Ксеродерма пигментная: причины, симптомы и лечение

Введение

инфобокс заболевание (новое)
| название = Xeroderma pigmentosum
| синонимы = DeSanctis Cacchione syndrome

Xeroderma pigmentosum I/II/III/IV/V/VI/VII
| продолжительность = Пожизненное
| типы =
| причины = Генетическое заболевание (аутосомно-рецессивное). Симптомы могут включать сильные солнечные ожоги после всего нескольких минут пребывания на солнце, появление веснушек на участках кожи, подверженных воздействию солнца, сухость кожи и изменения пигментации кожи. В норме повреждение ДНК, возникающее в клетках кожи под воздействием УФ-излучения, восстанавливается посредством нуклеотидной эксцизионной репарации. Заболевание встречается примерно у 1 из 100 000 человек во всем мире. Оно одинаково часто встречается у мужчин и женщин. В 1882 году Капоши ввел термин xeroderma pigmentosum для обозначения этого состояния, ссылаясь на его характерную сухую и пигментированную кожу.

Генетика

Одним из наиболее частых дефектов при ксеродерме пигментной является аутосомно-рецессивный генетический дефект, при котором происходит мутация ферментов нуклеотидной эксцизионной репарации (НЭР), приводящая к снижению или полному отсутствию НЭР. Если не контролировать, повреждения, вызванные ультрафиолетовым излучением, могут вызывать мутации в ДНК отдельных клеток. Причины неврологических нарушений изучены недостаточно и не связаны с воздействием ультрафиолетового света. Современные теории предполагают, что окислительное повреждение ДНК образуется в процессе нормального метаболизма в центральной нервной системе, и некоторые типы этого повреждения должны быть устранены с помощью НЭР. Поскольку репарация ДНК находится под генетическим контролем, она сама может мутировать. Многие генетические заболевания, такие как ксеродерма пигментная (XP; MIM 278700), вызываются мутациями в генах, отвечающих за восстановление поврежденной ДНК. XP поражает механизм, восстанавливающий повреждения, вызванные ультрафиолетовым излучением, в ДНК клеток кожи. Люди, страдающие аутосомно-рецессивным заболеванием XP, чрезвычайно чувствительны к ультрафиолетовому излучению солнца и при минимальном воздействии у них развиваются пигментные пятна, опухоли и рак кожи. У людей с XP риск развития рака кожи примерно в 1000 раз выше, чем у людей без этого заболевания. Молекулярные дефекты в клетках XP приводят к значительному увеличению частоты мутаций в коже, подвергающейся воздействию солнечного света. Эта повышенная частота мутаций, вероятно, объясняет изменения пигментации и развитие рака кожи. Исследование мутаций гена p53 в опухолях пациентов с XP выявило мутации p53, характерные для воздействия УФ-излучения в большинстве опухолей. Как и при любых генетических заболеваниях, генетическое консультирование и психологическая поддержка целесообразны для семей, чтобы обсудить вероятность возникновения заболевания в будущих беременностях, чувство изоляции и опасения по поводу карьерных перспектив. Лечения ксеродермы пигментной не существует. Наиболее распространенной судьбой людей с XP является ранняя смерть от рака.

Ремонтные белки XP

Белок XPA действует в процессе NER как каркас для сборки других белков репарации ДНК в местах повреждений ДНК, обеспечивая точное иссечение повреждения. Белки XPB (ERCC3) используются для раскручивания двойной спирали ДНК после первоначального распознавания повреждения ДНК. Мутации в гене XPB (ERCC3) могут приводить к XP или XP в сочетании с синдромом Кокейна. Белок XPC образует комплекс с белком RAD23B, формируя начальный фактор распознавания повреждений при глобальной геномной репарации нуклеотидов (GG NER). Этот комплекс распознает широкий спектр повреждений, термодинамически дестабилизирующих дуплексы ДНК. Белок XPD (ERCC2), в сочетании с XPB-геликазой, входящей в транскрипционно-ремонтный комплекс TFIIH, используется для раскручивания дуплекса ДНК после первоначального распознавания повреждения. Мутации в гене XPD (ERCC2) вызывают различные синдромы: XP, трихотиодистрофию (TTD) или комбинацию XP и синдрома Кокейна (XPCS). Как трихотиодистрофия, так и синдром Кокейна проявляют признаки преждевременного старения, что указывает на связь между дефицитом репарации ДНК и преждевременным старением (см. теорию повреждения ДНК при старении). XPE – гетеродимерный белок, состоящий из двух субъединиц. Более крупная субъединица DDB1 в основном функционирует как основной компонент E3 убиквитин-лигаз на основе CUL4A и CUL4B. Субстратами этих комплексов являются белки, участвующие в репарации ДНК. Белок XPF (ERCC4) вместе с белком ERCC1 образуют комплекс, обычно обозначаемый как ERCC1-XPF. Этот комплекс разъединяет спираль ДНК на небольшом расстоянии по обе стороны от места повреждения, а затем действует как эндонуклеаза, разрезая поврежденную цепь ДНК на 5'-стороне поврежденного участка. Мутантные клетки с дефицитом ERCC1-XPF дефектны не только в NER, но и в репарации двухцепочечных разрывов и межцепочечных сшивок. Белок XPG – эндонуклеаза, разрезающая ДНК во время NER на 3'-стороне поврежденного нуклеотида. Мутации в гене XPG (ERCC5) могут приводить к XP в одиночку, или в комбинации с синдромом Кокейна (CS), или в комбинации с детским летальным церебро-окуло-фацио-скелетным синдромом.

