Кіріспе
Homo sapiens түріндегі ақуызды кодтайтын ген – бактериялық және адам митохондриялық гені.
the bacterial and human mitochondrial gene
GroEL is a protein which belongs to the chaperonin family of molecular chaperones, and is found in many bacteria. It is required for the proper folding of many proteins. To function properly, GroEL requires the lid like cochaperonin protein complex GroES. In eukaryotes the organellar proteins Hsp60 and Hsp10 are structurally and functionally nearly identical to GroEL and GroES, respectively, due to their endosymbiotic origin. HSP60 is implicated in mitochondrial protein import and macromolecular assembly. It may facilitate the correct folding of imported proteins, and may also prevent misfolding and promote the refolding and proper assembly of unfolded polypeptides generated under stress conditions in the mitochondrial matrix. HSP60 interacts with HRAS and with HBV protein X and HTLV 1 protein p40tax. HSP60 belongs to the chaperonin (HSP60) family. Note: This description may include information from UniProtKB. Alternate Names: 60 kDa chaperonin, Chaperonin 60, CPN60, Heat shock protein 60, HSP 60, HuCHA60, Mitochondrial matrix protein P1, P60 lymphocyte protein, HSPD1
Heat shock protein 60 (HSP60) is a mitochondrial chaperonin that is typically held responsible for the transportation and refolding of proteins from the cytoplasm into the mitochondrial matrix. In addition to its role as a heat shock protein, HSP60 functions as a chaperonin to assist in folding linear amino acid chains into their respective three dimensional structure. Through the extensive study of groEL, HSP60’s bacterial homolog, HSP60 has been deemed essential in the synthesis and transportation of essential mitochondrial proteins from the cell's cytoplasm into the mitochondrial matrix. Further studies have linked HSP60 to diabetes, stress response, cancer and certain types of immunological disorders.
GroEL – молекулалық шаперондар отбасының шаперониніне жататын ақуыз, ол көптеген бактерияларда кездеседі. Ол көптеген ақуыздардың дұрыс бүктелуі үшін қажет. GroEL дұрыс жұмыс істеуі үшін GroES сияқты қақпақша тәрізді кошаперонин ақуыз кешені қажет. Эукариоттарда органеллалық Hsp60 және Hsp10 ақуыздары, эндосимбиотикалық тегіне байланысты, құрылымы және функциясы бойынша сәйкесінше GroEL және GroES-ке жақын. HSP60 митохондриялық ақуыз импортына және макромолекулалық құрастыруға қатысады. Ол импортталған ақуыздардың дұрыс бүктелуін жеңілдетуі мүмкін, сондай-ақ қате бүктелудің алдын алып, митохондриялық матрицадағы стресс жағдайында пайда болған бүктелуі бұзылған полипептидтердің қайта бүктелуін және дұрыс құрастырылуын ынталандыруы мүмкін. HSP60 HRAS, HBV X протеині және HTLV 1 протеіні p40tax-пен өзара әрекеттеседі. HSP60 шаперонин (HSP60) отбасының мүшесі. Ескерту: Бұл сипаттамаға UniProtKB деректерінен алынған ақпарат кіруі мүмкін. Балама атаулар: 60 кДа шаперонин, Шаперонин 60, CPN60, Жылу соққысының ақуызы 60, HSP 60, HuCHA60, Митохондриялық матрица ақуызы P1, P60 лимфоцит ақуызы, HSPD1.
