Блум синдромы: Сирек кездесетін генетикалық аурудың сипаттамасы
Bloom syndrome
Блум синдромы – сирек генетикалық ауру. Ұзындығының қысқа болуы, қатерлі ісікке бейімділік, геномдық тұрақсыздықпен сипатталады. BLM генінің мутациясы себебі.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Блум синдромы (әдебиетте көбінесе BS деп қысқартылады) – дене бітімінің кіші болуымен, қатерлі ісікке дамуға бейімділікпен және геномдық тұрақсыздықпен сипатталатын сирек кездесетін аутосомалық рецессивті генетикалық ауру. Блум синдромы RecQ ДНК геликазалар отбасының мүшесі болып табылатын BLM генінің мутацияларынан туындайды. Осы отбасының басқа мүшелерін кодтайтын WRN және RECQL4 гендерінің мутациялары тиісінше Вернер синдромы және Ротмунд-Томсон синдромымен байланысты. Ал Блум синдромы хромосомалық тұрақсыздық, геномдық тұрақсыздық немесе олардың екеуімен, сондай-ақ қатерлі ісікке бейімділікпен сипатталатын клиникалық жағдайлар класына жатады. Блум синдромымен ауырған адамның жасушаларында гомологты хромосомалар мен әпке хроматидтер арасындағы (SCE) кроссоверлердің артық болуын қамтитын айқын геномдық тұрақсыздық байқалады. Бұл синдромды алғаш 1954 жылы Нью-Йорк дерматологы доктор Дэвид Блум ашып, сипаттаған. Блум синдромы бұрынғы әдебиеттерде Блум-Торре-Мачачек синдромы деп те аталады.
Bloom syndrome (often abbreviated as BS in literature) is a rare autosomal recessive genetic disorder characterized by short stature, predisposition to the development of cancer, and genomic instability. BS is caused by mutations in the BLM gene which is a member of the RecQ DNA helicase family. Mutations in genes encoding other members of this family, namely WRN and RECQL4, are associated with the clinical entities Werner syndrome and Rothmund–Thomson syndrome, respectively. More broadly, Bloom syndrome is a member of a class of clinical entities that are characterized by chromosomal instability, genomic instability, or both and by cancer predisposition. Cells from a person with Bloom syndrome exhibit a striking genomic instability that includes excessive crossovers between homologous chromosomes and sister chromatid exchanges (SCEs). The condition was discovered and first described by New York dermatologist Dr. David Bloom in 1954. Bloom syndrome has also appeared in the older literature as Bloom–Torre–Machacek syndrome.
Презентация
Блум синдромының ең айқын белгісі – пропорционалды шағын дене бітімі. Кішкентай дене бітімі әйелдің жатырында (in utero) байқалады. Туған кезде нәрестелердің ростральды-каудальді ұзындығы, бас шеңбері және дене салмағы әдетте үшінші перцентильден төмен болады. Екінші жиі кездесетін белгі – күн сәулесінің әсерінен ерте жаста пайда болатын беттегі бөртпе. Бөртпе бетте, мұрында және еріндердің айналасында ең көп көрінеді. Ол қызыл және қабынып, эригематоздық, сондай-ақ тері бетіндегі қан тамырларының кеңеюімен сипатталатын телангиэктазиялық болып табылады. Бөртпе көбінесе қолдың арқасы мен мойынға да таралады, және кез келген күнге ұшыраған тері участасында пайда болуы мүмкін. Бөртпе әртүрлі деңгейде көрінеді, Блум синдромы бар көптеген, бірақ барлық емес адамдарда болады, және әйелдерде ерлерге қарағанда орташа алғанда жеңілірек болады. Сонымен қатар, ересек жаста күнге сезімталдық басылуы мүмкін. Бетте және көздің қабығында пайда болатын гипопигментті және гиперпигментті аймақтар, «кофе сүті» дақтары және телангиэктазиялар сияқты басқа да дерматологиялық өзгерістер бар. Сипаттамалық бет пішіні – ұзын, тар бет, ірі мұрын, жақтар және құлақтар, сондай-ақ кішкентай жақ (микрогнатизм). Дауысы жоғары және сыңғырлап тұрады. Блум синдромымен байланысты басқа да көптеген белгілер бар. Иммуноглобулиннің белгілі бір кластарының жетіспеушілігімен және В және Т лимфоциттерінің жалпыланған пролиферациялық бұзылысымен сипатталатын орташа иммунодефицит бар. Иммундық жетіспеушілік синдроммен ауыратын адамдарда қайталанатын пневмония мен ортаңғы құлақ инфекцияларының себебі болуы мүмкін. Сәбилерде асқазан-ішек трактының жиі бұзылулары, рефлюкс, құсу, диарея және тамаққа қызығушылықтың төмендеуі байқалады. Көмірсулар метаболизмі, инсулинге қарсылық және 2-типті қант диабетіне бейімділік, дислипидемия және гипотиреоз сияқты эндокриндік бұзылыстар да болады. Блум синдромы бар адамдарда тері астындағы май аз болады. Адамның ұрпақ беру қабілеті төмендейді, ерлерде