance when exposed to antibiotics. In fact, bacterial populations already have such mutations that get selected under antibiotic selection. Obviously, such mutations are only beneficial for the bacteria but not for those infected. Lactase persistence. A mutation allowed humans to express the enzyme lactase after they are naturally weaned from breast milk, allowing adults to digest lactose, which is likely one of the most beneficial mutations in recent human evolution.

ВИЧ-қа қарсы тұру қабілеті: Адамның CCR5 геніндегі (CCR5 Δ32) 32 негіз жұбының жойылуы гомозиготаларға ВИЧ-қа қарсы тұру қабілетін береді және гетерозиготаларда ЖҚТБ-ның басталуын кешіктіреді. Еуропалық популяцияда CCR5 Δ32 жиілігінің салыстырмалы түрде жоғары болуының себебі – 14-шы ғасырдың ортасында Еуропадағы обаға қарсы тұру қабілетін арттыруы болуы мүмкін. Бұл мутацияға ие адамдар инфекциядан аман қалуға бейім болды, нәтижесінде популяцияда оның жиілігі артты. Бұл теорияның түсіндіруінше, бұл мутация Оңтүстік Африкада табылмайды, себебі ол аймақ обадан зардап шекпеген. Жаңа теория бойынша, CCR5 Delta 32 мутациясына селекциялық қысымды оба емес, шешек ауруы тудырған.

Малярияға қарсы тұру қабілеті: Зиянды мутацияның мысалы – серпалы жасуша ауруы, бұл қан ауруы, онда организм қанның қызыл жасушаларында оттекті тасымалдайтын гемоглобиннің бұрыс түрін өндіреді. Сахарадан оңтүстік Африканың жергілікті халқының үштен бірі осы аллельді тасымалдайды, себебі малярия кең таралған аймақтарда бір ғана серпалы жасуша аллелін (серпалы жасуша белгісі) тасымалдаудың өмір сүру үшін маңызы бар. Серпалы жасуша ауруының екі аллелінің біреуі ғана бар адамдар малярияға төзімдірек болады, себебі малярия плазмодиумының жұқтыруы, ол жұқтырған жасушалардың серпілуі арқылы тоқтатылады.

Антибиотиктерге төзімділік: Барлық бактериялар антибиотиктерге ұшырағанда антибиотиктерге төзімділік танытады. Шындығында, бактериялық популяцияларда антибиотиктерге селекция кезінде іріктелінетін мутациялар бар. Әрине, мұндай мутациялар бактериялар үшін ғана пайдалы, бірақ инфекция жұқтырғандар үшін емес.

Лактаза тұрақтылығы: Мутация адамдарға ана сүтінен толық ажыратылғаннан кейін де лактаза ферментін өндіруге мүмкіндік берді, нәтижесінде ересектер лактозаны қорыта алады. Бұл соңғы адам эволюциясындағы ең пайдалы мутациялардың бірі болуы мүмкін.

Прионның мутациялары

Приондар – ақуыздар және генетикалық материалды қамтымайды. Дегенмен, приондардың көбейіп-жаюы мутацияға және табиғи іріктеуге ұшырайтыны, басқа көбейіп-жаю түрлері сияқты, дәлелденген. Адамның PRNP гені негізгі приондық ақуыз PrP-ны кодтайды және ауру тудыруға қабілетті приондарға әкелетін мутацияларға ұшырайды.

Эволюциядағы рөлі

Организмдер популяциясына жаңа генетикалық белгілерді енгізу арқылы, de novo мутациялар эволюциялық өзгерістердің күшінде маңызды рөл атқарады. Дегенмен, мутациялық өзгерістер арқылы туындаған генетикалық әртүрліліктің үлесі көбінесе эволюциялық күш ретінде "әлсіз" деп есептеледі.