the bacterial and human mitochondrial gene
GroEL is a protein which belongs to the chaperonin family of molecular chaperones, and is found in many bacteria. It is required for the proper folding of many proteins. To function properly, GroEL requires the lid like cochaperonin protein complex GroES. In eukaryotes the organellar proteins Hsp60 and Hsp10 are structurally and functionally nearly identical to GroEL and GroES, respectively, due to their endosymbiotic origin. HSP60 is implicated in mitochondrial protein import and macromolecular assembly. It may facilitate the correct folding of imported proteins, and may also prevent misfolding and promote the refolding and proper assembly of unfolded polypeptides generated under stress conditions in the mitochondrial matrix. HSP60 interacts with HRAS and with HBV protein X and HTLV 1 protein p40tax. HSP60 belongs to the chaperonin (HSP60) family. Note: This description may include information from UniProtKB. Alternate Names: 60 kDa chaperonin, Chaperonin 60, CPN60, Heat shock protein 60, HSP 60, HuCHA60, Mitochondrial matrix protein P1, P60 lymphocyte protein, HSPD1
Heat shock protein 60 (HSP60) is a mitochondrial chaperonin that is typically held responsible for the transportation and refolding of proteins from the cytoplasm into the mitochondrial matrix. In addition to its role as a heat shock protein, HSP60 functions as a chaperonin to assist in folding linear amino acid chains into their respective three dimensional structure. Through the extensive study of groEL, HSP60’s bacterial homolog, HSP60 has been deemed essential in the synthesis and transportation of essential mitochondrial proteins from the cell's cytoplasm into the mitochondrial matrix. Further studies have linked HSP60 to diabetes, stress response, cancer and certain types of immunological disorders.
Жылу соққысының ақуызы 60 (HSP60) – митохондриялық шаперонин, ол әдетте цитоплазмадан митохондриялық матрицаға ақуыздарды тасымалдау және қайта бүктеуге жауапты. Жылу соққысының ақуызы ретіндегі рөлінен басқа, HSP60 желілік аминқышқылдарының тізбектерін тиісті үш өлшемді құрылымына бүктеуге көмектесетін шаперонин ретінде де қызмет етеді. GroEL, HSP60-ның бактериялық гомологын жан-жақты зерттеу нәтижесінде HSP60 клетканың цитоплазмасынан митохондриялық матрицаға қажетті митохондриялық ақуыздардың синтезі мен тасымалдануында маңызды екені анықталды. Тағы бір зерттеулер HSP60-ты қант диабеті, стресске төзімділік, қатерлі ісік және иммунологиялық аурулардың кейбір түрлерімен байланыстырды.
the bacterial and human mitochondrial gene
GroEL is a protein which belongs to the chaperonin family of molecular chaperones, and is found in many bacteria. It is required for the proper folding of many proteins. To function properly, GroEL requires the lid like cochaperonin protein complex GroES. In eukaryotes the organellar proteins Hsp60 and Hsp10 are structurally and functionally nearly identical to GroEL and GroES, respectively, due to their endosymbiotic origin. HSP60 is implicated in mitochondrial protein import and macromolecular assembly. It may facilitate the correct folding of imported proteins, and may also prevent misfolding and promote the refolding and proper assembly of unfolded polypeptides generated under stress conditions in the mitochondrial matrix. HSP60 interacts with HRAS and with HBV protein X and HTLV 1 protein p40tax. HSP60 belongs to the chaperonin (HSP60) family. Note: This description may include information from UniProtKB. Alternate Names: 60 kDa chaperonin, Chaperonin 60, CPN60, Heat shock protein 60, HSP 60, HuCHA60, Mitochondrial matrix protein P1, P60 lymphocyte protein, HSPD1
Heat shock protein 60 (HSP60) is a mitochondrial chaperonin that is typically held responsible for the transportation and refolding of proteins from the cytoplasm into the mitochondrial matrix. In addition to its role as a heat shock protein, HSP60 functions as a chaperonin to assist in folding linear amino acid chains into their respective three dimensional structure. Through the extensive study of groEL, HSP60’s bacterial homolog, HSP60 has been deemed essential in the synthesis and transportation of essential mitochondrial proteins from the cell's cytoplasm into the mitochondrial matrix. Further studies have linked HSP60 to diabetes, stress response, cancer and certain types of immunological disorders.
Ашылу
HSP60 функциясы туралы көп мәлімет белгілі емес. Сүтқоректілердің HSP60 алғаш рет митохондриялық P1 ақуызы ретінде хабарланды. Кейіннен Радхи Гупта және оның әріптестері оны клондап, тізбектеп анықтады. Кейбір өсімдіктердің хлоропластарында осыған ұқсас ақуыз құрылымы кездеседі. Осы ақуыздың болуы эндосимбиоз арқылы митохондрия мен хлоропласттардың даму эволюциялық байланысын көрсетеді.
