Кіріспе
Онкоген – қатерлі ісік тудыруға қабілетті ген. Ісік жасушаларында бұл гендер жиі мутацияланады немесе жоғары деңгейде экспрессияланады. Қалыпты жасушалар, маңызды функциялары бұзылған жағдайда, алдын ала бағдарламаланған жылдам жасуша өліміне (апоптозға) ұшырайды. Белсенді онкогендер апоптозға тағайындалған жасушалардың тірі қалуына және көбеюіне себеп болады. Көптеген онкогендер протоонкогендер ретінде басталады: жасушаның өсуі мен көбеюіне немесе апоптозды тежеуге қатысатын қалыпты гендер. Мутация нәтижесінде жасушалық өсуді ынталандыратын қалыпты гендердің жоғары реттелуі (функцияның күшею мутациясы) жасушаны қатерлі ісікке бейімдейді және онкогендер деп аталады. Әдетте, бірнеше онкоген, мутацияланған апоптоздық немесе ісікке қарсы гендермен бірге, қатерлі ісік тудыру үшін бірлесіп әрекет етеді. 1970 жылдардан бері адамның қатерлі ісігінде ондаған онкогендер анықталды. Көптеген қатерлі ісікке қарсы препараттар онкогендер кодтайтын ақуыздарды нысаналайды. Онкогендер – физикалық және функционалдық тұрғыдан әртүрлі гендер жиынтығы, сондықтан олардың ақуыз өнімдері жасуша ішіндегі күрделі реттеу каскадтарына көптеген әсер етеді. Протоонкогендер деп аталатын гендер жаңа жасушаларды жасау немесе бұрыннан бар жасушалардың тірі қалуын қамтамасыз ету үшін жасушаның өсуі мен бөлінуін ынталандырады. Протоонкогендер жоғары экспрессияланғанда, кездейсоқ түрде белсендірілуі (қосылуы) мүмкін, бұл оларды онкогендерге айналдырады. Жасушаларда онкогендерді белсендірудің (қосудың) көптеген жолдары бар:
the journal
An oncogene is a gene that has the potential to cause cancer. In tumor cells, these genes are often mutated, or expressed at high levels. Most normal cells undergo a preprogrammed rapid cell death (apoptosis) if critical functions are altered and then malfunction. Activated oncogenes can cause those cells designated for apoptosis to survive and proliferate instead. Most oncogenes began as proto oncogenes: normal genes involved in cell growth and proliferation or inhibition of apoptosis. If, through mutation, normal genes promoting cellular growth are up regulated (gain of function mutation), they predispose the cell to cancer and are termed oncogenes. Usually, multiple oncogenes, along with mutated apoptotic or tumor suppressor genes, act in concert to cause cancer. Since the 1970s, dozens of oncogenes have been identified in human cancer. Many cancer drugs target the proteins encoded by oncogenes. Oncogenes are a physically and functionally diverse set of genes, and as a result, their protein products have pleiotropic effects on a variety of intricate regulatory cascades within the cell. Genes known as proto oncogenes are those that normally encourage cell growth and division in order to generate new cells or sustain the viability of pre existing cells. When overexpressed, proto oncogenes can be inadvertently activated (turned on), which changes them to oncogenes. There are numerous ways to activate (turn on) oncogenes in cells:
Gene changes or mutations: A person's genetic "coding" may differ in a way that causes an oncogene to always be activated. These types of gene changes can develop spontaneously throughout the course of a person's life or they might be inherited from a parent when a transcription error occurs during cell division. Cells can frequently switch genes on or off via epigenetic mechanisms rather than actual genetic alterations. Alternately, different chemical compounds that can be linked to genetic material (DNA or RNA) may have an impact on which genes are active. An oncogene may sporadically become activated due to these epigenetic modifications. Visit Gene Alterations and Cancer to learn more about epigenetic alterations. Chromosomal rearrangement: Every living creature has chromosomes, which are substantial strands of DNA that contain the genes for a cell. A chromosome's DNA sequence may alter each time a cell divides. This could cause a gene to be located near to a proto oncogene that acts as an "on" switch, keeping it active