The XPA protein acts during NER as a scaffold for assembly of other DNA repair proteins at sites of DNA damage to ensure appropriate excision of the damage. The XPB (ERCC3) protein is employed in unwinding the DNA double helix after DNA damage is initially recognized. Mutations in the XPB(ERCC3) gene can lead to XP or XP combined with Cockayne syndrome. The XPC protein forms a complex with RAD23B protein to form the initial damage recognition factor in global genomic nucleotide excision repair (GG NER). This complex recognizes a wide variety of damages that thermodynamically destabilize DNA duplexes. The XPD (ERCC2) protein, in combination with the XPB helicase containing transcription/repair complex TFIIH, is employed in unwinding the DNA duplex after damage is initially recognized. Mutations in the XPD(ERCC2) gene cause a variety of syndromes; XP, trichothiodystrophy (TTD), or a combination of XP and Cockayne syndrome (XPCS). Both trichothiodystrophy and Cockayne syndrome display features of premature aging, suggesting an association between deficient DNA repair and premature aging (see DNA damage theory of aging). XPE is a heterodimeric protein composed of two subunits. The larger subunit DDB1 primarily functions as a core component of CUL4A and CUL4B based E3 ubiquitin ligase complexes. Substrates that are ubiquitinnated by these complexes include proteins employed in DNA repair. The XPF (ERCC4) protein together with the ERCC1 protein forms a complex usually designated ERCC1 XPF. This complex separates the DNA helix for a short distance on either side of the site of damage. It then acts as an endonuclease to incise the damaged DNA strand on the 5' side of the damaged site. Mutant cells with deficient ERCC1 XPF are not only defective in NER, but also in the repair of double strand breaks and inter strand crosslinks. The XPG protein is an endonuclease that incises DNA during NER at the 3' side of the damaged nucleotide. Mutations in the XPG (ERCC5) gene can lead to XP alone, or in combination with Cockayne syndrome (CS), or in combination with infantile lethal cerebro oculo facio skeletal syndrome.

Лечение

Лечения этого заболевания не существует; вся терапия направлена на облегчение симптомов или их предотвращение. Симптомы можно избежать или контролировать, полностью избегая воздействия солнечного света, оставаясь в помещении или надевая защитную одежду и используя солнцезащитный крем на улице. Кератоз также можно лечить с помощью криотерапии или фторурацила. В более тяжелых случаях ксеродермы пигментозы даже незначительное количество ультрафиолетового излучения, например, от закрытых окон или люминесцентных ламп, может быть очень опасным и спровоцировать появление симптомов. 10 сентября 2020 года компания Clinuvel Pharmaceuticals объявила о проведении исследований по применению своего флагманского препарата Scenesse, одобренного FDA, в качестве потенциального метода лечения для увеличения переносимости света пациентами с ксеродермой пигментозой.

Прогноз

В Соединенных Штатах вероятность дожить до 40 лет у людей с этим расстройством может достигать 70%, если они никогда в жизни не подвергались воздействию солнечного света. При ранней диагностике, отсутствии тяжелых неврологических симптомов и соблюдении мер предосторожности для полного избежания любого воздействия ультрафиолетового излучения и солнечного света, человек может дожить до среднего возраста.

