Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химиялық реакция
Chemical reaction
Симмонс-Смит реакциясы – циклопропан түзу үшін алкенмен (немесе алкинмен) өзара әрекеттесетін органоцинк карбеноидын қамтитын органикалық хелетроптық реакция. Ол Говард Энсин Симмонс және Рональд Д. Смит есімдерімен аталады. Реакцияда алькеннің екі көміртегі атомына бір мезгілде метилен еркін радикалдың аралық қосылысы жеткізіледі, сондықтан қос байланыстың конфигурациясы өнімде сақталады және реакция стереоспецификалық болып келеді.
The Simmons–Smith reaction is an organic cheletropic reaction involving an organozinc carbenoid that reacts with an alkene (or alkyne) to form a cyclopropane. It is named after Howard Ensign Simmons, Jr. and Ronald D. Smith. It uses a methylene free radical intermediate that is delivered to both carbons of the alkene simultaneously, therefore the configuration of the double bond is preserved in the product and the reaction is stereospecific.
Мысалдар
Осылайша, циклогексен, дииодметан және мырыш-мыс жұбы (иодометилцинк йодиді, ICH2ZnI ретінде) норкаранды (бицикло[4.1.0]гептан) береді. Симмонс-Смит реакциясы циклопропанизацияның басқа әдістеріне қарағанда көбінесе артықшылыққа ие, бірақ дииодметанның жоғары құнына байланысты қымбатқа түсуі мүмкін. Дибромметан немесе диазометан және мырыш йодиді сияқты арзан баламаларды қолданатын өзгертулер жасалған. Жүйенің реакциялық қабілетін Фурукава өзгертуін қолдану арқылы, мырыш-мыс жұбын диэтилмырышқа алмастыру арқылы арттыруға болады. Симмонс-Смит реакциясы көбінесе стерикалық әсерлерге ұшырайды, сондықтан циклопропанизация көбінесе бөгделенбеген жағында жүзеге асады. Дегенмен, егер субстраттағы гидроксил тобы қос байланысқа жақын орналасса, мырыш гидроксил тобымен координацияланып, циклопропанизацияны гидроксил тобына цис-жағдайда бағыттайды (бұл қос байланыстың стерикалық тұрғыдан ең қолжетімді жағының циклопропанизациясына сәйкес келмеуі мүмкін): Осы реакцияның интерактивті 3D моделін ChemTube3D сайтында қарауға болады.
Thus, cyclohexene, diiodomethane, and a zinc copper couple (as iodomethylzinc iodide, ICH2ZnI) yield norcarane (bicyclo[4.1.0]heptane). The Simmons–Smith reaction is generally preferred over other methods of cyclopropanation, however it can be expensive due to the high cost of diiodomethane. Modifications involving cheaper alternatives have been developed, such as dibromomethane or diazomethane and zinc iodide. The reactivity of the system can also be increased by using the Furukawa modification, exchanging the zinc‑copper couple for diethylzinc. The Simmons–Smith reaction is generally subject to steric effects, and thus cyclopropanation usually takes place on the less hindered face. However, when a hydroxy substituent is present in the substrate in proximity to the double bond, the zinc coordinates with the hydroxy substituent, directing cyclopropanation cis to the hydroxyl group (which may not correspond to cyclopropanation of the sterically most accessible face of the double bond): An interactive 3D model of this reaction can be seen at ChemTube3D.
Ахиралдық алкендер
Симмонс-Смит реакциясы қарапайым алкендерді қиындықтарсыз циклопропандау үшін қолданылуы мүмкін. Функционалданбаған ахирал алкендерді циклопропандау үшін Фурукава модификациясы (төменде қараңыз) қолданылады, онда 1,2 дихлорэтанмен Et2Zn және CH2I2 пайдаланылады. Электрон беретін топтармен белсендірілген алкендердің циклопропандануы жылдам және оңай өтеді. Мысалы, триметилсилилокси тобымен алмастырылған олефиндер сияқты энол эфирлері көбінесе қолданылады, себебі олар жоғары шығым береді. Галоидтардың электрондарды тартып алу қабілетіне қарамастан, көптеген винил галоидтары да оңай циклопропандалады, нәтижесінде фтор, бром және йод тобы бар циклопропандар алынады. N-алмастырылған алкендердің циклопропандануы N-алкилденудің бәсекелес реакциясынан күрделенеді. Бұл мәселені азотқа қорғау тобын қосу арқылы шешуге болады, бірақ электронды тартып алу тобын қосу алкеннің нуклеофилдігін азайтады, соның салдарынан шығым төмендейді. Осы жағдайларда CH2I2 орнына CHFI2 сияқты күшті электрофильді реагенттерді қолдану шығымды арттыратыны көрсетілген.