сперматозоид өндірмейтін жағдай (азооспермия) және әйелдерде ерте менструация тоқтауы (ерте менопауза) байқалады. Бұл кемшіліктерге қарамастан, Блум синдромы бар бірнеше әйел бала туған, және Блум синдромы бар ер адамның бала туғаны туралы бір жағдай тіркелген. Блум синдромы бар кейбір адамдар абстрактілі ойлауды қажет ететін пәндермен мектепте қиындықтарға тап болғанымен, Блум синдромында интеллектуалдық қабілетінің бұзылуы басқа адамдарға қарағанда жиі кездесетініне ешқандай дәлел жоқ. Блум синдромының ең қауіпті және жиі кездесетін асқынуы – қатерлі ісік. Блум синдромы тіркелімінде бақыланған 281 адамның 145-іне (51,6%) қатерлі ісік диагнозы қойылды, барлығы 227 қатерлі ісік тіркелді. Қатерлі ісік түрлері мен олардың орналасқан жерлері жалпы халықта кездесетін қатерлі ісіктерге ұқсас. Алайда, Блум синдромы бар адамдарда қатерлі ісік диагнозы дені сау адамдарға қарағанда ертерек қойылады, және көптеген адамдарда бірнеше қатерлі ісік анықталады. Орташа өмір сүру ұзақтығы шамамен 27 жылды құрайды. Блум синдромындағы өлімнің ең көп тараған себебі – қатерлі ісік. Бұл аурудың басқа да асқынуларына созылмалы обструктивті өкпе ауруы және 2-типті қант диабеті жатады. Блум синдромы туралы толыққанды клиникалық ақпарат алу үшін көптеген пайдалы көздер бар. Блум синдромына ұқсас жағдай, қазір Блум синдромына ұқсас бұзылыс (BSLD) деп аталады, ол BLM генінің өніміне жататын, соның ішінде TOP3A (I типті топоизомеразаны кодтайды), топоизомераза 3 альфа, RMI1 және RMI2 компоненттеріндегі мутацияларға байланысты туындайды. BSLD белгілеріне кішкентай дене бітімі және «кофе сүті» дақтары сияқты дерматологиялық белгілер жатады, сондай-ақ TOP3A және RMI1 мутациялары бар адамдарда бұрын патогномоникалық саналған жоғары SCE деңгейінің болуы туралы хабарлар бар. Блум синдромы Фанкони анемиясымен кейбір белгілерін бөліседі, мүмкін, себебі бұл байланысты бұзылыста мутацияланған ақуыздардың функцияларында өзара байланыс бар.
The most prominent feature of Bloom syndrome is proportional small size. The small size is apparent in utero. At birth, neonates exhibit rostral to caudal lengths, head circumferences, and birth weights that are typically below the third percentile. The second most commonly noted feature is a rash on the face that develops early in life as a result of sun exposure. The facial rash appears most prominently on the cheeks, nose, and around the lips. It is described as erythematous, that is red and inflamed, and telangiectatic, that is characterized by dilated blood vessels at the skin's surface. The rash commonly also affects the backs of the hands and neck, and it can develop on any other sun exposed areas of the skin. The rash is variably expressed, being present in a majority but not all persons with Bloom syndrome, and it is on average less severe in females than in males. Moreover, the sun sensitivity can resolve in adulthood. There are other dermatologic changes, including hypo pigmented and hyper pigmented areas, cafe au lait spots, and telangiectasias, which can appear on the face and on the ocular surface. There is a characteristic facial appearance that includes a long, narrow face; prominent nose, cheeks, and ears; and micrognathism or undersized jaw. The voice is high pitched and squeaky. There are a variety of other features that are commonly associated with Bloom syndrome. There is a moderate immune deficiency, characterized by deficiency in certain immunoglobulin classes and a generalized proliferative defect of B and T cells. The immune deficiency is thought to be the cause of recurrent pneumonia and middle ear infections in persons with the syndrome. Infants can exhibit frequent gastrointestinal upsets, with reflux, vomiting, and diarrhea, and there is a remarkable lack in interest in food. There are endocrine disturbances, particularly abnormalities of carbohydrate metabolism, insulin resistance and susceptibility to type 2 diabetes, dyslipidemia, and compensated hypothyroidism. Persons with Bloom syndrome exhibit a paucity of subcutaneous fat. There is reduced fertility, characterized by a failure in males to produce sperm (azoospermia) and premature cessation of menses (premature menopause) in females. Despite these reductions, several women with Bloom syndrome have had children, and there is a single report of