Құрылымы
Қалыпты физиологиялық жағдайларда HSP60 – екі қатарланған гептамерикалық сақиналар түрінде орналасқан кешенді құрайтын мономерлерден тұратын 60 килодальтондық олигомер. Бұл қос сақиналық құрылым үлкен орталық қуысты құрайды, онда ашылмаған белок гидрофобтық өзара әрекеттесу арқылы байланысады. Бұл құрылым әдетте оның әрбір жеке компонентімен – мономерлер, гептамерлер және тетрадекамерлермен – тепе-теңдікте болады. Соңғы зерттеулер митохондриядағы әдеттегі орналасуынан басқа, HSP60 цитоплазмада да қалыпты физиологиялық жағдайларда кездесетінін көрсетеді. Аралық домен АТФ-пен байланысқанда конформациялық өзгеріске ұшырайды, бұл гидрофильді және гидрофобты субстратты байланыстыру орындарының арасында ауысуға мүмкіндік береді. Митохондриялық HSP60 тізбегінде С-терминальда G қайталаулар сериясы бар. Жылу шок ақуыздары жасушалық ақуыздардың тұтастығын сақтау үшін жауапты, әсіресе қоршаған ортаның өзгеруіне жауап ретінде. Температура, концентрация теңгерімсіздігі, pH өзгерісі және токсиндер сияқты стресстер жасуша ақуыздарының конформациясын сақтау үшін жылу шок ақуыздарын белсендіреді. HSP60 барлық жасушалық ақуыздардың шамамен 15-30% -ының бүктелуіне және конформациясын сақтауға көмектеседі. Көптеген ақуыздар митохондрия матрицасында өңделуге бағытталған, бірақ кейін клетканың басқа бөліктеріне жылдам экспортталады. HSP60-ның гидрофобты бөлігі трансмембраналық тасымалдау үшін ақуыздың ашылмаған конформациясын сақтауға жауапты. Бұл тетрадекамерлік кешен митохондриялық ДНҚ-ның репликациясы мен берілуін реттейтін механизм ретінде жұмыс істеу үшін басқа транскрипциялық элементтермен өзара әрекеттеседі. Мутагендік зерттеулер митохондриялық ДНҚ-ның репликациясы мен берілуінде HSP60-ның реттеуші рөлін растады. HSP60-тағы мутациялар митохондриялық ДНҚ деңгейін арттырады және одан кейін берілудегі ақауларға әкеледі.
Цитоплазмалық және митохондриялық HSP60
Цитоплазмалық және митохондриялық HSP60 арасындағы бұған дейін көрсетілген құрылымдық айырмашылықтарға қоса, айқын функционалдық айырмашылықтар да бар. Зерттеулер HSP60 цитоплазмада апоптоздың алдын алуда маңызды рөл атқарады деп жорамалдайды. Цитоплазмалық HSP60 апоптозға жауапты ақуыздармен кешен құрастырып, осы ақуыздардың активтілігін реттейді. Цитоплазмалық және митохондриялық формалар арасындағы осы айқын айырмашылықтарға қарамастан, тәжірибелік талдау көрсеткендей, егер қоршаған орта жағдайлары митохондриялық HSP60-ның жоғары деңгейін қажет етсе, жасуша цитоплазмалық HSP60-ны митохондрияға жылдам жеткізе алады. HSP60 суббұйымдары ядролық гендермен кодталады және цитозолда синтезделеді. Бұл суббұйымдар содан кейін митохондрияға өтеді, онда оларды басқа HSP60 молекулалары өңдейді. Сондай-ақ, HSP60 аутоиммундық аурулардың дамуында рөл атқарады деген деректер жинақталуда. Жұқпа және ауру жасушаға қатты стресс туғызады. Жасуша стресске ұшырағанда, ол табиғи түрде стресс ақуыздарының, соның ішінде HSP60 сияқты жылулық шок ақуыздарының өндірісін арттырады. HSP60 сигнал ретінде әрекет етуі үшін, ол жасушадан тыс ортада болуы керек. Жақындағы зерттеулерде шаперонин 60 әртүрлі прокариоттық және эукариоттық жасушалардың бетінде табылып, тіпті жасушалардан босатылатыны анықталды. HSP60 өндірісінің жоғарылатылуы жасушадағы басқа да жасушалық процестерді сақтауға, әсіресе стресстік жағдайларда мүмкіндік береді. Бір тәжірибеде зерттеушілер түрлі тышқандарды L-DOPA-мен емдеп, митохондриядағы HSP60 экспрессиясының және цитоплазмадағы HSP70 экспрессиясының айтарлықтай жоғарылағанын анықтады. Зерттеушілер жылулық шок сигналды жолы "қарттық және нейродегенеративтік ауруларда пайда болатын бос радикалды оттегі мен азот түрлерінің тудырған нейротоксикалық әсеріне қарсы қорғанудың негізгі механизмі" болып табылады деген қорытындыға келді. Көптеген зерттеулер HSP60 және басқа жылулық шок ақуыздарының токсикалық немесе стресстік жағдайларда жасушалардың тірі қалуы үшін қажет екенін көрсетті.