The Simmons–Smith reaction can be used to cyclopropanate simple alkenes without complications. Unfunctionalized achiral alkenes are best cyclopropanated with the Furukawa modification (see below), using Et2Zn and CH2I2 in 1,2 dichloroethane. Cyclopropanation of alkenes activated by electron donating groups proceed rapidly and easily. For example, enol ethers like trimethylsilyloxy substituted olefins are often used because of the high yields obtained. Despite the electron withdrawing nature of halides, many vinyl halides are also easily cyclopropanated, yielding fluoro , bromo , and iodo substituted cyclopropanes. The cyclopropanation of N substituted alkenes is made complicated by N alkylation as a competing pathway. This can be circumvented by adding a protecting group to nitrogen, however the addition of electron withdrawing groups decreases the nucleophilicity of the alkene, lowering yield. The use of highly electrophilic reagents such as CHFI2, in place of CH2I2, has been shown to increase yield in these cases.
Полиендер
Олефинде бағыттаушы топ болмаған жағдайда, хемоселективтілік өте төмен болады. Дегенмен, басқаларына қарағанда едәуір нуклеофильдік қасиеті жоғары алькенге үлкен артықшылық беріледі. Мысалы, циклопропанизация энол эфирлерінде жоғары селективтілікпен жүзеге асады.
Without the presence of a directing group on the olefin, very little chemoselectivity is observed. However, an alkene which is significantly more nucleophilic than any others will be highly favored. For example, cyclopropanation occurs highly selectively at enol ethers.
Функционалдық топтың үйлесімділігі
Симмонс-Смит реакциясының кең қолданылуына ықпал ететін маңызды аспектісі – көптеген функционалдық топтардың қатысуында қолданылу мүмкіндігі. Басқаларының ішінде, галоалкилцинк қатысуымен жүзеге асырылатын реакция алкиндермен, спирттермен, эфирлермен, альдегидтермен, кетондармен, карбон қышқылдарымен және олардың туындыларымен, карбонаттармен, сульфондармен, сульфонаттармен, силанмен және станндармен үйлесімді. Дегенмен, кейбір қосалқы реакциялар жиі кездеседі. Көптеген қосалқы реакциялар түзілген қосалқы өнім ZnI2-нің Льюис қышқылдығына байланысты болады. Қышқылға сезімтал өнімдер түзілетін реакцияларда, түзілген ZnI2-ні жою үшін артық Et2Zn қосылуы мүмкін, нәтижесінде азырақ қышқылды EtZnI пайда болады. Реакцияны пиридинмен де тоқтатуға болады, ол ZnI2 және артық реагенттерді жояды. Мырыш карбендерінің электрофилдік қасиеттеріне байланысты Симмонс-Смит реакциясында гетероатомдардың метилирленуі де байқалады. Мысалы, ұзақ реакция уақыты үшін артық реагентті қолдану, көбінесе спирттердің метилирленуіне әкеледі. Сонымен қатар, Et2Zn және CH2I2 аллильді тиоэфирлермен реакцияласып, күкірт илидтерін түзеді, олар кейіннен 2,3 сигматроптық қайта орналасуға ұшырайды және жеткілікті мөлшерде Симмонс-Смит реагенті қолданылмаса, сол молекуладағы алкенді циклопропандамайды.
An important aspect of the Simmons–Smith reaction that contributes to its wide usage is its ability to be used in the presence of many functional groups. Among others, the haloalkylzinc mediated reaction is compatible with alkynes, alcohols, ethers, aldehydes, ketones, carboxylic acids and derivatives, carbonates, sulfones, sulfonates, silanes, and stannanes. However, some side reactions are commonly observed. Most side reactions occur due to the Lewis acidity of the byproduct, ZnI2. In reactions that produce acid sensitive products, excess Et2Zn can be added to scavenge the ZnI2 that is formed, forming the less acidic EtZnI. The reaction can also be quenched with pyridine, which will scavenge ZnI2 and excess reagents. Methylation of heteroatoms is also observed in the Simmons–Smith reaction due to the electrophilicity of the zinc carbenoids. For example, the use of excess reagent for long reaction times almost always leads to the methylation of alcohols. Furthermore, Et2Zn and CH2I2 react with allylic thioethers to generate sulfur ylides, which can subsequently undergo a 2,3 sigmatropic rearrangement, and will not cyclopropanate an alkene in the same molecule unless excess Simmons–Smith reagent is used.