a male with Bloom syndrome bearing children. Although some persons with Bloom syndrome can struggle in school with subjects that require abstract thought, there is no evidence that intellectual disability is more common in Bloom syndrome than in other people. The most serious and frequent complication of Bloom syndrome is cancer. In the 281 persons followed by the Bloom Syndrome Registry, 145 persons (51.6%) have been diagnosed with a malignant neoplasm, and there have been 227 malignancies. The types of cancer and the anatomic sites at which they develop resemble the cancers that affect persons in the general population. The age of diagnosis for these cancers is earlier than for the same cancer in normal persons, and many persons with Bloom syndrome have been diagnosed with multiple cancers. The average life span is approximately 27 years. The most common cause of death in Bloom syndrome is from cancer. Other complications of the disorder include chronic obstructive lung disease and type 2 diabetes. There are a variety of excellent sources for more detailed clinical information about Bloom syndrome. There is a closely related entity that is now referred to as Bloom syndrome like disorder (BSLD) which is caused by mutations in components of the same protein complex to which the BLM gene product belongs, including TOP3A, which encodes the type I topoisomerase, topoisomerase 3 alpha, RMI1, and RMI2. The features of BSLD include small size and dermatologic findings, such as cafe au lait spots, and the presence of the once pathognomonic elevated SCEs is reported for persons with mutations in TOP3A and RMI1. Bloom syndrome shares some features with Fanconi anemia possibly because there is overlap in the function of the proteins mutated in this related disorder.
Генетика
Блум синдромы – аналық және әкелік жолмен берілген BLM генінің көшірмелеріндегі мутациялар салдарынан туындайтын аутосомалық рецессивті ауру. Басқа аутосомалық рецессивті жағдайлардағыдай, Блум синдромымен ауырған адамның ата-анасында синдромның белгілері міндетті түрде байқалмайды. Блум синдромымен байланысты BLM геніндегі мутациялар – катализдік активтілігі жоқ «нөлдік» және «мағынасыз» мутациялар болып табылады. Блум синдромымен ауырған адамдардың жасушалары айқын геномдық тұрақсыздық көрсетеді, ол гиперрекомбинация және гипермутациямен сипатталады. Адамның BLM жасушалары ультракөк сәуле және метилметансульфонат сияқты ДНК-ны зақымдайтын факторларға сезімтал, бұл олардың жөндеу қабілетінің төмендігін көрсетеді. Хромосома деңгейінде Блум синдромындағы әпке хроматидтердің алмасу жиілігі қалыпты көрсеткіштен шамамен 10 есе жоғары, ал гомологты хромосомалар арасындағы кроссинговердің цитологиялық белгісі болып табылатын төрт радиальды фигуралардың саны жоғарылайды. Хромосомалық өзгерістердің арасында хроматидтердің үзілуі, аралықтар, теломералық байланыстар және фрагменттелген хромосомалар бар. Гиперрекомбинацияны молекулалық әдістермен де анықтауға болады. BLM гені RecQ геликазалар деп аталатын ақуыз отбасының мүшесін кодтайды. BLM-нің нуклеоплазмадағы диффузиясы 1,34, ал нуклеолилерде 0,13 құрайды. ДНК-геликазалар – ДНК-ға байланысып, ДНК молекуласының қос спиралін уақытша ажырататын ферменттер. ДНК-геликазалар ДНК репликациясы және ДНК жөндеу процестерінде қатысады. BLM ДНК репликациясында маңызды рөл атқарады, өйткені Блум синдромымен ауырған адамдардың жасушалары ДНК репликациясында бірнеше кемшіліктерді көрсетеді және ДНК репликациясына кедергі келтіретін факторларға сезімтал. Блум синдромы кешенінің дұрыс құрастырылуының бұзылуы геномдық тұрақтылықтың төмендеуіне, жасушалық нуклеазаларға – GEN1 және MUS81-ге генетикалық тәуелділікке және қалыпты жасуша өсуінің тоқтауына әкеледі. Блумға ұқсас фенотиптер топоизомераза III альфа, RMI1 және RMI2 гендеріндегі мутациялармен байланысты. Қатерлі ісікке бейімділік 1) лейкемия, лимфома және карциноманы қамтитын кең спектрмен, 2) жалпы популяциядағы бірдей қатерлі ісікке қарағанда ертерек басталу жасымен және 3) бірнеше ісіктің (синхронды немесе метахронды) болуымен сипатталады. Блум синдромымен ауырған кем дегенде бір адамда бес тәуелсіз біріншілік қатерлі ісік болған. Блум синдромымен ауырған адамдар кез келген жаста қатерлі ісікке шалдығуы мүмкін. Когортада қатерлі ісік диагнозы қойылған орташа жас шамамен 26 жас құрайды.