Қатерлі ісікпен байланысы
HSPD1 генінің өнімі – адам Hsp60, I топтағы митохондриялық шаперонин, филогенетикалық тұрғыдан бактериялық GroEL-ге жақын. Жақында митохондриядан тыс және жасушадан тыс жерлерде, мысалы, қан айналымында Hsp60-ның болуы туралы хабарланды [1], [2]. Hsp60 митохондриядан тыс молекуласы митохондриялық молекуламен бірдей деп есептелгенімен, бұл әлі толыққанды анықталған жоқ. Hsp60 жасушадан тыс жерде табылатынын көрсететін тәжірибелік деректердің көбеюіне қарамастан, бұл процестің қаншалықты тарағандығы және Hsp60-ның жасушадан тыс транслокациясына жауапты механизмдер қандай екені әлі белгісіз. Бұл сұрақтардың ешқайсысына нақты жауап берілмеген, бірақ Hsp70 жасушадан тыс түрі туралы біршама мәлімет бар. Бұл шаперон да классикалық түрде Hsp60 сияқты жасушаішілік белок ретінде қарастырылған, бірақ соңғы жылдары перицеллярлық және жасушадан тыс орналасуы анықталды.
HSP60 ісіктік жасушалардағы апоптозға әсер ететіні көрсетілді, бұл экспрессия деңгейінің өзгеруімен байланысты болып көрінеді. Кейбір зерттеулер оң экспрессияны көрсетсе, ал басқалары теріс экспрессияны көрсетеді, бұл қатерлі ісіктің түріне байланысты болуы мүмкін. Оң және теріс экспрессияның әсерін түсіндіру үшін әртүрлі гипотезалар бар. Оң экспрессия «апоптоздық және некроздық жасуша өлімін» тежейтін секілді, ал теріс экспрессия «апоптоздың белсендірілуіне» қатысы бар деп саналады. Апоптозға әсер етумен қатар, HSP60 экспрессия деңгейінің өзгеруі диагностикалық және прогностикалық мақсаттар үшін «пайдалы жаңа биомаркерлер» болып табылады. Мысалы, жұмыртқа безі ісігінің зерттеулері экспрессияның жоғарылауы жақсы прогнозбен байланысты екенін, ал экспрессияның төмендеуі агрессивті ісікпен байланысты екенін көрсетті.
Термодинамика
Молекулалық кешеннің ішкі кеңістігінің шектеулілігі субстрат ақуызының ықшам молекулалық конформацияларын күшейтеді. Ерітіндіде еркін күйдегі, ұзақ қашықтықтағы полярлық емес өзара әрекеттесулер энтропияның жоғары шығынымен ғана мүмкін болады. GroEL кешенінің тығыз жағдайында энтропияның салыстырмалы жоғалуы айтарлықтай төмен. Тұтқындау әдісі полярлық емес байланыс орындарын полярлық орындардан бөлек жинақтауға бейім. GroEL-дің полярлық емес беттерін жойғанда, кез келген полярлық емес топтың полярлық емес ішкі сайтқа кездесу ықтималдығы көлемді ерітіндіге қарағанда әлдеқайда артады. Бұрын сыртқы бетте болған гидрофобтық орындар цис доменінің үстінде жиналып, бір-бірімен байланысады. GroEL-дің геометриясы полярлық құрылымдардың алдымен келуін қажет етеді, және олар транс жағынан шығатын полярлық емес ядроны қоршайды.
