Мембраналық потенциалдың қайта жаңаруы

Кіріспе

Мембраналық потенциалдың өзгеруі

Нейробиологияда реполяризация – бұл әрекет потенциалының деполяризация фазасынан кейін мембраналық потенциалды теріс мәнге қайтаратын мембраналық потенциалдың өзгеруі. Реполяризация фазасы әдетте мембраналық потенциалды тынығу мембраналық потенциалына қайтарады. Калий (K+) иондарының шығуы әрекет потенциалының төмендеу фазасына әкеледі. Иондар K+ арнасының порлық селективті сүзгісінен өтеді. Реполяризация әдетте оң зарядталған K+ иондарының жасушадан сыртқа қозғалуынан туындайды. Әрекет потенциалының реполяризация фазасы бастапқыда гиперполяризацияға алып келеді, мембраналық потенциалдың тынығу потенциалынан теріс болатын, постгиперполяризация деп аталатын мәніне жетеді. Реполяризация әдетте бірнеше миллисекундты алады. Реполяризация – бұл әрекет потенциалының сатысы, онда жасуша электрохимиялық градиенті бойынша калий (K+) иондарының шығуына байланысты кернеудің төмендеуін сезінеді. Бұл фаза жасуша деполяризациядан ең жоғары кернеуге жеткеннен кейін пайда болады. Реполяризациядан кейін жасуша гиперполяризацияланады, өйткені ол мембрананың тынығу потенциалына жетеді (нейронда -70 мВ). Жасушаның ішінде және сыртында натрий (Na+) және калий иондарын натрий-калий сорғысы жылжытады, бұл электрохимиялық тепе-теңдікке қол жеткізілмеуін қамтамасыз етеді, соның арқасында жасуша мембраналық потенциалдың тынығу жағдайын сақтай алады. Әрекет потенциалының графигінде гиперполяризация бөлімі мембраналық потенциалдың тынығу сызығынан төмен түсетін құлау сияқты көрінеді. Бұл постгиперполяризация кезінде (құлау) жасуша реполяризациямен байланысты негізгі K+ арналар болып табылатын, кернеуге сезімтал K+ кешіктірілген түзетуші арналардың баяу инактивациялануына байланысты тынығудан теріс потенциалда (шамамен -80 мВ) орналасады. Бұл төмен кернеуде барлық кернеуге сезімтал K+ арналары жабылады және жасуша бірнеше миллисекунд ішінде тынығу потенциалына оралады. Реполяризацияны бастан өткеріп жатқан жасуша абсолютті рефрактерлік кезеңде деп есептеледі. Реполяризацияға ықпал ететін басқа кернеуге сезімтал K+ арналарына A типті арналар және Ca2+ белсендірілген K+ арналар жатады. Белсенді тасымалдау молекулалары Na+ иондарын жасушадан шығарып, K+ иондарын жасушаға енгізеді, бұл бастапқы тынығу иондық концентрациясын қалпына келтіреді.

In neuroscience, repolarization refers to the change in membrane potential that returns it to a negative value just after the depolarization phase of an action potential which has changed the membrane potential to a positive value. The repolarization phase usually returns the membrane potential back to the resting membrane potential. The efflux of potassium (K+) ions results in the falling phase of an action potential. The ions pass through the selectivity filter of the K+ channel pore. Repolarization typically results from the movement of positively charged K+ ions out of the cell. The repolarization phase of an action potential initially results in hyperpolarization, attainment of a membrane potential, termed the afterhyperpolarization, that is more negative than the resting potential. Repolarization usually takes several milliseconds. Repolarization is a stage of an action potential in which the cell experiences a decrease of voltage due to the efflux of potassium (K+) ions along its electrochemical gradient. This phase occurs after the cell reaches its highest voltage from depolarization. After repolarization, the cell hyperpolarizes as it reaches resting membrane potential (−70 mV in neuron). Sodium (Na+) and potassium ions inside and outside the cell are moved by a sodium potassium pump, ensuring that electrochemical equilibrium remains unreached to allow the cell to maintain a state of resting membrane potential. In the graph of an action potential, the hyper polarization section looks like a downward dip that goes lower than the line of resting membrane potential. In this afterhyperpolarization (the downward dip), the cell sits at more negative potential than rest (about −80 mV) due to the slow inactivation of voltage gated K+ delayed rectifier channels, which are the primary K+ channels associated with repolarization. At these low voltages, all of the voltage gated K+ channels close, and the cell returns to resting potential within a few milliseconds. A cell which is experiencing repolarization is said to be in its absolute refractory period. Other voltage gated K+ channels which contribute to repolarization include A type channels and Ca2+ activated K+ channels. Protein transport molecules are responsible for Na+ out of the cell and K+ into the cell to restore the original resting ion concentrations.

