Дильс-Альдер реакциясы: химиялық өзара әрекеттесулер мен қолданыстары

Кіріспе

Химиялық реакция

Органикалық химияда Диелс-Альдер реакциясы – конъюгацияланған диен мен алмастырылған алкен арасындағы химиялық реакция, көбінесе диенофил деп аталады, нәтижесінде алмастырылған циклогексен туындысы пайда болады. Бұл – бірдей механизммен жүретін перициклдік реакцияның классикалық мысалы. Нақтырақ айтқанда, ол Вудвард-Хоффман символы [π4s + π2s] бар, термиялық жағдайда мүмкін болатын [4+2] циклоқосылым ретінде жіктеледі. Оны алғаш рет 1928 жылы Отто Дильс және Курт Альдер сипаттады. Осы реакцияны ашқандары үшін олар 1950 жылы химия саласындағы Нобель сыйлығымен марапатталды. Екі жаңа көміртек-көміртек байланысын бірден құру арқылы Диелс-Альдер реакциясы аймақтық және стереохимиялық бағытталған нәтижелерді жақсы бақылап, алты мүшелі сақиналарды құрудың сенімді әдісін ұсынады. Осының салдарынан, ол табиғи заттар мен жаңа материалдарды синтездеуде химиялық күрделілікті енгізу үшін қуатты және кеңінен қолданылатын құралға айналды. Негізгі принцип карбонилдер мен иминдер сияқты гетероатомдарды қамтитын π-жүйелерге де қолданылды, олар тиісті гетероциклдерді құрайды; бұл вариант гетеро Диелс-Альдер реакциясы деп аталады. Реакция басқа сақина өлшемдеріне де қатысты жалпыланды, бірақ ешқайсысы алты мүшелі сақиналардың қалыптасуымен салыстырыла алмайтын ауқым мен әмбебаптылыққа ие болған жоқ. Типик Диелс-Альдер реакциясы үшін ΔH° және ΔS° теріс мәндерге ие болғандықтан, Диелс-Альдер реакциясының микроскопиялық кері реакциясы жоғары температурада ыңғайлы жағдайға ие болады, бірақ бұл тек шектеулі Диелс-Альдер қосындылары үшін ғана синтетикалық маңызға ие, әдетте кейбір ерекше құрылымдық ерекшеліктері бар; бұл кері реакция ретро Диелс-Альдер реакциясы деп аталады.

Механизм

Реакция – үйлесімді перициклдік реакцияның мысалы. Реакция барысында аралық заттар пайда болмай, бір циклдік өтпелі күйде жүзеге асады деп есептеледі. Осылайша, Дильс-Альдер реакциясы орбитальдық симметрия ережелерімен басқарылады: ол [π4s + π2s] циклоқосылу ретінде жіктеледі, яғни 4π электрондық жүйе (диен құрылымы) 2π электрондық жүйемен (диенофиль құрылымы) беттік/беттік өзара әрекеттесу арқылы өтеді. Бұл өзара әрекеттесу қосымша орбитальдық симметрия салдарынан туындамайтын өтпелі күйге алып келеді және Дильс-Альдер реакциясының салыстырмалы түрде оңай жүруіне мүмкіндік береді. Реактивтердің шекаралық молекулалық орбитальдарын (FMO) қарастыру мұның себебін түсіндіреді. (Осындай қорытындыны орбитальдық корреляция диаграммасы немесе Дьюар-Циммерман талдауынан да алуға болады.) Көбінесе кездесетін "қалыпты" электрондық талапқа ие Дильс-Альдер реакциясында екі HOMO/LUMO өзара әрекеттесуінің маңыздысы – электронға бай диеннің ψ2 жоғары орналасқан молекулалық орбиталы (HOMO) мен электрон тапшылығы бар диенофильдің π* төмен орналасқан бос молекулалық орбиталы (LUMO) арасындағы өзара әрекеттесу. Дегенмен, HOMO-LUMO энергиясының айырмашылығы соншалықты аз, екі компоненттегі сублистраттардың электрондық әсерін өзгерту арқылы олардың рөлін ауыстыруға болады. Кері (инверсті) электрондық талапқа ие Дильс-Альдер реакциясында диендегі электронды қабылдағыш сублистраттар оның бос ψ3 орбитасының энергиясын төмендетсе, диенофилдегі электронды донор сублистраттар оның толтырылған π орбитасының энергиясын жеткілікті түрде көтереді. Осы екі орбиталь арасындағы өзара әрекеттесу ең маңызды энергетикалық тұрақтандыру өзара әрекеттесуіне айналады. Қай жағдай болса да, компоненттердің HOMO және LUMO орбитальдары фазада болады және байланыс тудыратын өзара әрекеттесу пайда болады, бұл төмендегі диаграммада көрсетілген. Реакцияға қатысушы заттар негізгі күйде болғандықтан, реакция термиялық түрде басталады және жарықпен белсендіруді қажет етпейді. Көптеген Дильс-Альдер реакциялары келісімді механизм арқылы жүреді; алайда, бұл мәселе кеңінен талқыланған. Дильс-Альдер реакцияларының басым көпшілігі стереоспецификалық, екі компоненттің син-қосылуын көрсетеді, бірақ дирадикал аралық күй болжанып, тіпті суда да анықталды. Мысалы, циклопентадиен мен бутенонның реакциясы суда 2,2,4-триметилпентанға қарағанда 700 есе жылдам жүреді, бұл еріткіштің әсерінен немесе өтпелі күйдің сутекті байланыс арқылы тұрақтандырылуынан болуы мүмкін. Диен және диенофиль компоненттерінің геометриясы өнімнің стереохимиялық ерекшеліктеріне көшеді. Әсіресе молекулааралық реакциялар үшін екі компоненттің бір-біріне қатысты сублистраттарының артықшылықты орналасуы және стереохимиялық қатынасы электрондық әсерлермен анықталады. Алайда, молекулаішілік Дильс-Альдер циклоқосылу реакциялары үшін өтпелі күйдің конформациялық тұрақтылығы үлкен әсер етуі мүмкін.