Өзгерістер
Симмонс-Смит реакциясы көбінесе қарапайым түрімен талқыланғанымен, мырыш катализаторына және қосылған көміртегіне қатысты бірнеше түрлендірулер ұсынылған.
While the Simmons–Smith reaction is often discussed in its basic form, a number of modifications to both the zinc catalyst and the added carbon have been proposed.
Фурукава модификациясы
Фурукава модификациясы мыс-цинк жұптарын диалкил-цинкпен алмастыруды қамтиды, олардың ең белсендісі Et2Zn екені анықталды. Бұл модификация 1968 жылы винил эфирлері сияқты катиондық полимерленуге қабілетті олефиндерді тиісті циклопропандарға айналдыру жолы ретінде ұсынылды. Сонымен қатар, бұл әдіс басқа әдістерге қарағанда әлдеқайда тұрақты нәтиже беретіндіктен, көмірсутектерді циклопропанизациялау үшін де өте пайдалы болып табылды. Өзгертілмеген реакция сияқты, Фурукава модификацияланған реакциясы да стереоспецификалық және көбінесе өзгертілмеген реакциядан гөрі әлдеқайда жылдам өтеді. Дегенмен, Et2Zn реагенті өртенгіш, сондықтан оны сақтықпен қолдану қажет.
The Furukawa modification involves the replacement of the zinc copper couple with dialkyl zinc, the most active of which was found to be Et2Zn. The modification was proposed in 1968 as a way to turn cationically polymerizable olefins such as vinyl ethers into their respective cyclopropanes. It has also been found to be especially useful for the cyclopropanation of carbohydrates, being far more reproducible than other methods. Like the unmodified reaction, the Furukawa modified reaction is stereospecific, and is often much faster than the unmodified reaction. However, the Et2Zn reagent is pyrophoric, and as such must be handled with care.
Шареттің модификациясы
Шарет модификациясы А жолында Симмонс-Смит реакциясындағы әдеттегі CH2I2-ні фенилдиазометан сияқты арилдиазо қосылыстармен алмастырады. Зіңктің галогендерінің стехиометриялық мөлшерімен өңдегенде, жоғарыда талқыланған карбеноидқа ұқсас органоцинк қосылысы түзіледі. Бұл алькендер мен алкиндердің көпшілігімен, оның ішінде стиролдар мен спирттермен реакцияға түсе алады. Бұл өте пайдалы, себебі өзгертілмеген Симмонс-Смит спирттерді депротондауға бейім. Алайда, B жолында көрсетілгендей, аралық зат бастапқы диазоқосылыспен де реакцияласып, цис немесе транс 1,2-дифенилэтен береді. Сонымен қатар, аралық зат спирттермен реакцияласып йодофенилметан түзеді, ол С жолында көрсетілгендей, ROCHPh алу үшін SN2 реакциясына түсуі мүмкін.
The Charette modification replaces the CH2I2 normally found in the Simmons–Smith reaction with aryldiazo compounds, such as phenyldiazomethane, in Pathway A. Upon treatment with stoichiometric amounts of zinc halide, an organozinc compound similar to the carbenoid discussed above is produced. This can react with almost all alkenes and alkynes, including styrenes and alcohols. This is especially useful, as the unmodified Simmons Smith is known to deprotonate alcohols. Unfortunately, as in Pathway B shown the intermediate can also react with the starting diazo compound, giving cis or trans 1,2 diphenylethene. Additionally, the intermediate can react with alcohols to produce iodophenylmethane, which can further undergo an SN2 reaction to produce ROCHPh, as in Pathway C.
Мырыш емес реагенттер
Мүмкін болмаса да, мырышқа ұқсас реакциялық қасиеттері бар Симмонс-Смит реагенттері CH2IX қатысуымен алюминий және самарий қосылыстарынан дайындалған. Осы реагенттерді пайдалану арқылы аллиль спирттері мен оқшауланған олефиндерді бір-бірінің қатысуында селективті циклопропандауға болады. THF-тегі иод немесе хлорметилсамарий йодиді – гидроксил тобына келация арқылы бағытталатын аллиль спиртін селективті циклопропандауға арналған өте жақсы реагент. Керісінше, CH2Cl2-дегі диалкил(иодометил)алюминий реагенттерін қолдану оқшауланған олефинді селективті циклопропандайды. Бұл реагенттердің ерекшелігі циклопропандарды мырыш негізіндегі реагенттер толық және таңдаусыз циклопропандайтын полиқанықпаған жүйелерге орналастыруға мүмкіндік береді. Мысалы, i Bu3Al гераниолды 6-шы орында циклопропандайды, ал Sm/Hg – 2-ші орында циклопропандайды, төменде көрсетілгендей. Дегенмен, екі реакцияның да бастапқы металл қосылысының стехиометриялық мөлшеріне жуық мөлшерде болуы қажет, ал Sm/Hg өте улы HgCl2 арқылы белсендірілуі керек.