Қалыпты реполяризациядан ауытқулар

Реполяризациядағы бұғаулар кернеуге сезімтал K+ арналарының модификациялануына байланысты туындауы мүмкін. Бұл тетраэтиламоний (TEA) антагонисті арқылы кернеуге сезімтал K+ арналарын таңдамалы түрде бұғаттау арқылы көрсетілген. Арнаны бұғаттау реполяризацияны тоқтатып, тиімсіз етеді. Дендротоксиндер – кернеуге сезімтал K+ арналары үшін тағы бір таңдамалы фармакологиялық блокаторлардың мысалы. Реполяризацияның болмауы нейронның жоғары кернеуде қалуын білдіреді, бұл натрий арналарының деактивациясын баяулатып, деполяризация мен нейрондық импульстің жалғасуы үшін жеткілікті Na+ тогының болмауына әкеледі.

Кернеуге жабылатын K+ механизмдері

Кернеумен жабылатын K+ арнасының құрылымы липидтік екі қабатта алты трансмембраналық спиральдан тұрады. Бұл арнаның кернеуге селективтілігі төрт трансмембраналық домен (S1–S4) – кернеуді сезу домені арқылы жүзеге асырылады. Қалған екі домен (S5, S6) иондардың өтуіне арналған тесік құрайды. Кернеумен жабылатын K+ арнасының белсенділігі мен деактивациясы кернеуді сезу доменіндегі конформациялық өзгерістермен шақырылады. Атап айтқанда, S4 домені қозғалып, тесікті белсендіреді және деактивациялайды. Белсенділену кезінде S4 домені сыртқа қарай қозғалады, бұл VSD тесігімен байланыстың күшеюіне әкеледі. Деактивация S4 доменінің ішке қарай қозғалуымен сипатталады. Деполяризациядан реполяризацияға өту кернеуге жабылатын K+ және Na+ арналарының кинетикалық механизмдарына байланысты. Кернеуге жабылатын Na+ және K+ арналары шамамен бірдей кернеуде (−50 мВ) белсендірілсе де, Na+ арналары жылдам кинетикаға ие және әлдеқайда жылдам белсендіріледі/деактивацияланады. Реполяризация Na+ ағынының төмендеуімен (арналар деактивацияланады) және K+ иондарының ағыны арналар ашылғанда артуымен жүзеге асырылады. Натрий иондарының өткізгіштігінің төмендеуі және калий иондарының өткізгіштігінің жоғарылауы жасушаның мембраналық потенциалын тез қалпына келтіреді және тынығу мембраналық потенциалын асып түседі, бұл калий арналарының баяу жабылуына байланысты гиперполяризацияға алып келеді, соның салдарынан тынығу мембраналық потенциалына жеткеннен кейін калийдің көп ағынына мүмкіндік туады. Kv3 арналары мембраналық потенциалдың оң деңгейінде ашылады және басқа Kv арналарына қарағанда 10 есе жылдам деактивацияланады. Бұл қасиеттер сүтқоректілердің нейрондарына қажетті жоғары жиілікті импульстарды жасауға мүмкіндік береді. Kv3 арналарының жоғары концентрацияланған аймақтарына неокортекс, базальды ганглиялар, ми сабағы және гиппокамп жатады, себебі бұл аймақтар жылдам реполяризацияны талап ететін микросекундтық әрекет потенциалдарын жасайды. Кеміргіштердің нейрондарынан алынған кернеулі тұтқа деректерін пайдалана отырып, Kv4 арналары нейронның деполяризация кезеңінен кейінгі бастапқы реполяризациялық өткізгіштігімен байланысты. Kv4 арнасы бұғатталғанда, әрекет потенциалы кеңейеді, нәтижесінде реполяризация кезеңі ұзарады, бұл нейронның қайтадан импульс беруін кешіктіреді. Реполяризация жылдамдығы жасушаға кіретін Ca2+ иондарының мөлшерін қатаң түрде реттейді. Ұзартылған реполяризация кезеңдеріне байланысты жасушаға Ca2+ иондарының көп мөлшері кіргенде нейрон өліп, инсульт немесе ұстамалар дамуы мүмкін. Атап айтқанда, бұл арналар Ca2+ кальмодулинге (CaM) байланысқанда белсендіріледі, себебі CaM-ның N бөлігі арнаның S4/S5 байланыстырғышымен өзара әрекеттесіп, конформациялық өзгеріске әкеледі. Бұл K+ арналары белсендірілген кезде K+ иондары оның әрекет потенциалының ең жоғары нүктесінде жасушадан тез шығып, Ca2+ иондарының ағынына қарағанда K+ иондарының жасушадан үнемі шығуы арқасында жасушаның реполяризациясына себеп болады.

