Жанға әсер етпейтін ДНҚ мутациялары: «үнсіз мутациялар» – генотипте өзгеріс болғанымен, фенотипке әсер етпейді. Синонимді мутациялардан өзгешелігі неде? Біліңіз!
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
ДНҚ мутациясы организмнің фенотипіне көрінетін әсер етпейді.
DNA mutation with no observable effect on an organism's phenotype
Тыныш мутациялар – организмнің фенотипіне көрінетін әсері жоқ ДНҚ мутациялары. Олар бейтарап мутациялардың нақты бір түрі. "Тыныш мутация" термині көбінесе "синонимді мутация" терминімен алмастырылып қолданылады; алайда, синонимді мутациялар әрқашан тыныш бола бермейді, және керісінше де дұрыс емес. Синонимді мутациялар транскрипцияға, сплайсингке, мРНҚ тасымалына және трансляцияға әсер етуі мүмкін, олардың кез келгені фенотипті өзгертіп, синонимді мутацияны тыныш емес етеді.
Silent mutations are mutations in DNA that do not have an observable effect on the organism's phenotype. They are a specific type of neutral mutation. The phrase silent mutation is often used interchangeably with the phrase synonymous mutation; however, synonymous mutations are not always silent, nor vice versa. Synonymous mutations can affect transcription, splicing, mRNA transport, and translation, any of which could alter phenotype, rendering the synonymous mutation non silent.
Екіншілік құрылым
Бейсіз мутациялар мРНК-ның екіншілік құрылымын өзгертеді. Белоктардың екіншілік құрылымы R топтарын есептемегенде, полипептидтік тізбектің негізгі атомдары арасындағы өзара әрекеттесулерден тұрады. Екіншілік құрылымдардың кең таралған түрі – альфа-спираль, ол оң жақты спираль болып келеді және н-ші аминқышқылы мен n+4-ші аминқышқылы арасындағы сутекті байланыстардың нәтижесінде пайда болады. Тағы бір кең таралған екіншілік құрылым – бета-парақ, ол оң жақты бұрылысқа ие, байланысқан полипептидтердің бағытына қарай параллель немесе антипараллель болуы мүмкін, және екі полипептидтік тізбектің негізгі бөлігіндегі карбонилдік және амин тобы арасындағы сутекті байланыстардан тұрады. мРНК-ның екіншілік құрылымы ДНҚ-дағыдай міндетті түрде сызықтық болмайды, сондықтан құрылымдағы толықтырушы байланыстармен байланысты пішін маңызды әсер ете алады. Мысалы, егер мРНК молекуласы салыстырмалы түрде тұрақсыз болса, онда ол цитоплазмадағы ферменттермен жылдам ыдырайды. РНК молекуласы өте тұрақты болса және толықтырушы байланыстар берік болып, трансляцияға дейін ажырауға төзімді болса, онда геннің экспрессиясы төмендеуі мүмкін. Кодонды пайдалану мРНК тұрақтылығына әсер етеді. Егер рибосома РНК-дағы түйінге келіп тоқтаса, онда полипептидтің басқа аминқышқылы қосылғанша дұрыс емес құрылымға жиналуына жеткілікті уақыт болуы мүмкін. Бейсіз мутациялар сондай-ақ, сплайсингке немесе транскрипциялық бақылауға да әсер етуі мүмкін.
Silent mutations alter the secondary structure of mRNA. Secondary structure of proteins consists of interactions between the atoms of the backbone of a polypeptide chain, excluding the R groups. One common type of secondary structures is the alpha helix, which is a right handed helix that results from hydrogen bonds between the nth amino acid residue and the n+4th amino acid residue. The other common type of secondary structure is the beta sheet, which displays a right handed twist, can be parallel or anti parallel depending on the direction of the direction of the bonded polypeptides, and consists of hydrogen bonds between the carbonyl and amino groups of the backbone of two polypeptide chains. mRNA has a secondary structure that is not necessarily linear like that of DNA, thus the shape that accompanies complementary bonding in the structure can have significant effects. For example, if the mRNA molecule is relatively unstable, then it can be rapidly degraded by enzymes in the cytoplasm. If the RNA molecule is highly stable, and the complementary bonds are strong and resistant to unpacking prior to translation, then the gene may be under expressed. Codon usage influences mRNA stability. If the oncoming ribosome pauses because of a knot in the RNA, then the polypeptide could potentially have enough time to fold into a non native structure before the tRNA molecule can add another amino acid. Silent mutations may also affect splicing, or transcriptional control.
Үшінші деңгейлі құрылым
Тыныш мутациялар ақуыздың бүлінуіне және функциясына әсер етеді. Жақындағы зерттеулер тыныш мутациялардың ақуыздың келесі құрылымы мен активтілігіне әсер ететінін көрсетеді. Ақуыздың бүліну уақыты мен жылдамдығы өзгеруі мүмкін, бұл функционалдық кемшіліктерге алып келуі мүмкін.
Silent mutations affect protein folding and function. Recent research suggests that silent mutations can have an effect on subsequent protein structure and activity. The timing and rate of protein folding can be altered, which can lead to functional impairments.
