Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Глюкокиназаны реттейтін белок (GKRP), сонымен қатар глюкокиназа (гексокиназа 4) регуляторы (GCKR) – гепатоциттерде (бауыр жасушаларында) өндірілетін белок. GKRP глюкокиназаны (GK) байланыстырып, оны жылжытады, осы арқылы глюкоза метаболизмінің осы маңызды ферментінің активтілігі мен ішкі жасушалық орналасуын бақылайды. GKRP – 626 аминқышқылынан тұратын 68 кД протеин. Ол 19 экзондық GCKR генімен 2-ші хромосоманың қысқа жағында (2p23) кодталады. GKRP-ді Эмиль ван Шафтенген ашқан және 1989 жылы хабарлаған.
The glucokinase regulatory protein (GKRP) also known as glucokinase (hexokinase 4) regulator (GCKR) is a protein produced in hepatocytes (liver cells). GKRP binds and moves glucokinase (GK), thereby controlling both activity and intracellular location of this key enzyme of glucose metabolism. GKRP is a 68 kD protein of 626 amino acids. It is coded for by a 19 exon gene, GCKR, on the short arm of chromosome 2 (2p23). GKRP was discovered by Emile van Schaftingen and reported in 1989
Физиологиялық қызметі
Бауыр жасушаларындағы глюкокиназа (GK) глюкозаны фосфорилдеп, оны гликогенге немесе гликолизге енгізуге дайындайды. Глюкоза жеткілікті болған кезде, GK белсенділігінің көп бөлігі гликоген синтезі жүретін перифериялық цитоплазмада шоғырланады. Аштық кезінде глюкоза деңгейі төмендегенде цитоплазмадағы GK белсенділігі азаяды. ГКРП глюкоза деңгейі төмендегенде цитоплазмалық бос GK-мен байланысып, оны ядроға жылжытып, белсенді емес күйде резервте сақтап, GK белсенділігі мен орналасуын реттеуге қатысады. Глюкоза мен инсулин деңгейі жоғарылағанда, мысалы, тамақ қорытылу кезінде, GK GKRP-ден босатылып, цитоплазмаға қайта оралады, онда оның көп бөлігі екі функциялы ферментпен байланысады. Әртүрлі сүтқоректілердің гепатоциттерінде GKRP әрқашан GK мөлшерінен артық молярлық концентрацияда кездеседі, бірақ GKRP:GK арақатынасы диетаға, инсулин жеткіліктілігіне және басқа факторларға байланысты өзгереді. GKRP ядро мен цитоплазма арасында еркін қозғалады. Ол микрофиламент цитоскелетіне бекітілуі мүмкін. GKRP глюкозамен GK-мен байланысу үшін бәсекелеседі, бірақ байланысқанда оның белсенділігін төмендетеді. Глюкоза деңгейі төмендегенде GKRP GK-ны ядроға тартады. Гепатоцитке келіп түсетін глюкоза мөлшері артқанда GKRP GK-ны цитоплазмаға қайтару үшін жылдам босатады. GKRP-нің өзі де реттелуге жатады. Фруктоза мен сорбитолдың екеуі де фруктоза-1-фосфатқа айналуы мүмкін, ол GKRP-ны тежеп, GK-ны босатады.
Glucokinase (GK) in liver cells phosphorylates glucose, preparing it for incorporation into glycogen or for glycolysis. During periods of ample glucose supply, most GK activity can be found in the peripheral cytoplasm where glycogen synthesis is occurring. As the glucose supply declines during periods of fasting, GK activity in the cytoplasm diminishes. GKRP participates in this modulation of GK activity and location by binding free cytoplasmic GK as glucose levels decline, and moving it into the nucleus, where it is held in reserve in an inactive form. As glucose and insulin levels rise, as during digestion of a meal, GK is released from GKRP and moves back to the cytoplasm, where much of it associates with the bifunctional enzyme. In hepatocytes of various mammals, GKRP has always been found in molar excess of the amount of GK, but the GKRP:GK ratio varies according to diet, insulin sufficiency, and other factors. Free GKRP shuttles between the nucleus and the cytoplasm. It may be attached to the microfilament cytoskeleton. GKRP competes with glucose to bind with GK, but inactivates it when bound. In conditions of low glucose, GKRP then pulls the GK into the nucleus. Rising amounts of glucose coming into the hepatocyte prompt the GKRP to rapidly release GK to return to the cytoplasm. GKRP itself is subject to modulation. Fructose and sorbitol can both be converted to fructose 1 phosphate, which inhibits GKRP and frees GK.