The structure of the voltage gated K+ channel is that of six transmembrane helices along the lipid bilayer. The selectivity of this channel to voltage is mediated by four of these transmembrane domains (S1–S4) – the voltage sensing domain. The other two domains (S5, S6) form the pore by which ions traverse. Activation and deactivation of the voltage gated K+ channel is triggered by conformational changes in the voltage sensing domain. Specifically, the S4 domain moves such that it activates and deactivates the pore. During activation, there is outward S4 motion, causing tighter VSD pore linkage. Deactivation is characterized by inward S4 motion. The switch from depolarization into repolarization is dependent on the kinetic mechanisms of both voltage gated K+ and Na+ channels. Although both voltage gated Na+ and K+ channels activate at roughly the same voltage (−50 mV), Na+ channels have faster kinetics and activate/deinactivate much more quickly. Repolarization occurs as the influx of Na+ decreases (channels deinactivate) and the efflux of K+ ions increases as its channels open. The decreased conductance of sodium ions and increased conductance of potassium ions cause the cell's membrane potential to very quickly return to, and past the resting membrane potential, which causes the hyperpolarization due to the potassium channels closing slowly, allowing more potassium to flow through after the resting membrane potential has been reached. The Kv3 channels open at a more positive membrane potential and deactivate 10 times faster than the other Kv channels. These properties allow for the high frequency firing that mammalian neurons require. Areas with dense Kv3 channels include the neocortex, basal ganglia, brain stem and hippocampus as these regions create microsecond action potentials that requires quick repolarization. Utilizing voltage clamp data from experiments based on rodent neurons, the Kv4 channels are associated with the primary repolarization conductance following the depolarization period of a neuron. When the Kv4 channel is blocked, the action potential becomes broader, resulting in an extended repolarization period, delaying the neuron from being able to fire again. The rate of repolarization closely regulates the amount of Ca2+ ions entering the cell. When large quantities of Ca2+ ions enter the cell due to extended repolarization periods, the neuron may die, leading to the development of stroke or seizures. Specifically, these channels are activated when Ca2+ binds to calmodulin (CaM) because the N lobe of CaM interacts with the channel's S4/S5 linker to induce conformational change. When these K+ channels are activated, the K+ ions rush out of the cell during the peak of its action potential causing the cell to repolarize as the influx of Ca2+ ions are exceeded by K+ ions leaving the cell continuously.

Жүрекшелердің қайта полярлануы

Адамның қарыншаларында реполяризация ЭКГ-да (электрокардиограммада) J толқыны (Осборн), ST сегменті, T толқыны және U толқыны арқылы көрінеді. Жүректің күрделі құрылысы, атап айтқанда үш қабатты жасушалардан (эндокард, миокард және эпикард) тұруы, реполяризацияға әсер ететін көптеген физиологиялық өзгерістерге себеп болады, бұл өзгерістер осы толқындарға да ықпал етеді. Реполяризацияға әсер ететін жүрек құрылымындағы өзгерістерден өзге, сондай әсер ететін көптеген дәрілер де бар. Сонымен қатар, реполяризация бастапқы әрекет потенциалының орналасуына және ұзақтығына байланысты өзгереді. Эпикардта тікелей ынталандырылған әрекет потенциалдарында, әрекет потенциалының ұзақтығы 40–60 мс-қа жуық болуы қалыпты, тік Т толқынын қамтамасыз етеді, ал 20–40 мс ұзақтығы изоэлектрлік толқынды, ал 20 мс-ден аз ұзақтығы теріс Т толқынын тудырады. Ерте реполяризация – бұл қарынша жасушаларының ЭКГ жазбаларында байқалатын құбылыс, оның белгісі – ST сегментінің көтерілуі, сондай-ақ J толқыны. J толқыны эпикардта эндокардқа қарағанда сыртқа қарай ағым күштірек болғанда анық көрінеді. Бұрын жүрек ритмінің қалыпты нұсқасы деп есептелген, бірақ соңғы зерттеулер жүрек тоқтауының қаупінің артуымен байланысты екенін көрсетті. Ерте реполяризация көбінесе еркектерде кездеседі және тестостерон гормонының әсерінен туындаған калий тогының күшеюімен байланысты. Бұған қоса, қауіп деңгейі белгісіз болғанымен, афроамерикалықтарда ерте реполяризация жиірек кездеседі.

Ерте реполяризациялық синдром

Алдыңғы бөлімде айтылғандай, ерте реполяризация ЭКГ-да жоғарылаған толқын сегменттері түрінде көрінеді. Жақындағы зерттеулер ерте реполяризация мен кенеттен жүрек тоқтауы арасындағы байланысты көрсетті, бұл ерте реполяризация синдромы деп аталады. Бұл жағдай жүрек құрылымында басқа ақаулар жоқ кездегі қарыншалық фибрилляцияда да, ЭКГ-да көрінетін ерте деполяризация үлгісінде де байқалады. Ерте реполяризация синдромының негізгі себебі иондық каналдардағы электр өткізгіштігінің бұзылуынан туындайды, бұл генетикалық факторларға байланысты болуы мүмкін. Синдромның бұзылулары натрий, калий және кальций токтерінің өзгеруімен сипатталады. Осы тоқтардың өзгеруі миокардтың әртүрлі фазалардағы әрекет потенциалына бірдей уақытта түсуіне алып келуі мүмкін, бұл қарыншалық фибрилляция және аритмия қаупін арттырады. Диагноз қойылғаннан кейін көптеген адамдарға дереу араласу қажет болмайды, себебі ЭКГ-дағы ерте реполяризация өмірге қауіпті жағдай емес. Сонымен қатар, егер науқас алпыстан кіші жаста болса және ерте реполяризация синдромы болса, ол жүрекшелік фибрилляцияға бейім болуы мүмкін.