Bloom syndrome is an autosomal recessive disorder, caused by mutations in the maternally and paternally derived copies of the gene BLM. As in other autosomal recessive conditions, the parents of an individual with Bloom syndrome do not necessarily exhibit any features of the syndrome. The mutations in BLM associated with Bloom syndrome are nulls and missense mutations that are catalytically inactive. The cells from persons with Bloom syndrome exhibit a striking genomic instability that is characterized by hyper recombination and hyper mutation. Human BLM cells are sensitive to DNA damaging agents such as UV and methyl methanesulfonate, indicating deficient repair capability. At the level of the chromosomes, the rate of sister chromatid exchange in Bloom's syndrome is approximately 10 fold higher than normal and quadriradial figures, which are the cytologic manifestations of crossing over between homologous chromosome, are highly elevated. Other chromosome manifestations include chromatid breaks and gaps, telomere associations, and fragmented chromosomes. The hyper recombination can also be detected by molecular assays The BLM gene encodes a member of the protein family referred to as RecQ helicases. The diffusion of BLM has been measured to 1.34 in nucleoplasm and 0.13 at nucleoli DNA helicases are enzymes that attach to DNA and temporarily unravel the double helix of the DNA molecule. DNA helicases function in DNA replication and DNA repair. BLM very likely functions in DNA replication, as cells from persons with Bloom syndrome exhibit multiple defects in DNA replication, and they are sensitive to agents that obstruct DNA replication. Disruption of the proper assembly of the Bloom Syndrome complex leads to genome stability, genetic dependence on cellular nucleases GEN1 and MUS81, and loss of normal cell growth. Bloom like phenotypes have been associated with mutations in topoisomerase III alpha, RMI1 and RMI2 genes. The cancer predisposition is characterized by 1) broad spectrum, including leukemias, lymphomas, and carcinomas, 2) early age of onset relative to the same cancer in the general population, and 3) multiplicity, that is, synchronous or metachronous cancers. There is at least one person with Bloom syndrome who had five independent primary cancers. Persons with Bloom syndrome may develop cancer at any age. The average age of cancer diagnoses in the cohort is approximately 26 years old.
Патофизиология
Жасуша екіге бөлінуге дайындалғанда хромосомалар көшіріледі, осылайша әрбір жаңа жасуша хромосомалардың толық жиынтығын алады. Бұл процесс ДНК репликациясы деп аталады. ДНК репликациясы кезінде жасалған қателер мутацияларға алып келуі мүмкін. BLM ақуызы ДНК репликациясы процесінде ДНК тұрақтылығын сақтауда маңызды рөл атқарады. BLM ақуызының немесе оның активтілігінің жетіспеуі мутациялардың көбеюіне әкеледі; алайда, BLM хромосомалардың тұрақтылығын қалай сақтайтынының молекулалық механизмдері әлі де белсенді зерттеу нысаны болып табылады. Блум синдромымен ауыратын адамдарда гомологты хромосомалар немесе әуес хроматидтер (ДНК репликациясы процесінде түзілетін екі ДНК молекуласы) арасындағы алмасу оқиғалары күрт жоғарылайды; сондай-ақ, Блум синдромы жоқ адамдармен салыстырғанда хромосомалардың үзілуі және қайта құрылуы көбейеді. BLM-нің молекулалық процестері мен хромосомалардың арасындағы тікелей байланыстар зерттеліп жатыр. Блум синдромындағы молекулалық кемшіліктер, соматикалық жасушаларда (дене жасушаларында) жиналатын хромосомалық мутациялар және Блум синдромында байқалатын көптеген клиникалық белгілер арасындағы байланыс та қарқынды зерттеулердің тақырыбы болып табылады.