Although not commonly used, Simmons Smith reagents that display similar reactive properties to those of zinc have been prepared from aluminum and samarium compounds in the presence of CH2IX. With the use of these reagents, allylic alcohols and isolated olefins can be selectively cyclopropanated in the presence of each other. Iodo or chloro methylsamarium iodide in THF is an excellent reagent to selectively cyclopropanate the allylic alcohol, presumably directed by chelation to the hydroxyl group. In contrast, use of dialkyl(iodomethyl)aluminum reagents in CH2Cl2 will selectively cyclopropanate the isolated olefin. The specificity of these reagents allow cyclopropanes to be placed in poly unsaturated systems that zinc based reagents will cyclopropanate fully and unselectively. For example, i Bu3Al will cyclopropanate geraniol at the 6 position, while Sm/Hg, will cyclopropanate at the 2 position, as shown below. However, both reactions require near stoichiometric amounts of the starting metal compound, and Sm/Hg must be activated with the highly toxic HgCl2.
Синтездегі қолданыстар
Қазіргі заманғы қолданыстардың көпшілігі Симмонс-Смит реакциясында Фурукава модификациясын пайдаланады. Ерекше маңызды және сенімді мысалдар төменде тізілген.
Most modern applications of the Simmons–Smith reaction use the Furukawa modification. Especially relevant and reliable applications are listed below.
γ-кетоэстерлерді қалыптастыруға енгізу
Фурукава модификацияланған Симмонс-Смит реакциясы арқылы γ-кетоэстерлер β-кетоэстерлерден синтезделгенде циклопропан аралық қосылысы пайда болады. Симмонс-Смит реактиві алдымен карбонил тобына, содан кейін алғашқы реакция нәтижесінде түзілген псевдоэнолдың α-көміртегіне байланысады. Бұл екінші реагент циклопропил аралық қосылысын түзетіп, ол тез өнімге ыдырайды.
A Furukawa modified Simmons Smith generated cyclopropane intermediate is formed in the synthesis of γ keto esters from β keto esters. The Simmons Smith reagent binds first to the carbonyl group and subsequently to the α carbon of the pseudo enol that the first reaction forms. This second reagent forms the cyclopropyl intermediate which rapidly fragments into the product.
Алленамидтерден амидо-спиро [2.2] пентандарды қалыптастыру
Фурукава модификацияланған Симмонс-Смит реакциясы алленамидтегі екі қос байланысты циклопропандандырып, бір көміртегін ортақтайтын екі циклопропил сақинасы бар амидоспиро[2.2]циклопентандарды түзеді. Моноциклопропандану өнімі де пайда болады.
A Furukawa modified Simmons–Smith reaction cyclopropanates both double bonds in an allenamide to form amido spiro [2.2] cyclopentanes, featuring two cyclopropyl rings which share one carbon. The product of monocyclopropanation is also formed.
Табиғи өнім синтезі
Табиғи өнімдер синтезіндегі циклопропанация реакциялары шолудан өтті. β-лактамаза тежегіші Циластатин табиғи өнімдер синтезіндегі Симмонс-Смит реакциясының нұсқаулық мысалы болып табылады. Бастапқы материалдағы аллиль тобы Симмонс-Смит циклопропанациясына түседі, ал карбон қышқылы кейіннен озонолиз арқылы қорғаныстан босатылып, прекурсор түзеді.
Cyclopropanation reactions in natural products synthesis have been reviewed. The β lactamase inhibitor Cilastatin provides an instructive example of Simmons Smith reactivity in natural products synthesis. An allyl substituent on the starting material is Simmons Smith cyclopropanated, and the carboxylic acid is subsequently deprotected via ozonolysis to form the precursor.
Дәрілік заттар синтезі
Симмонс-Смит реакциясы GSK1360707F және ропаникант синтезінде қолданылады.
The Simmons–Smith reaction is used in the syntheses of GSK1360707F and ropanicant.