Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Тапсигаргин - сарко/эндоплазмалық ретикулум Ca2+ АТФазасының (SERCA) бәсекеге қабілетсіз тежегіші. Құрылымдық тұрғыдан тапсигаргин гуайанолидтер класына жатады және Тапсия гарганика өсімдігінен алынады. Ол сүтқоректілер жасушаларында ісік дамытуға ықпал етеді. Тапсигаргин цитозольдік (клеткаішілік) кальций концентрациясын жасушаның кальцийді саркоплазмалық және эндоплазмалық ретикулумға сору қабілетін бұғаттау арқылы арттырады. Қордың азаюы плазмалық мембраналық кальций каналдарын екінші деңгейде белсендіруі мүмкін, бұл цитозольге кальцийдің енуіне жағдай жасайды. ER кальций қорының азаюы ER стрессіне және дұрыс бүктелмеген белоктерге жауап реакциясының белсендірілуіне алып келеді. Шешілмеген ER стресі жасушалардың өліміне ұшырауы мүмкін. Ұзаққа созылған қордың азаюы ER синтезделген фосфолипидтердің қайта құрылуы арқылы ферроптозға қарсы қорғанысқа көмектеседі. Тапсигаргинмен емдеу және оның нәтижесінде ER кальцийінің азаюы UPR-ге тәуелсіз автофагияны тежейді. Тапсигаргин цитозольдік кальций концентрациясының жоғарылауы мен ER кальцийінің азаюының әсерін зерттеуге арналған эксперименттерде пайдалы. Ноттингем университетінің зерттеуі оның Covid-19 және басқа коронавирустарға қарсы қолданылуында үміт беретін нәтижелер көрсетті.
Thapsigargin is a non competitive inhibitor of the sarco/endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase (SERCA). Structurally, thapsigargin is classified as a guaianolide, and is extracted from a plant, Thapsia garganica. It is a tumor promoter in mammalian cells. Thapsigargin raises cytosolic (intracellular) calcium concentration by blocking the ability of the cell to pump calcium into the sarcoplasmic and endoplasmic reticula. Store depletion can secondarily activate plasma membrane calcium channels, allowing an influx of calcium into the cytosol. Depletion of ER calcium stores leads to ER stress and activation of the unfolded protein response. Non resolved ER stress can cumulatively lead to cell death. Prolonged store depletion can protect against ferroptosis via remodeling of ER synthesized phospholipids. Thapsigargin treatment and the resulting ER calcium depletion inhibits autophagy independent of the UPR. Thapsigargin is useful in experimentation examining the impacts of increasing cytosolic calcium concentrations and ER calcium depletion. A study from the University of Nottingham showed promising results for its use against Covid 19 and other coronavirus.
Биосинтез
Тапсигаргиннің толық биосинтезі әлі анықталмаған. Ұсынылған биосинтез фарнезил пирофосфатынан басталады. Бірінші қадамды гермакрен B синтетаза ферменті басқарады. Екінші қадамда C(8) позициясы, қос байланыстың орналасуына байланысты, аллильдік тотығуға оңай белсендіріледі. Келесі қадам – P450 ацетилтрансфераза арқылы ацилокси тобын қосу; бұл дитерпен таксолды синтездеуге арналған жақсы белгілі реакция. Үшінші қадамда цитохром P450 ферменті NADP+ қолданып лактон сақинасын қалыптастырады. C(8) позициясында бутил окси тобы болғандықтан, қалыптасу тек 6,12 лактон сақинасын ғана тудырады. Төртінші қадам – эпоксидтеу, ол гуайанолид негізін қалыптастырудың соңғы кезегін бастайды. Бесінші қадамда P450 ферменті 5+7 гуайанолид құрылымын жабады. Сақинаның жабылуы маңызды, себебі ол тапсигаргинде қажетті 4,5 қос байланысты сақтау үшін 1,10 эпоксидтеу арқылы жүзеге асады. Гуайанолидке екіншілік модификациялар тапсигаргин пайда болғанға дейін, әлде кейін болатыны белгісіз, бірақ нақты биосинтезді анықтауда ескерілуі керек. Сондай-ақ, бұл ферменттердің көптегені P450 болып табылады, сондықтан оттегі және NADPH осы биосинтез үшін маңызды, сондай-ақ Mg2+ және Mn2+ сияқты басқа кофакторлар да қажет болуы мүмкін.