История

Ксеродерма пигментная была впервые описана в 1874 году Геброй и Морицем Капоси. В 1882 году Капоси ввел термин «ксеродерма пигментная» для обозначения этого состояния, ссылаясь на характерную сухую и пигментированную кожу. Статья 1968 года Джеймса Кливера о ХП продемонстрировала связь между повреждением ДНК, вызванным УФ-излучением, нарушением репарации ДНК и раком. ХП фигурирует в качестве сюжетного элемента в нескольких художественных произведениях. Одной из распространенных тем в фильмах о ХП является вопрос о том, рискнут ли подростки с ХП подвергнуться воздействию солнца ради романтического партнера. К числу первых популярных фильмов о ХП относятся такие киносерии, как «Дети тьмы» – немецкая немая драма, выпущенная в двух частях в 1921 и 1922 годах. Другой фильм, американский драматический фильм 1964 года «Делла» с Джоан Кроуфорд, Полом Берком, Чарльзом Бикфордом и Дайан Бейкер, режиссером Робертом Гистом, первоначально выпущенный Four Star Television в качестве телевизионного пилота для предлагаемого сериала NBC под названием «Royal Bay», также был основан на этом заболевании кожи. «Темная сторона солнца» – американский югославский драматический фильм 1988 года, режиссер Божидар Николич. В нем Брэд Питт впервые исполнил главную роль молодого человека, ищущего лекарство от своего недуга. В американском психологическом фильме ужасов 2001 года «Другие» с Николь Кидман два ребенка, Энн и Николас, должны избегать солнечного света из-за редкого заболевания, характеризующегося фоточувствительностью. Телевизионный фильм CBS 1994 года «Дети тьмы» основан на истории реальной пары Джима и Ким Харрисон, у которых обе дочери страдают ХП. В книге для подростков Лурлин Макдэниел «Как я люблю тебя» представлена история «Ночное зрение», в которой главный герой, переживший лейкемию Бретт, влюбляется в девушку по имени Шейла, страдающую ХП. Кристофер Сноу, главный герой трилогии Дина Кунца «Залив Лунного света», страдает ХП и поэтому вынужден проводить большую часть своей жизни ночью. Первые две части трилогии, «Не бойся ничего» и «Похити ночь», были опубликованы в 1998 году. Последняя часть трилогии, предварительно озаглавленная «Ride the Storm», не была опубликована по состоянию на август 2020 года. Французский драматический фильм 2011 года «Ребенок Луны» основан на истории 13-летнего ребенка с ХП, который не может подвергаться воздействию дневного света. Документальный фильм 2012 года «Sun Kissed» исследует проблему ХП в индейской резервации Навахо и связывает ее с генетическим наследием «Длинного похода» народа Навахо, когда народ Навахо был вынужден переселиться в новое место. Вьетнамская романтическая драма 2016 года «Khúc hát mặt trời», основанная на японском фильме 2006 года «Песня к солнцу», рассказывает историю девушки по имени Йен Фонг, страдающей ХП, и о влиянии ее болезни на ее жизнь и отношения, следуя за случайным воздействием Фонг на солнечный свет и последующей неврологической дегенерацией. «Полуночное солнце» (2018) – американский романтический драматический фильм 2018 года, основанный на японском фильме 2006 года «Песня к солнцу». Фильм снят в режиссуре Скотта Спира по сценарию Эрика Кирстена, в главных ролях Белла Торн, Патрик Шварценеггер и Роб Риггл.

Xeroderma pigmentosum was first described in 1874 by Hebra and Moritz Kaposi. In 1882, Kaposi coined the term xeroderma pigmentosum for the condition, referring to its characteristic dry, pigmented skin. The 1968 paper about XP by James Cleaver demonstrated the link between UV induced DNA damage, faulty DNA repair and cancer. XP has been a plot element in several fictional works. One of the common themes in films about XP is whether teens with XP will risk sun exposure in pursuit of a romantic partner. Film series like Children of Darkness, a German silent drama film which was released in two parts in the year of 1921 and 1922 respectively, were among some of the initially popular movies that were made about XP. Other films, like the 1964 American drama film Della, starring Joan Crawford, Paul Burke, Charles Bickford and Diane Baker, directed by Robert Gist, which was originally produced by Four Star Television as a television pilot for a proposed NBC series named Royal Bay, was also based on this skin disease. The Dark Side of the Sun, a 1988 American Yugoslavian drama film, was directed by Božidar Nikolić and stars Brad Pitt for his first ever leading role as a young man in search of a cure for his disorder. The Others, a 2001 American psychological horror film starring Nicole Kidman, features two children, Anne and Nicholas, who must avoid all sunlight because of a rare disease characterized by photosensitivity. A CBS television movie aired in 1994, Children of the Dark, was based on the story of the real life couple Jim and Kim Harrison, whose two daughters have XP. Lurlene McDaniel's young adult book How I Do Love Thee features the story "Night Vision", in which the protagonist, leukemia survivor Brett, falls in love with a girl named Shayla that has XP. Christopher Snow, the protagonist of novelist Dean Koontz's Moonlight Bay Trilogy, has XP and therefore must live most of his life during the night. The first two entries of the trilogy, Fear Nothing and Seize the Night, were both published in 1998. The final entry in the trilogy, tentatively titled Ride the Storm, has yet to be published as of August 2020. The 2011 French drama film The Moon Child is based on a 13 year old child with XP, which prevents him from exposing himself to daylight. The 2012 documentary Sun Kissed explores the XP problem on the Navajo Indian Reservation, and links it to the genetic legacy of the Long Walk of the Navajo, when the Navajo people were forced to move to a new location. The 2016 Vietnamese romance drama Khúc hát mặt trời, based on a 2006 Japanese film, A Song to the Sun, tells the story of a girl named Yến Phương with XP and the impact of her sickness on her life and relationships, following the story of Phương's accidental exposure to sunlight and subsequent neurological degeneration. Midnight Sun (2018 film) is a 2018 American romantic drama film based on the 2006 Japanese film A Song to the Sun. The film was directed by Scott Speer and written by Eric Kirsten, and stars Bella Thorne, Patrick Schwarzenegger, and Rob Riggle.

Направления исследований

Исследования пигментного ксеродермы дали два основных результата: более глубокое понимание самого заболевания и улучшение понимания нормальных биологических механизмов, участвующих в репарации ДНК. Результаты исследований пигментной ксеродермы привели к разработке методов лечения и профилактики рака.