Компенсацияланған патогендік ауытқулар

Компенсацияланған патогендік ауытқулар – бір түрде патогендік болып табылатын, бірақ басқа түрдегі функционалдық мағынадағы теңдес ақуызда табиғи аминқышқыл қалдықтары болып келетін ақуыз тізбегіндегі аминқышқыл қалдықтарын білдіреді. Аминқышқыл қалдығы бірінші түрде патогенді болғанымен, екінші түрде патогенді емес, себебі оның патогенділігі екінші түрдегі бір немесе бірнеше аминқышқыл алмасуымен толықтырылады. Компенсациялық мутация бір ақуызда немесе онымен өзара әрекеттесетін басқа ақуызда болуы мүмкін. Фиксация нәтижесінде популяцияның жарамдылығы төмендеген жағдайда, компенсациялық мутациялардың әсерін түсіну маңызды. Тиімді популяция мөлшері – көбейіп өсіп жатқан популяцияны білдіреді. Осы популяция мөлшерінің артуы генетикалық әртүрліліктің азаюымен байланысты. РНК молекулаларының құрылымы эволюциялық тұрғыдан сақталған. Сондықтан, РНК молекулаларының тұрақты құрылымын өзгертетін кез келген мутация басқа компенсациялық мутациялармен толықтырылуы керек. РНК контекстінде, РНК тізбегін «генотип» деп, ал РНК құрылымын «фенотип» деп қарастыруға болады. РНК ақуыздарға қарағанда салыстырмалы түрде қарапайым құрамына ие болғандықтан, РНК молекулаларының құрылымын жоғары дәлдікпен есептеу арқылы болжауға болады. Осыған байланысты, компенсациялық мутациялар РНК бүктеу алгоритмдерін пайдалана отырып, есептеулік модельдеуде зерттелді.

