Введение
Регулирующий белок глюкокиназы (GKRP), также известный как регулятор глюкокиназы (гексокиназы 4) (GCKR), – это белок, производимый в гепатоцитах (клетках печени). GKRP связывается с глюкокиназой (GK) и перемещает её, тем самым контролируя как активность, так и внутриклеточное местоположение этого ключевого фермента метаболизма глюкозы. GKRP представляет собой белок массой 68 кД, состоящий из 626 аминокислот. Он кодируется геном GCKR, содержащим 19 экзонов, расположенным на коротком плече хромосомы 2 (2p23). GKRP был открыт Эмилем ван Шафтенгеном и впервые описан в 1989 году.
Физиологическая функция
Глюкокиназа (GK) в клетках печени фосфорилирует глюкозу, подготавливая ее к включению в гликоген или гликолиз. В периоды достаточного поступления глюкозы большая часть активности GK обнаруживается в периферической цитоплазме, где происходит синтез гликогена. При снижении поступления глюкозы в периоды голодания активность GK в цитоплазме уменьшается. GKRP участвует в модуляции активности и локализации GK, связывая свободную цитоплазматическую GK при снижении уровня глюкозы и перемещая ее в ядро, где она удерживается в резерве в неактивной форме. При повышении уровня глюкозы и инсулина, например, во время переваривания пищи, GK высвобождается из GKRP и возвращается в цитоплазму, где большая ее часть ассоциируется с бифункциональным ферментом. В гепатоцитах различных млекопитающих GKRP всегда присутствует в молярном избытке по отношению к количеству GK, но соотношение GKRP:GK варьируется в зависимости от диеты, достаточного уровня инсулина и других факторов. Свободный GKRP перемещается между ядром и цитоплазмой и может быть прикреплен к микрофиламентному цитоскелету. GKRP конкурирует с глюкозой за связывание с GK, но инактивирует его при связывании. В условиях низкого уровня глюкозы GKRP перемещает GK в ядро. Увеличение количества глюкозы, поступающей в гепатоцит, стимулирует GKRP к быстрому высвобождению GK обратно в цитоплазму. Сам GKRP также подвержен модуляции: фруктоза и сорбитол могут быть преобразованы во фруктозо-1-фосфат, который ингибирует GKRP и высвобождает GK.
Наличие GKRP в других органах
Наличие и роль GKRP в других органах и тканях, помимо печени, остаётся неясной. Некоторые исследователи обнаружили незначительное количество GKRP или, по крайней мере, РНК, кодирующей его, в отдельных клетках лёгких крыс, в клетках островков поджелудочной железы и в перивентрикулярных нейронах гипоталамуса крыс, однако их физиологическая функция и значимость в этих органах неизвестны.
Различия по видам
GKRP был первоначально обнаружен в печени крысы. Было установлено, что GKRP выполняет сходную функцию в печени мышей, человека и других животных. Кошки примечательны отсутствием активности GK, и у них также не обнаружено GKRP, хотя гены как GK, так и GKRP можно идентифицировать в геноме кошек.
Клиническое значение
Многие мутантные формы человеческой глюкокиназы связаны с нарушением или усилением секреции или действия инсулина, что приводит к повышению или снижению уровня глюкозы в крови, диабету (MODY2) или гиперинсулинемической гипогликемии соответственно. Некоторые из этих вариантов характеризуются измененным взаимодействием с GKRP, что может способствовать развитию гипергликемии. Глюкокиназа у "мышей-нокаутов", у которых отсутствует GKRP, имеет сниженную экспрессию и полностью локализуется в цитоплазме. Мыши с нокаутом не демонстрируют быструю реакцию на глюкозу, проявляя нарушенную толерантность к глюкозе. Мутации гена GKRP (GCKR) у людей исследовались как возможные причины моногенного диабета (MODY), однако примеры их обнаружения пока не зафиксированы. Тем не менее, обнаружено, что варианты GCKR ассоциированы с незначительными различиями в уровнях глюкозы, инсулина, триглицеридов, С-реактивного белка, а также с повышенным или пониженным риском развития сахарного диабета 2 типа. Активаторы глюкокиназы изучаются в качестве потенциальных лекарственных средств для лечения сахарного диабета 2 типа. Одним из механизмов активации может быть защита от связывания с GKRP.