GKRP басқа органдарда болуы
GKRP-нің бауырдан басқа мүшелер мен тіндерде болуы және атқаратын рөлі әлі де нақты емес. Кейбір зерттеушілер GKRP-нің немесе оны кодтайтын РНК-ның шамалы мөлшерін егеуқұйрықтардың (мыстың) кейбір өкпе жасушаларында, ұйқы без арал жасушаларында және егеуқұйрықтардың (мыстың) гипоталамусының перивентрикулярлы нейрондарында тапқан, бірақ бұл органдардағы физиологиялық функциясы мен маңыздылығы белгісіз.
A presence and role of GKRP in other organs and tissues beyond the liver remains uncertain. Some researchers have finding small amounts of GKRP, or at least RNA coding for it, in small amounts in certain rat lung cells, in pancreatic islet cells, and in periventricular neurons of the hypothalamus in rats, but physiological function and significance in these organs are unknown.
Түрлер арасындағы айырмашылықтар
GKRP бастапқыда егеуқұйрық бауырында табылды. GKRP-ның егеуқұйрықтардың, адамдардың және басқа жануарлардың бауырларында да ұқсас қызмет атқаратыны анықталды. Мысықтар ерекше, оларда GK белсенділігі жоқ, сонымен қатар GKRP-да жоқ, бірақ екі геннің – GK және GKRP-ның өзі мысық геномында анықталады.
GKRP was originally discovered in rat liver. GKRP was found to serve a similar function in livers of mice and humans as well as other animals. Cats are unusual in lacking GK activity, and have also been found to lack GKRP, though the genes for both GK and GKRP can be identified in the feline genome.
Клиникалық маңызы
Адамның глюкокиназасының (ГК) көптеген мутантты түрлері инсулин секрециясының немесе әсерінің бұзылуымен немесе күшеюімен байланысты, нәтижесінде қандағы глюкоза деңгейі жоғарылайды немесе төмендейді, және тиісінше диабет (MODY2) немесе гиперінсулинемиялық гипогликемия пайда болады. Осы варианттардың кейбіреулері ГКРП-мен өзара әрекеттесуін өзгертеді, бұл гипергликемияға себеп болуы мүмкін. ГКРП-сі жоқ "нокаут тышқандарының" глюкокиназасының экспрессиясы төмендеген және толығымен цитоплазмада табылады. Нокаут тышқандары глюкозаға жылдам жауап бермейді, глюкозаға төзімділігі нашарлайды. Адамдардағы ГКРП генінің (GCKR) мутациялары моногенді диабеттің (MODY) болу себептері ретінде ізделіп келеді, бірақ әзірге ешқандай мысал табылмады. Дегенмен, GCKR-дың вариантты түрлері глюкоза, инсулин, триглицеридтер, С-реактивті белок деңгейлеріндегі шағын айырмашылықтармен және 2-типті қант диабетіне қатысты жоғары немесе төмен тәуекелмен байланысты екендігі анықталды. ГК активаторлары 2-типті қант диабетіне қарсы препараттар ретінде зерттеліп жатыр. Активация механизмдерінің бірі ГКРП байланысынан қорғау болуы мүмкін.
Many mutant forms of human GK are associated with impaired or amplified insulin secretion or action, resulting in higher or lower blood glucose levels, and either diabetes (MODY2) or hyperinsulinemic hypoglycemia, respectively. Some of these variants have altered interaction with GKRP, which may contribute to the hyperglycemia. The glucokinase of "knockout mice" who lack GKRP has a reduced expression and is entirely found in the cytoplasm. The knockout mice do not respond rapidly to glucose, exhibiting impaired glucose tolerance. Mutations of the GKRP gene (GCKR) in humans have been sought as possible causes of monogenic diabetes (MODY), but no examples have yet been discovered. However, variant forms of GCKR have been found to be associated with small differences in levels of glucose, insulin, triglycerides, C reactive protein, and higher or lower risks for type 2 diabetes mellitus. Activators of GK are being investigated as possible medicines for type 2 diabetes. One of the mechanisms of activation may be protection from binding by GKRP.