Өтемақының эволюциялық механизмі

Компенсациялық мутациялар генетикалық құбылыс – эпистаз арқылы түсіндірілуі мүмкін, онда бір мутацияның фенотиптік әсері басқа локустардағы мутацияға тәуелді болады. Эпистаз бастапқыда әртүрлі гендер арасындағы өзара әрекеттесу контекстінде қарастырылған, бірақ соңғы уақытта интрагендік эпистаз да зерттелді. Компенсацияланған патогендік өзгерістердің болуын «белгілік эпистаз» арқылы түсіндіруге болады, онда зиянды мутацияның әсері басқа локустағы эпистаздық мутацияның болуымен теңестірілуі мүмкін. Белгілі бір ақуыз үшін зиянды (D) және компенсаторлық (C) мутацияны қарастыруға болады, мұнда C контекстке байланысты D-мен бірдей ақуызда немесе басқа өзара әрекеттесетін ақуызда болуы мүмкін. C-тің өзінің жарамдылық әсері бейтарап немесе сәл зиянды болуы мүмкін, сондықтан ол популяцияда сақталуы мүмкін, ал D әсері популяцияда сақталуына мүмкіндік бермейтіндей зиянды. Алайда, C және D бірге кездескенде, біріктірілген жарамдылық әсері бейтарап немесе оң болады. Бірінші гипотеза бойынша, P – патогендік аминқышқылының мутациясы, ал C – бейтарап компенсаторлық мутация. Нәтижелер көрсетіп тұрғандай, құрылымдық шектеулер мен ақуыз құрылымындағы орналасуы компенсацияланған мутациялардың пайда болуын анықтайды. Зерттеушілер изопропилмалат дегидрогеназаның (IMDH) екі ортологты ақуызы арасындағы әртүрлі аминқышқылдарын алмастырудың нәтижесін сынады. Олар *Escherichia coli* IMDH-де *Pseudomonas aeruginosa* IMDH-де жабайы типтегі қалдықтар болып табылатын 168 аминқышқылын алмастырды. Олардың анықтағанынша, бұл алмастырулардың үштен бірінен астамы *E. coli* генетикалық фонында IMDH ферменттік белсенділігін төмендетті. Бұл бірдей аминқышқылы күйлері генетикалық фонға байланысты әртүрлі фенотиптік күйлерге әкелуі мүмкін екенін көрсетті. Corrigan және авторлар (2011) *Staphylococcus aureus*-тың липотейхоин қышқылының болмауына қарамастан, компенсаторлық мутациялардың арқасында қалыпты өсе алатынын көрсетті. Толық геномдық секвенирлеу нәтижелері көрсетті, циклдік ди-АМФ фосфодиэстеразасы (GdpP) бұл бактерияда бұзылғанда, клетка қабырғасының полимерінің жоғалуын өтеді, нәтижесінде клетканың қалыпты өсуі қамтамасыз етіледі. Gagneux және авторлардың бұрынғы зерттеулері (2006) көрсеткендей, зертханада өсірілген рифампицинге төзімді *M. tuberculosis* штаммдарының жарамдылығы төмендейді, бірақ бұл патогенді бактериялардың дәріге төзімді клиникалық штаммдарының жарамдылығы төмендемейді. Comas және авторлар (2012) рифампицинге төзімділікте компенсаторлық мутациялардың рөлі мен үлесін анықтау үшін клиникалық штаммдар мен зертханалық алынған мутанттардың толық геномдық салыстыруларын қолданды. Бұл зерттеуден алынған нәтижелер дәріге төзімділіктің бактериялардың жарамдылығымен байланысты екенін көрсетеді, өйткені жарамдылық шығындарының жоғары деңгейі транскрипция қателерінің көбеюімен байланысты. Зерттеушілер грипп нуклеопротеинінің генотиптік деректерін әртүрлі уақыттардан жинап, оларды пайда болу уақытына қарай реттеді. Содан кейін олар әртүрлі уақыттарда пайда болған 39 аминқышқылының орнын ауыстыруды анықтап, оларды ата-бабалар генотипіне жақын генетикалық фонға енгізді. Олар 39 алмастырудың 3-і ата-бабалар фонының жарамдылығын едәуір төмендеткенін анықтады. Компенсаторлық мутациялар – бұл пайда болатын және популяцияның жарамдылығына оң немесе бейтарап әсер ететін жаңа мутациялар. Бұрынғы зерттеулер көрсеткендей, популяциялар зиянды мутацияларды өтеуге қабілетті. Burch және Chao бактериофаг φ6 кішкентай қадамдармен эволюциялай ма, жоқ па, тексеру арқылы Фишердің адаптивті эволюцияның геометриялық моделін сынады. Олардың нәтижелері бактериофаг φ6 жарамдылығы тез төмендеп, аздаған қадамдармен қалпына келетінін көрсетті. Бұл алмастыру мутациялары вирустық нуклеопротеиндердің жарамдылығына әсер етеді, бірақ компенсаторлық ко-мутациялар жарамдылықтың төмендеуіне кедергі келтіреді және вирустың CTL-дан танылуын болдырмауға көмектеседі. Адам геномында сонымен қатар халықтың 0,5%-дан кемінде кездесетін 40 000 – 200 000 сирек нұсқалар бар, олар адам эволюциясының тарихында кем дегенде бір *de novo* ұрықтық мутациядан пайда болған болуы мүмкін. *De novo* мутациялар адамда генетикалық аурулардың сақталуында маңызды рөл атқарады деп те зерттеулер жүргізілді. Жаңа буын секвенирлеу (NGS) саласындағы соңғы жетістіктермен геномдағы барлық типтегі *de novo* мутацияларды тікелей зерттеуге болады, оларды анықтау сирек және кең таралған генетикалық аурулардың себептерін түсінуге мүмкіндік береді. Қазіргі уақытта адам ұрықтық SNV мутациясының орташа деңгейі 1,18 x 10^8, әр буынға шамамен 78 жаңа мутация шамасында бағаланады. Әке-шешесі мен баласының геномын толық секвенирлеуге мүмкіндік, мутация деңгейін буын арасында салыстыруға және белгілі бір генетикалық аурулардың пайда болу мүмкіндіктерін анықтауға мүмкіндік береді.