even when it shouldn't. The cell can develop irregularly with the aid of this new oncogene. Gene duplication: If one cell has more copies of a gene than another, that cell may produce too much of a certain protein. The first human oncogene (HRAS), a crucial finding in the field of cancer research, was discovered more than 40 years ago, and since then, the number of novel pathogenic oncogenes has increased steadily. The discovery of specific small molecule inhibitors that specifically target the different oncogenic proteins and a comprehensive mechanistic analysis of the ways in which oncogenes dysregulate physiological signaling to cause different cancer types and developmental syndromes are potential future advances in the field of cancer research. Investigating the quickly expanding field of oncogene molecular research, the goal of this special issue was to generate practical translational indicators that could be able to meet clinical needs. Genes that are considered crucial for cancer can be divided into two categories based on whether the harmful mutations in them result in function loss or gain. Gain of function mutations of proto oncogenes drive cells to proliferate when they shouldn't, while loss of function mutations of tumor suppressor genes free cells from inhibitions that typically serve to control their numbers. The ability of the mutant genes, known as oncogenes, to steer a specific line of test cells toward malignant proliferation can occasionally be used to identify these later mutations, which have a dominating effect. Many of them were initially found to induce cancer in animals when they are introduced through viral vector infection, which carries genetic information from a prior host cell. Another method for identifying oncogenes is to look for genes that are activated by mutations in human cancer cells or by chromosomal translocations that may indicate the presence of a gene that is crucial for cancer. Oncogene as an prognostic markers in cancer therapy
Cancer patients are generally categorized according to clinical parameters in order to tailor their cancer therapy. For example, the separation of patients with acute leukemia into those with lymphocytic leukemia and those with myelocytic leukemia is important, because the optimal treatment for each form is different. Even in a particular disease, the identification of patients with good and poor prognostic potential is helpful, since more aggressive therapy may be needed to achieve a cure in the poor prognostic group. Oncogenes are prognostic markers in certain human cancers. N myc amplification is an independent determinant in predicting a poor outcome in childhood neuroblastoma. Those children with amplification of N myc, regardless of stage, will have shortened survival [1,2]. Thus, therapeutic efforts are concentrated on intensifying treatment in this poor prognostic group.
Гендік өзгерістер немесе мутациялар: Адамның генетикалық «коды» онкогеннің әрқашан белсенді болуына себеп болатындай өзгеше болуы мүмкін. Мұндай гендік өзгерістер адамның өмірі бойында спонтанды түрде пайда болуы мүмкін немесе жасуша бөліну кезінде транскрипция қатесі болғанда ата-анадан мұраға көшуі мүмкін. Жасушалар нақты генетикалық өзгерістердің орнына эпигенетикалық механизмдер арқылы гендерді жиі қосуға немесе өшіруге болады. Сонымен қатар, генетикалық материалмен (ДНК немесе РНК) байланысты болатын әртүрлі химиялық қосылыстар гендердің белсенділігіне әсер етуі мүмкін. Осы эпигенетикалық өзгерістер нәтижесінде онкоген кездейсоқ түрде белсендірілуі мүмкін. Эпигенетикалық өзгерістер туралы толық ақпарат алу үшін «Гендік өзгерістер және қатерлі ісік» бөлімін қараңыз. Хромосомалық рекомбинация: Кез келген тірі организмде хромосомалар бар, олар жасушаның гендерін қамтитын ДНК-ның үлкен тізбектері. Жасуша бөлінген сайын хромосоманың ДНК тізбегі өзгеруі мүмкін. Бұл геннің протоонкогеннің жанында орналасуына себеп болуы мүмкін, ол «қосу» қосқышы ретінде әрекет етеді және оның қажет болмаған кезде де белсенді