The reaction is an example of a concerted pericyclic reaction. It is believed to occur via a single, cyclic transition state, with no intermediates generated during the course of the reaction. As such, the Diels–Alder reaction is governed by orbital symmetry considerations: it is classified as a [π4s + π2s] cycloaddition, indicating that it proceeds through the suprafacial/suprafacial interaction of a 4π electron system (the diene structure) with a 2π electron system (the dienophile structure), an interaction that leads to a transition state without an additional orbital symmetry imposed energetic barrier and allows the Diels–Alder reaction to take place with relative ease. A consideration of the reactants' frontier molecular orbitals (FMO) makes plain why this is so. (The same conclusion can be drawn from an orbital correlation diagram or a Dewar Zimmerman analysis.) For the more common "normal" electron demand Diels–Alder reaction, the more important of the two HOMO/LUMO interactions is that between the electron rich diene's ψ2 as the highest occupied molecular orbital (HOMO) with the electron deficient dienophile's π* as the lowest unoccupied molecular orbital (LUMO). However, the HOMO–LUMO energy gap is close enough that the roles can be reversed by switching electronic effects of the substituents on the two components. In an inverse (reverse) electron demand Diels–Alder reaction, electron withdrawing substituents on the diene lower the energy of its empty ψ3 orbital and electron donating substituents on the dienophile raise the energy of its filled π orbital sufficiently that the interaction between these two orbitals becomes the most energetically significant stabilizing orbital interaction. Regardless of which situation pertains, the HOMO and LUMO of the components are in phase and a bonding interaction results as can be seen in the diagram below. Since the reactants are in their ground state, the reaction is initiated thermally and does not require activation by light. is that most Diels–Alder reactions proceed through a concerted mechanism; the issue, however, has been thoroughly contested. Despite the fact that the vast majority of Diels–Alder reactions exhibit stereospecific, syn addition of the two components, a diradical intermediate has been postulated and even in water. The reaction of cyclopentadiene and butenone for example is 700 times faster in water relative to 2,2,4 trimethylpentane as solvent. or hydrogen bond stabilization of the transition state. The geometry of the diene and dienophile components each propagate into stereochemical details of the product. For intermolecular reactions especially, the preferred positional and stereochemical relationship of substituents of the two components compared to each other are controlled by electronic effects. However, for intramolecular Diels–Alder cycloaddition reactions, the conformational stability of the structure of the transition state can be an overwhelming influence.