The complete biosynthesis of thapsigargin has yet to be elucidated. A proposed biosynthesis starts with the farnesyl pyrophosphate. The first step is controlled by the enzyme germacrene B synthase. In the second step, the C(8) position is easily activated for an allylic oxidation due to the position of the double bond. The next step is the addition of the acyloxy moiety by a P450 acetyltransferase; which is a well known reaction for the synthesis of the diterpene, taxol. In the third step, the lactone ring is formed by a cytochrome P450 enzyme using NADP+. With the butyloxy group on the C(8), the formation will only generate the 6,12 lactone ring. The fourth step is an epoxidation that initiates the last step of the base guaianolide formation. In the fifth step, a P450 enzyme closes the 5 + 7 guaianolide structure. The ring closing is important, because it will proceed via 1,10 epoxidation in order to retain the 4,5 double bond needed in thapsigargin. It is not known whether the secondary modifications to the guaianolide occur before, or after the formation of thapsigargin, but will need to be considered when elucidating the true biosynthesis. It should also be noted, that several of these enzymes are P450s, therefore oxygen and NADPH are likely crucial to this biosynthesis as well as other cofactors such as Mg2+ and Mn2+ may be needed.
Зерттеу
SERCA-ның ингибициялануы – қатты ісіктерді бағыттау үшін қолданылатын әрекет механизмі болғандықтан, тапсигаргин зерттеулерге қызығушылық тудырды. Тапсигаргиннің продәрмегі – мипсагаргин қазіргі уақытта глиобластоманы емдеу үшін клиникалық сынақтардан өтуде. Биологиялық активтілігі тапсигаргиннің зертханадағы синтезіне қатысты зерттеулерге де ықпал етті. Бүгінгі күнге дейін үш түрлі синтез жарияланды: біреуі Стивен В. Лей, біреуі Фил Баран, ал екіншісі П. Эндрю Эванс жасаған. Клиникалық алдын ала зерттеулер тапсигаргиннің басқа да әсерлері, мысықтардың жоғарғы мойын ганглионындағы және гвинея шошқасының ішек асты плексінің нейрондарынан никотиндік ацетилхолин рецепторларының активтілігін басуын көрсетті. Ноттингем университетіндегі зертханалық зерттеулер, in vitro жасуша мәдениетін қолдану арқылы, COVID-19 вирусына (SARS CoV 2), жалпы суық тию вирусына, респираторлық синцитиалдық вирусына (RSV) және A гриппі вирусына қарсы кең спектрлі вирустық қарсы әрекетке ие болу мүмкіндігін көрсетті.
Since inhibition of SERCA is a mechanism of action that has been used to target solid tumors, thapsigargin has attracted research interest. A prodrug of thapsigargin, mipsagargin, is currently undergoing clinical trials for the treatment of glioblastoma. The biological activity has also attracted research into the laboratory synthesis of thapsigargin. To date, three distinct syntheses have been reported: one by Steven V. Ley, one by Phil Baran., and one by P. Andrew Evans. Preclinical studies demonstrated that other effects of thapsigargin include suppression of nicotinic acetylcholine receptors activity in neurons of the guinea pig ileum submucous plexus and rat superior cervical ganglion. Laboratory studies at the University of Nottingham, using in vitro cell cultures, indicates possible potential as a broad spectrum antiviral, with activity against the COVID 19 virus (SARS CoV 2), a common cold virus, respiratory syncytial virus (RSV), and the influenza A virus.