болуын қамтамасыз етеді. Бұл жаңа онкогеннің көмегімен жасушаның дамуы бұзылуы мүмкін. Геннің дупликациясы: Егер бір жасушада екіншісіне қарағанда геннің көшірмелері көп болса, онда ол жасуша белгілі бір ақуыздың артық мөлшерін өндіруі мүмкін. Адамның алғашқы онкогені (HRAS), қатерлі ісік зерттеулеріндегі маңызды жаңалық, 40 жылдан астам бұрын ашылды, содан бері жаңа патогендік онкогендердің саны үнемі артып келеді. Онкогенді ақуыздарды арнайы нысаналайтын шағын молекулалы ингибиторларды табу және онкогендердің физиологиялық сигналды қалай бұзатынын жан-жақты механикалық талдау қатерлі ісік зерттеу саласындағы болашақ жетістіктер болуы мүмкін. Онкоген молекулалық зерттеулерінің тез дамитын саласын зерттеу мақсаты – клиникалық қажеттіліктерді қанағаттандыра алатын практикалық трансляциялық көрсеткіштерді жасау. Қатерлі ісікке қатысты гендер зиянды мутациялардың нәтижесінде функция жоғалтуына немесе күшеюіне байланысты екі категорияға бөлінеді. Протоонкогендердің функциясының күшею мутациялары жасушаларды қажетсіз көбеюге итермелейді, ал ісікке қарсы гендердің функциясының жоғалту мутациялары жасушаларды олардың санын бақылайтын тежелімдерден босатады. Мутант гендердің, онкогендердің, белгілі бір сынақ жасушаларын қатерлі көбеюге бағыттау қабілеті кейде осы кейінгі мутацияларды анықтау үшін қолданылады, олардың үлкен әсері бар. Олардың көпшілігі алғашқыда жануарларда қатерлі ісік тудыратыны анықталды, бұл генетикалық ақпаратты бұрынғы жасушадан тасымалдайтын вирус векторлық инфекция арқылы жүзеге асты. Онкогендерді анықтаудың тағы бір әдісі – адамның қатерлі жасушаларындағы мутациялар немесе хромосомалық транслокациялар арқылы белсендірілген гендерді іздеу, бұл қатерлі ісікке қатысты геннің болуын көрсетеді. Қатерлі ісік терапиясында онкогендерді диагностикалық маркер ретінде қолдану
the journal
An oncogene is a gene that has the potential to cause cancer. In tumor cells, these genes are often mutated, or expressed at high levels. Most normal cells undergo a preprogrammed rapid cell death (apoptosis) if critical functions are altered and then malfunction. Activated oncogenes can cause those cells designated for apoptosis to survive and proliferate instead. Most oncogenes began as proto oncogenes: normal genes involved in cell growth and proliferation or inhibition of apoptosis. If, through mutation, normal genes promoting cellular growth are up regulated (gain of function mutation), they predispose the cell to cancer and are termed oncogenes. Usually, multiple oncogenes, along with mutated apoptotic or tumor suppressor genes, act in concert to cause cancer. Since the 1970s, dozens of oncogenes have been identified in human cancer. Many cancer drugs target the proteins encoded by oncogenes. Oncogenes are a physically and functionally diverse set of genes, and as a result, their protein products have pleiotropic effects on a variety of intricate regulatory cascades within the cell. Genes known as proto oncogenes are those that normally encourage cell growth and division in order to generate new cells or sustain the viability of pre existing cells. When overexpressed, proto oncogenes can be inadvertently activated (turned on), which changes them to oncogenes. There are numerous ways to activate (turn on) oncogenes in cells:
Gene changes or mutations: A person's genetic "coding" may differ in a way that causes an oncogene to always be activated. These types of gene changes can develop spontaneously throughout the course of a person's life or they might be inherited from a parent when a transcription error occurs during cell division. Cells can frequently switch genes on or off via epigenetic mechanisms rather than actual genetic alterations. Alternately, different chemical compounds that can be linked to genetic material (DNA or RNA) may have an impact on which genes are active. An oncogene may sporadically become activated due to these epigenetic modifications. Visit Gene Alterations and Cancer to learn more about epigenetic alterations. Chromosomal rearrangement: Every living creature has chromosomes, which are substantial strands of DNA that contain the genes for a cell. A chromosome's DNA sequence may alter each time a cell divides. This could cause a gene to be located near to a proto oncogene that acts as an "on" switch, keeping it active even when it shouldn't. The cell can develop irregularly with the aid of this new oncogene. Gene duplication: If one cell has more copies of a gene than another, that cell may produce too much of a certain protein. The first human oncogene (HRAS), a crucial finding in the field of cancer research, was discovered more than 40 years ago, and since then, the number of novel pathogenic oncogenes has increased steadily. The discovery of specific small molecule inhibitors that specifically target the different oncogenic proteins and a comprehensive mechanistic analysis of the ways in which oncogenes dysregulate physiological signaling to cause different cancer types and developmental syndromes are potential future advances in the field of cancer research. Investigating the quickly expanding field of oncogene molecular research, the goal of this special issue was to generate practical translational indicators that could be able to meet clinical needs. Genes that are considered crucial for cancer can be divided into two categories based on whether the harmful mutations in them result in function loss or gain. Gain of function mutations of proto oncogenes drive cells to proliferate when they shouldn't, while loss of function mutations of tumor suppressor genes free cells from inhibitions that typically serve to control their numbers. The ability of the mutant genes, known as oncogenes, to steer a specific line of test cells toward malignant proliferation can occasionally be used to identify these later mutations, which have a dominating effect. Many of them were initially found to induce cancer in animals when they are introduced through viral vector infection, which carries genetic information from a prior host cell. Another method for identifying oncogenes is to look for genes that are activated by mutations in human cancer cells or by chromosomal translocations that may indicate the presence of a gene that is crucial for cancer. Oncogene as an prognostic markers in cancer therapy
Cancer patients are generally categorized according to clinical parameters in order to tailor their cancer therapy. For example, the separation of patients with acute leukemia into those with lymphocytic leukemia and those with myelocytic leukemia is important, because the optimal treatment for each form is different. Even in a particular disease, the identification of patients with good and poor prognostic potential is helpful, since more aggressive therapy may be needed to achieve a cure in the poor prognostic group. Oncogenes are prognostic markers in certain human cancers. N myc amplification is an independent determinant in predicting a poor outcome in childhood neuroblastoma. Those children with amplification of N myc, regardless of stage, will have shortened survival [1,2]. Thus, therapeutic efforts are concentrated on intensifying treatment in this poor prognostic group.
Қатерлі ісікпен ауырған пациенттерді олардың қатерлі ісігін емдеу үшін клиникалық параметрлерге сәйкес жіктеуге болады. Мысалы, жедел лейкемиямен ауырған пациенттерді лимфоциттік лейкемиямен және миелоциттік лейкемиямен ауырған пациенттерге бөлу маңызды, өйткені әрбір түр үшін ең жақсы емдеу әртүрлі. Тіпті белгілі бір ауруда, жақсы және нашар болжамдық потенциалы бар пациенттерді анықтау пайдалы, өйткені нашар болжамдық тобында емдеуді күшейту қажет болуы мүмкін. Онкогендер кейбір адамның қатерлі ісігінде диагностикалық маркерлер болып табылады. N-myc амплификациясы балалардың нейробластомасында нашар нәтижелерді болжаудың тәуелсіз факторы болып табылады. N-myc амплификациясы бар балалар, сатысына қарамастан, қысқарақ өмір сүреді [1,2]. Сондықтан, терапиялық күш-жігер осы нашар болжамдық топта емдеуді күшейтуге бағытталған.