Өңірлік іріктеу

Шекаралық молекулалық орбитальдық теория алмастырылған жүйелердің Диелс-Альдер реакцияларында байқалатын региоселективтілік үлгілерін түсіндіру үшін де қолданылды. Компоненттердің шекаралық орбиталдарының энергиясы мен орбитальдық коэффициенттерін есептеу, төменде көрсетілгендей, алмастырушылардың резонанстық әсерлерін қарапайым талдаумен жақсы келісетін картинаны береді. Жалпы, нормальды және кері электрондық талапқа ие Диелс-Альдер реакциялары үшін табылған региоселективтілік орто-пара ережесін ұстанады, себебі циклогексен өніміндегі алмастырушылар дисубститутталған арендердің орто және пара позицияларына ұқсас позицияларда орналасқан. Мысалы, қалыпты жағдайда C1-де электрон беретін тобы (EDG) бар диеннің ең үлкен HOMO коэффициенті C4-те, ал C1-де электрон қабылдайтын тобы (EWG) бар диенофилдің ең үлкен LUMO коэффициенті C2-де болады. Осы екі коэффициентті жұптастыру төмендегі суреттегі 1-ші жағдайда көрсетілгендей "орто" өнімін береді. C2-де алмастырылған диен, 2-ші жағдайда көрсетілгендей, C1-де ең үлкен HOMO коэффициентіне ие, бұл "пара" өнімін тудырады. Кері талапқа ие сценарийлерге ұқсас талдау 3-ші және 4-ші жағдайларда көрсетілгендей ұқсас өнімдерге әкеледі. Жоғарыда көрсетілген каноникалық мезомерлік формаларды қарастырғанда, бұл нәтижелер электрондық тығыздық пен поляризацияны ескере отырып күтілетін нәтижелермен сәйкес келетінін тексеру оңай. Жалпы, энергиялық тұрғыдан ең жақсы сәйкес келетін HOMO-LUMO жұбында, ең үлкен шекаралық орбитальдық коэффициенттері бар орталықтар арасында байланыстарды қалыптастыру арқылы өзара әрекеттесу энергиясын барынша арттыру, берілген диен-диенофил комбинациясынан туындайтын негізгі региоизомерді болжауға мүмкіндік береді. Дегенмен, резонанстық аргумент пен ең үлкен орбитальдық коэффициенттердің сәйкес келмейтін жағдайлары сирек кездеседі.

Стереоспецификалық және стереоселективтілік

Дильс-Альдер реакциялары, келісімді циклоаддициялар ретінде, стереоспецификалық. Диен мен диенофилдің стереохимиялық ақпараты өнімде әр компонентке қатысты син-қосылыс ретінде сақталады. Мысалы, диенофилдің қос байланысындағы цис (немесе транс) орналасқан топтар циклогексен сақинасындағы сол көміртектерде цис (немесе транс) орналасқан топтарға әкеледі. Сол сияқты, цис,цис және транс,транс диендер өнімнің осы көміртектерінде цис топтар береді, ал цис,транс диендер транс топтар береді: Дильс-Альдер реакциялары, онда жаңадан пайда болған бірлік байланыстардың екі шетінде жақын орналасқан стереоорталықтар түзіледі, екі түрлі стереохимиялық нәтижелерге мүмкіндік береді. Бұл екі жеке компоненттің бір-бірімен әрекеттескен кездегі салыстырмалы бағытына негізделген стереоселективті жағдай. Дильс-Альдер реакциясы контекстінде, диенофилдегі ең маңызды топ (электронды тартып алушы және/немесе конъюгациялық топ) диеннің π-жүйесіне бағытталған және реакция кезінде оның астына еніп, эндо өтпелі күйін құрайды. Балама экзо өтпелі күйде ол одан алыстатылады. (Стереохимиялық номенклатурада эндо және экзо терминдерінің жалпы қолданылуы бар.) Диенофилде бір электронды тартып алушы/конъюгациялық топ немесе бір-біріне цис орналасқан екі электронды тартып алушы/конъюгациялық топ болған жағдайда, нәтижені көбінесе болжауға болады. Бұл «қалыпты талап» Дильс-Альдер сценарийлерінде эндо өтпелі күй көбінесе басымдыққа ие, тіпті стерильді түрде тығыз болса да. Бұл басымдық Альдер эндо ережесі деп аталады. Альдердің бастапқы айтуынша, басымдыққа ие болатын өтпелі күй – «қосарлы байланыстардың максималды жинақталуы» бар күй. Эндоселективтілік әдетте малейлік ангидрид және бензохинон сияқты қатаң диенофилдер үшін жоғарырақ; акрилаттар және кротонаттар сияқты басқалары үшін селективтілік айқын емес. Бұл эффекттің себебі ретінде диенофил мен диеннің π-жүйелері арасындағы қолайлы өзара әрекеттесу қарастырылады, бұл екіншілік орбиталық эффекті ретінде сипатталады, бірақ дипольдік және Ван дер Ваальс тартылыстары да рөл атқара алады, ал еріткіш кейде селективтілікте маңызды айырмашылықтар тудырады. Екіншілік орбиталық жабысу туралы түсіндірмені алғаш Вудвард пен Хоффман ұсынды. Бұл түсіндірмеде диенофилдің қос байланысымен конъюгацияланған топқа қатысты орбитальдар диеннің ішкі орбитальдарымен үсті-үстіне жабысады, бұл жағдай тек эндо өтпелі күйде ғана мүмкін. Түпнұсқалық түсіндірме тек диенофилдің қос байланысына α-жақын атомдағы орбитальды қарастырса да, Салем мен Хук кейіннен молекулалық геометрияға мүмкіндік болғанда α және β көміртектеріндегі орбитальдар да қатысады деп ұсынды. Көбінесе, жоғары алмастырылған диендер, өте үлкен диенофилдер немесе қайтымды реакциялар (фуран диен ретінде) сияқты жағдайларда стерильдік эффектілер қалыпты эндоселективтілікті басып, экзоизомерге басымдық бере алады.