Құрылымы
Құрылымы жағынан GroEL – екі сақиналы тетрадекамер, цис және транс сақиналарының әрқайсысы жеті суббөлімшеден тұрады. GroEL-дің орталық қуысында жүзеге асыратын конформациялық өзгерістер GroEL-дің ішкі жағын гидрофобтық емес, гидрофильді етеді, және осы өзгеріс ақуыздың дұрыс бүктелуіне көмектеседі. GroEL-дің активтілігінің кілті – мономердің құрылымында. Hsp60 мономеры екі иілгіш аймақпен бөлінген үш ерекше бөлімнен тұрады. Апикальді бөлімде бүтелмеген ақуыз субстраттары үшін көптеген гидрофобтық байланысу орындары бар. Көптеген шар тәрізді ақуыздар апикальді доменмен байланыспайды, себебі олардың гидрофобтық бөліктері сулы ортадан алыс, ішке жиналған, өйткені бұл термодинамикалық тұрғыдан ең қолайлы конформация. Сондықтан, бұл «субстрат орындары» тек толыққанды бүктелмеген ақуыздарға ғана байланысады. Апикальді доменде GroES-тің Hsp10 мономерлері үшін байланысу орындары да бар. Экваторлық доменде АТФ-ты байланыстыруға арналған иілгіш нүктеге жақын ойық, сондай-ақ GroEL молекуласының екінші жартысын бекітуге арналған екі нүкте бар. Экваторлық бөліктің қалған бөлігі орташа гидрофильді. АТФ пен GroES-тің қосылуы цис доменінің конформациясына күрт әсер етеді. Бұл әсер Hsp60 мономерлеріндегі екі иілгіш нүктеде иілу мен айналу арқылы туындайды. Орталық домен төменгі иілгіште 25° төмен және ішке қарай бүктеледі. Бұл әсер барлық мономерлердің бірлескен иілуі арқылы күшейеді, GroEL камерасының экваторлық диаметрін арттырады. Бірақ апикальді домен жоғарғы иілгіште 60° жоғары және сыртқа айналады, сондай-ақ иілгіш осінің айналасында 90° айналады. Бұл қозғалыс цис доменінің жоғарғы жағында камераны кеңінен ашады, бірақ камераның ішіндегі субстратты байланыстыру орындарын толығымен жояды.
Өзара әрекеттесулер
GroEL, GroES, ALDH2 және дигидрофолат редуктазамен өзара әрекеттесетіні көрсетілген.
Фаг T4 морфогенезі
Бактериофаг (фаг) T4 гендері, фаг T4 құрылымын анықтауда рөл атқаратын ақуыздарды кодтайтын, шартты летальды мутанттарды пайдалану арқылы анықталды. Бұл ақуыздардың көпшілігі дамыған фаг бөлшегінің негізгі немесе қосалқы құрылымдық компоненттері екені дәлелденді. Дегенмен, фаг құрастыруға қажетті ген өнімдері (gps) ішінде Снустад, фаг құрылымына енбей, каталитикалық қызмет атқаратын gps тобын анықтады. Бұл каталитикалық gps-тер gp31-ді қамтиды. E. coli бактериясы T4 фагының иесі болып табылады, ал фагпен кодталған gp31 ақуызы, E. coli шаперон ақуызы GroES-қа функционалдық жағынан гомологты болып көрінеді және инфекция кезінде T4 фаг вириондарын құрастыруда оны алмастыра алады. Фагпен кодталған gp31 ақуызының рөлі, фагтың негізгі бас капсидінің, gp23 ақуызын дұрыс бүктеуге және құрастыруға көмектесу үшін E. coli иесінің кодталған GroEL ақуызымен өзара әрекеттесу болып көрінеді.