Көп дәрілік препараттарға қарсы тұру генінің 1- түрі
Мутациядан өткен гендердің 99,8%-ы «үнсіз» деп саналады, себебі нуклеотидтік өзгеріс аударылып жатқан аминқышқылын өзгерте алмайды. «Үнсіз» мутациялар фенотиптік нәтижеге әсер етпейді деп есептелсе де, кейбір мутациялар, мысалы, Көп Дәріге Төзімділік Гені 1 (MDR1) керісінше дәлелдейді. MDR1 – организмдегі дәрі-дәрмектерді шығаруға көмектесетін P-гликопротеиннің кодын жазады. Ол ішек, бауыр, бүйрек және мида орналасқан. MDR1, CYP3A4 ферментімен бірге орналасқан, ол бауыр мен ішектерден уыттарды немесе дәрілерді шығаруға көмектесетін фермент. MDR1 сияқты «үнсіз» мутациялар фенотиптік жауаптың өзгеруін көрсетеді. Егешқұйрықтарда (тәжірибелік жануарлар) жүргізілген зерттеулер көрсеткендей, егер оларда MDR1 гені жеткіліксіз болса, олардың денелері ивермектин немесе циклоспорин дәрілерін тани алмайды, нәтижесінде организмде уыттар пайда болады. Көп дәріге төзімділік гендерінің Экзон 26 C3435T, Экзон 21 G2677T/A және Экзон 12 C1236T локустарында бір уақытта SNP пайда болатыны анықталды, бұл фенотиптік «функцияның» өзгеруіне алып келеді. Бұл Экзон 26 мен полиморфизмдері бар басқа экзондар арасында гаплотиптік байланыс бар екенін көрсетеді. Мысалы, эфавиренц және нельфинавир – адам организміндегі ВИЧ инфекциясын азайтуға көмектесетін екі түрлі дәрі. Экзон 26-дағы SNP басқа SNP экзондарымен біріккенде, дәрілердің ВИЧ инфекциясын бақылау мүмкіндігі төмендейді. Алайда, Экзон 26-дағы TT нуклеотидтері экспрессияланғанда, пациентте вирус концентрациясы төмендейді, бірақ генотип CC немесе CT түріне ауысқанда, инфекция қалыпты түрде тарала береді, MDR1 генін дерлік қорғаусыз қалдырады. MDR1 үшін Экзон 26-дағы базалық өзгерістер, MDR1 генінің мутациялары мен антиретровирустық препараттардың ВИЧ инфекциясын басу қабілеті арасындағы байланысты көрсетеді. Верапамил және циклоспорин А – MDR1-дің кең таралған ингибиторлары. MDR1-дің «үнсіз» мутацияларының басқа себептері хабаршы РНК-да (mRNA) кездеседі. mRNA-да кодондар экзонды біріктіруді күшейтушілер ретінде де жұмыс істейді. Кодондар mRNA-дағы кодонды оқығанда интрондарды қай уақытта кесу керектігін анықтайды. Мутацияланған кодондар mRNA тізбегінен интрондарды кесу кезінде қателіктер жасау қаупін арттырады, бұл дұрыс емес экзондардың түзілуіне әкеледі. Осылайша, пісіп жетілген хабаршы РНК-ға өзгерістер енгізіледі. Көп дәріге төзімділік генінің 1-дегі мутациялар «үнсіз» мутациялардың фенотиптік нәтижеге қалай әсер ететінін көрсетеді.
Around 99.8% of genes that undergo mutations are deemed silent because the nucleotide change does not change the amino acid being translated. Although silent mutations are not supposed to have an effect on the phenotypic outcome, some mutations prove otherwise like the Multi Drug Resistance Gene 1. MDR1 codes for the P glycoprotein which helps get rid of drugs in the body. It is located in the intestines, liver, pancreas, and brain. MDR 1 is located in the same places that CYP3A4 is located in, which is an enzyme that helps get rid of toxins or drugs from the liver and intestines. Silent mutations like MDR 1 do express a change in phenotypic response. A study done on mice showed when they did not have enough of the MDR 1 gene, their body did not recognize the ivermectin or cyclosporine drug, leading to the creation of toxins in their bodies. The multi drug resistance genes at Exon 26 C3435T, exon 21 G2677T/A, and exon 12 C1236T have been studied to have SNP's that occur at the same time, therefore making the phenotypic "function "change. This suggests a haplotype dependency between exon 26 and other exon that have polymorphisms. For example, efavirenz and nelfinavir are two types of drugs that help decrease the HIV infection in a person's body. When the SNP from exon 26 is coupled with other SNP exons, the drugs have a lower chance of maintaining the HIV infection. Although, when the TT nucleotides in exon 26 are expressed the patient has a lower concentration of the virus but when the genotype morphs into CC or CT the infection is able to spread like normal leaving the MDR 1 gene almost defenseless. These changes in bases of exon 26 for MDR 1 show a correlation between the MDR 1 gene mutations and the ability of the antiretroviral drugs to suppress the HIV infection. Verapamil and cyclosporine A are common inhibitors for MDR 1. Other reasons behind MDR1’s “silent mutation” occurs in messenger RNA. In mRNA, codons also work as exon splicing enhancers. Codons decide when to cut out introns based on the codon it is reading in mRNA. The mutated codons have a higher risk of making a mistake when splicing introns out of the mRNA sequence leading to the wrong exons being produced. Therefore, making a change to the mature messenger RNA. Mutations in the Multi Drug Resistance Gene 1 show how silent mutations can have an effect on the outcome of the phenotype.