the journal
An oncogene is a gene that has the potential to cause cancer. In tumor cells, these genes are often mutated, or expressed at high levels. Most normal cells undergo a preprogrammed rapid cell death (apoptosis) if critical functions are altered and then malfunction. Activated oncogenes can cause those cells designated for apoptosis to survive and proliferate instead. Most oncogenes began as proto oncogenes: normal genes involved in cell growth and proliferation or inhibition of apoptosis. If, through mutation, normal genes promoting cellular growth are up regulated (gain of function mutation), they predispose the cell to cancer and are termed oncogenes. Usually, multiple oncogenes, along with mutated apoptotic or tumor suppressor genes, act in concert to cause cancer. Since the 1970s, dozens of oncogenes have been identified in human cancer. Many cancer drugs target the proteins encoded by oncogenes. Oncogenes are a physically and functionally diverse set of genes, and as a result, their protein products have pleiotropic effects on a variety of intricate regulatory cascades within the cell. Genes known as proto oncogenes are those that normally encourage cell growth and division in order to generate new cells or sustain the viability of pre existing cells. When overexpressed, proto oncogenes can be inadvertently activated (turned on), which changes them to oncogenes. There are numerous ways to activate (turn on) oncogenes in cells:
Gene changes or mutations: A person's genetic "coding" may differ in a way that causes an oncogene to always be activated. These types of gene changes can develop spontaneously throughout the course of a person's life or they might be inherited from a parent when a transcription error occurs during cell division. Cells can frequently switch genes on or off via epigenetic mechanisms rather than actual genetic alterations. Alternately, different chemical compounds that can be linked to genetic material (DNA or RNA) may have an impact on which genes are active. An oncogene may sporadically become activated due to these epigenetic modifications. Visit Gene Alterations and Cancer to learn more about epigenetic alterations. Chromosomal rearrangement: Every living creature has chromosomes, which are substantial strands of DNA that contain the genes for a cell. A chromosome's DNA sequence may alter each time a cell divides. This could cause a gene to be located near to a proto oncogene that acts as an "on" switch, keeping it active even when it shouldn't. The cell can develop irregularly with the aid of this new oncogene. Gene duplication: If one cell has more copies of a gene than another, that cell may produce too much of a certain protein. The first human oncogene (HRAS), a crucial finding in the field of cancer research, was discovered more than 40 years ago, and since then, the number of novel pathogenic oncogenes has increased steadily. The discovery of specific small molecule inhibitors that specifically target the different oncogenic proteins and a comprehensive mechanistic analysis of the ways in which oncogenes dysregulate physiological signaling to cause different cancer types and developmental syndromes are potential future advances in the field of cancer research. Investigating the quickly expanding field of oncogene molecular research, the goal of this special issue was to generate practical translational indicators that could be able to meet clinical needs. Genes that are considered crucial for cancer can be divided into two categories based on whether the harmful mutations in them result in function loss or gain. Gain of function mutations of proto oncogenes drive cells to proliferate when they shouldn't, while loss of function mutations of tumor suppressor genes free cells from inhibitions that typically serve to control their numbers. The ability of the mutant genes, known as oncogenes, to steer a specific line of test cells toward malignant proliferation can occasionally be used to identify these later mutations, which have a dominating effect. Many of them were initially found to induce cancer in animals when they are introduced through viral vector infection, which carries genetic information from a prior host cell. Another method for identifying oncogenes is to look for genes that are activated by mutations in human cancer cells or by chromosomal translocations that may indicate the presence of a gene that is crucial for cancer. Oncogene as an prognostic markers in cancer therapy
Cancer patients are generally categorized according to clinical parameters in order to tailor their cancer therapy. For example, the separation of patients with acute leukemia into those with lymphocytic leukemia and those with myelocytic leukemia is important, because the optimal treatment for each form is different. Even in a particular disease, the identification of patients with good and poor prognostic potential is helpful, since more aggressive therapy may be needed to achieve a cure in the poor prognostic group. Oncogenes are prognostic markers in certain human cancers. N myc amplification is an independent determinant in predicting a poor outcome in childhood neuroblastoma. Those children with amplification of N myc, regardless of stage, will have shortened survival [1,2]. Thus, therapeutic efforts are concentrated on intensifying treatment in this poor prognostic group.