Compensatory mutations can be explained by the genetic phenomenon epistasis whereby the phenotypic effect of one mutation is dependent upon mutation(s) at other loci. While epistasis was originally conceived in the context of interaction between different genes, intragenic epistasis has also been studied recently. Existence of compensated pathogenic deviations can be explained by 'sign epistasis', in which the effects of a deleterious mutation can be compensated by the presence of an epistatic mutation in another loci. For a given protein, a deleterious mutation (D) and a compensatory mutation (C) can be considered, where C can be in the same protein as D or in a different interacting protein depending on the context. The fitness effect of C itself could be neutral or somewhat deleterious such that it can still exist in the population, and the effect of D is deleterious to the extent that it cannot exist in the population. However, when C and D co occur together, the combined fitness effect becomes neutral or positive. In the first hypothesis P is a pathogenic amino acid mutation that and C is a neutral compensatory mutation. Results indicate that the structural constraints and the location in protein structure determine whether compensated mutations will occur. tested the outcome of swapping divergent amino acids between two orthologous proteins of isopropymalate dehydrogenase (IMDH). They substituted 168 amino acids in Escherichia coli IMDH that are wild type residues in IMDH Pseudomonas aeruginosa. They found that over one third of these substitutions compromised IMDH enzymatic activity in the Escherichia coli genetic background. This demonstrated that identical amino acid states can result in different phenotypic states depending on the genetic background. Corrigan et al. 2011 demonstrated how staphylococcus aureus was able to grow normally without the presence of lipoteichoic acid due to compensatory mutations. Whole genome sequencing results revealed that when Cyclic di AMP phosphodiesterase (GdpP) was disrupted in this bacterium, it compensated for the disappearance of the cell wall polymer, resulting in normal cell growth. Previous research from Gagneux et al. 2006 has found that laboratory grown M. tuberculosis strains with rifampicin resistance have reduced fitness, however drug resistant clinical strains of this pathogenic bacteria do not have reduced fitness. Comas et al. 2012 used whole genome comparisons between clinical strains and lab derived mutants to determine the role and contribution of compensatory mutations in drug resistance to rifampicin. Results obtained from this study demonstrate that drug resistance is linked to bacterial fitness as higher fitness costs are linked to greater transcription errors. collected obtained genotype data of influenza nucleoprotein from different timelines and temporally ordered them according to their time of origin. Then they isolated 39 amino acid substitutions that occurred in different timelines and substituted them in a genetic background that approximated the ancestral genotype. They found that 3 of the 39 substitutions significantly reduced the fitness of the ancestral background. Compensatory mutations are new mutations that arise and have a positive or neutral impact on a populations fitness. Previous research has shown that populations have can compensate detrimental mutations. Burch and Chao tested Fisher's geometric model of adaptive evolution by testing whether bacteriophage φ6 evolves by small steps. Their results showed that bacteriophage φ6 fitness declined rapidly and recovered in small steps This substitution mutations impacts the fitness of viral nucleoproteins, however compensatory co mutations impede fitness declines and aid the virus to avoid recognition from CTLs. The typical human genome also contains 40,000 to 200,000 rare variants observed in less than 0.5% of the population that can only have occurred from at least one de novo germline mutation in the history of human evolution. De novo mutations have also been researched as playing a crucial role in the persistence of genetic disease in humans. With recents advancements in next generation sequencing (NGS), all types of de novo mutations within the genome can be directly studied, the detection of which provides a magnitude of insight toward the causes of both rare and common genetic disorders. Currently, the best estimate of the average human germline SNV mutation rate is 1.18 x 10^ 8, with an approximate ~78 novel mutations per generation. The ability to conduct whole genome sequencing of parents and offspring allows for the comparison of mutation rates between generations, narrowing down the origin possibilities of certain genetic disorders.