When a cell prepares to divide to form two cells, the chromosomes are duplicated so that each new cell will get a complete set of chromosomes. The duplication process is called DNA replication. Errors made during DNA replication can lead to mutations. The BLM protein is important in maintaining the stability of the DNA during the replication process. Lack of BLM protein or protein activity leads to an increase in mutations; however, the molecular mechanism(s) by which BLM maintains stability of the chromosomes is still a very active area of research. Persons with Bloom syndrome have an enormous increase in exchange events between homologous chromosomes or sister chromatids (the two DNA molecules that are produced by the DNA replication process); and there are increases in chromosome breakage and rearrangements compared to persons who do not have Bloom's syndrome. Direct connections between the molecular processes in which BLM operates and the chromosomes themselves are under investigation. The relationships between molecular defects in Bloom syndrome cells, the chromosome mutations that accumulate in somatic cells (the cells of the body), and the many clinical features seen in Bloom syndrome are also areas of intense research.
Диагностика
Блум синдромы үш тесттің кез келгенін пайдалану арқылы диагноз қойылады: мәдени есілген қан лимфоциттерінде төрт радиалды (Qr, төрт қоллы хроматид алмасу) болуы, және/немесе кез келген типтегі жасушаларда бауырлас хроматид алмасу деңгейінің жоғарылауы, және/немесе BLM геніндегі мутация. АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) 2015 жылдың 19 ақпанында 23andMe компаниясының тікелей тұтынушыға арналған генетикалық тестке рұқсат бергенін хабарлады. Бұл тест балаларында Блум синдромын тудыруы мүмкін генді тасушы сау адамдарды анықтау үшін жасалған.
Bloom syndrome is diagnosed using any of three tests the presence of quadriradial (Qr, a four armed chromatid interchange) in cultured blood lymphocytes, and/or the elevated levels of sister chromatid exchange in cells of any type, and/or the mutation in the BLM gene. The US Food and Drug Administration (FDA) announced on February 19, 2015, that they have authorized marketing of a direct to consumer genetic test from 23andMe. The test is designed to identify healthy individuals who carry a gene that could cause Bloom Syndrome in their offspring.
Емдеу
Блум синдромына ерекше ем жоқ; алайда, күнге ұшыраудан сақтану және күннен қорғайтын кремдерді қолдану фотосезімталдықпен байланысты кейбір тері өзгерістерін болдырмауға көмектеседі. Сонымен қатар, басқа белгілі қоршаған ортадағы мутагендерге ұшырауды азайту үшін де түрлі шаралар қолдану ұсынылады.
Bloom syndrome has no specific treatment; however, avoiding sun exposure and using sunscreens can help prevent some of the cutaneous changes associated with photo sensitivity. Efforts to minimize exposure to other known environmental mutagens are also advisable in multiple forms.
Эпидемиология
Блум синдромы – көптеген халықтарда өте сирек кездесетін ауру, және көптеген халықтар арасында оның қаншалықты жиі кездесетіні анықталған жоқ. Дегенмен, бұл синдром Орталық және Шығыс Еуропа ашкенази еврейлері арасында салыстырмалы түрде жиірек кездеседі. Шамамен 48 000 ашкенази еврейінің біреуі Блум синдромымен ауырады, және олар әлемдегі ауруға шалдыққан адамдардың үштен бірін құрайды.
Bloom syndrome is an extremely rare disorder in most populations and the frequency of the disease has not been measured in most populations. However, the disorder is relatively more common amongst people of Central and Eastern European Ashkenazi Jewish background. Approximately 1 in 48,000 Ashkenazi Jews are affected by Bloom syndrome, who account for about one third of affected individuals worldwide.
Блум синдромы тіркелімі
Блум синдромының тіркелімінде бұл сирек кездесетін ауруға шалдыққан 283 адам тізімделген (2020 жылға дейін), олар 1954 жылы алғаш рет анықталғаннан бері жинақталған. Тіркелім науқастардағы қатерлі ісікті бақылау механизмі ретінде әзірленді, нәтижесінде 122 адамға қатерлі ісік диагнозы қойылды. Сонымен қатар, ол аурудың барлық жақтары туралы қазіргі табылғандар мен деректерді көрсететін есеп ретінде де қызмет етеді.
The Bloom's Syndrome Registry lists 283 individuals reported to have this rare disorder (as of 2020), collected from the time it was first recognized in 1954. The registry was developed as a surveillance mechanism to observe the effects of cancer in the patients, which has shown 122 individuals have been diagnosed with cancer. It also acts as a report to show current findings and data on all aspects of the disorder.