Тарих
Онкогендер теориясын неміс биологы Теодор Бовери 1914 жылы жариялаған «Зыянды ісіктердің пайда болуы туралы» (Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren) кітабында көре алды. Онда ол ісік даму барысында күшейе түсетін (im permanenten Übergewicht) онкогендердің (Teilungsfoerdernde Chromosomen) болатынын болжады. Кейін, 1969 жылы Ұлттық қатерлі ісіктер институтының ғалымдары Джордж Тодаро мен Роберт Хьюбнер «онкоген» терминін қайта ашты. 1970 жылы алғаш рет расталған онкоген табылды және ол SRC деп аталды («sarc» деп айтылады, себебі саркома сөзінің қысқартылған түрі). SRC алғаш рет тауық ретровирусында онкоген ретінде анықталды. Берклидегі Калифорния университетінің докторы Г. Стив Мартин жүргізген тәжірибелер, SRC-нің вирустың инфекция кезінде онкоген ретінде әрекет ететін гені екенін көрсетті. v Src-нің алғашқы нуклеотидтік тізбесі 1980 жылы А. П. Черниловский және авторлар тобымен анықталды. 1976 жылы Сан-Францискодағы Калифорния университетінің профессорлары Дж. Майкл Бишоп пен Гарольд Э. Вармус онкогендердің көптеген организмдерде, соның ішінде адамдарда кездесетін белсенді прото-онкогендер екенін дәлелдеді. Бишоп пен Вармус 1989 жылы ретровирустық онкогендердің жасушалық тегін ашқандары үшін физиология және медицина саласындағы Нобель сыйлығымен марапатталды. Доктор Роберт Вайнберг алғаш рет адамның қатерлі ісік безінің қатерлі жасушаларындағы онкогенді анықтағандығымен танымал. Онкогенезге әкелетін мутацияның молекулалық сипаты кейін испан биохимигі Мариано Барбасидтің зерттеулері арқылы анықталды және 1982 жылы Nature журналында жарияланды. Доктор Барбасид келесі айларда зерттеулерін кеңейтіп, онкогеннің HRAS-тің мутацияланған аллелі екенін және оның белсендіру механизмін анықтады. Онкогенмен кодталған нәтижелі белок онкопротеин деп аталады. Онкогендер туморогенді жасушалардың өсуімен байланысты ақуыздардың реттелуіне немесе синтезіне маңызды рөл атқарады. Кейбір онкопротеиндер ісік маркерлері ретінде қабылданып, қолданылады.
Протоонкоген
Протоонкоген – мутациялар немесе экспрессияның жоғарылауы нәтижесінде онкогенге айналуға мүмкіндігі бар қалыпты ген. Протоонкогендер жасушаның өсуі мен дифференциациясын реттеуге көмектесетін ақуыздарды кодтайды. Протоонкогендер көбінесе сигналдарды беру және митогендік сигналдарды іске асыру процесіне қатысады, әдетте олардың ақуыз өнімдері арқылы. Белсендіруші мутацияны алғаннан кейін протоонкоген ісік тудыратын факторға, онкогенге айналады. Протоонкогендердің мысалдары: RAS, WNT, MYC, ERK және TRK. MYC гені Бёркитт лимфомасымен байланысты, ол MYC генінің жанындағы күшейткіш тізбектің хромосомалық транслокациясы кезінде басталады. MYC гені кеңінен қолданылатын транскрипциялық факторларды кодтайды. Егер күшейткіш тізбек дұрыс емес орынға орналасса, бұл транскрипциялық факторлар анағұрлым жоғары деңгейде өндіріледі. Онкогеннің тағы бір мысалы – Филадельфия хромосомасында табылатын Bcr Abl гені, ол 9 және 22-ші хромосомалардың бөліктерінің транслокациясынан туындаған генетикалық материалдың бір бөлігі және созылмалы миелоидты лейкемияға себеп болады. Bcr Abl тирозинкиназаны кодтайды, ол тұрақты түрде белсенді болып, жасушалардың бақылаусыз көбеюіне алып келеді. (Филадельфия хромосомасы туралы толық ақпарат төменде)