Diels–Alder reactions, as concerted cycloadditions, are stereospecific. Stereochemical information of the diene and the dienophile are retained in the product, as a syn addition with respect to each component. For example, substituents in a cis (trans, resp.) relationship on the double bond of the dienophile give rise to substituents that are cis (trans, resp.) on those same carbons with respect to the cyclohexene ring. Likewise, cis,cis and trans,trans disubstituted dienes give cis substituents at these carbons of the product whereas cis,trans disubstituted dienes give trans substituents:

Diels–Alder reactions in which adjacent stereocenters are generated at the two ends of the newly formed single bonds imply two different possible stereochemical outcomes. This is a stereoselective situation based on the relative orientation of the two separate components when they react with each other. In the context of the Diels–Alder reaction, the transition state in which the most significant substituent (an electron withdrawing and/or conjugating group) on the dienophile is oriented towards the diene π system and slips under it as the reaction takes place is known as the endo transition state. In the alternative exo transition state, it is oriented away from it. (There is a more general usage of the terms endo and exo in stereochemical nomenclature.) In cases where the dienophile has a single electron withdrawing / conjugating substituent, or two electron withdrawing / conjugating substituents cis to each other, the outcome can often be predicted. In these "normal demand" Diels–Alder scenarios, the endo transition state is typically preferred, despite often being more sterically congested. This preference is known as the Alder endo rule. As originally stated by Alder, the transition state that is preferred is the one with a "maximum accumulation of double bonds." Endo selectivity is typically higher for rigid dienophiles such as maleic anhydride and benzoquinone; for others, such as acrylates and crotonates, selectivity is not very pronounced. The most widely accepted explanation for the origin of this effect is a favorable interaction between the π systems of the dienophile and the diene, an interaction described as a secondary orbital effect, though dipolar and van der Waals attractions may play a part as well, and solvent can sometimes make a substantial difference in selectivity. The secondary orbital overlap explanation was first proposed by Woodward and Hoffmann. In this explanation, the orbitals associated with the group in conjugation with the dienophile double bond overlap with the interior orbitals of the diene, a situation that is possible only for the endo transition state. Although the original explanation only invoked the orbital on the atom α to the dienophile double bond, Salem and Houk have subsequently proposed that orbitals on the α and β carbons both participate when molecular geometry allows. Often, as with highly substituted dienes, very bulky dienophiles, or reversible reactions (as in the case of furan as diene), steric effects can override the normal endo selectivity in favor of the exo isomer.

Диета

Диелс-Альдер реакциясының диен компоненті тізбекті немесе циклдік болуы мүмкін, және ол әртүрлі типтегі топтарды қабылдай алады. C2 немесе C3 позициясындағы үлкен топ реакция жылдамдығын арттыра алады, себебі s-транс конформациясын тұрақсыздандырып, диенді реактивті s-цис конформациясына көшіреді. Мысалы, 2-трет-бутилбута-1,3-диен қарапайым бутадиенге қарағанда 27 есе реактивті. Керісінше, C2 және C3 позицияларында үлкен топтары бар диеннің реактивтілігі төмендеу болады, себебі топтар арасындағы стерикалық әрекеттесу s-цис конформациясын тұрақсыздандырады. Ерекше реактивті диен – 1-метокси-3-триметилсилоксибута-1,3-диен, басқаша айтқанда Данишевский диені. Ол энол силил эфирін депротекциялаудан кейін 1-метокси тобын жою арқылы α,β-қансыз циклогексенон жүйелерін жасау үшін ерекше синтетикалық мүмкіндіктер береді. Данишевский диенінің басқа да синтетикалық тұрғыдан пайдалы туындыларына 1,3-алкокси-1-триметилсилокси-1,3-бутадиендер (Брассар диендері) және 1-диалкиламино-3-триметилсилокси-1,3-бутадиендер (Равал диендері) жатады. Осы және ұқсас диендердің жоғары реактивтілігі C1 және C3 позицияларындағы донорлық топтардың бірлескен әсерінен туындайды, бұл HOMO деңгейін салыстырмалы моносубституцияланған диенге қарағанда жоғарылатады. Тұрақсыз (демек, өте реактивті) диендер синтетикалық тұрғыдан пайдалы болуы мүмкін, мысалы, хинодиметанды реакция ортасында (in situ) жасауға болады. Ал нафталин сияқты тұрақты диендерге күшті жағдайлар және/немесе N-фенилмалеимид сияқты өте реактивті диенофильдер қажет. Антрацен, орталық сақинасында азырақ ароматикалық (сондықтан Диелс-Альдер синтезі үшін көбірек реактивті) болғандықтан, 80 °C-та малеин ангидридімен, тіпті 250 °C-та әлсіз диенофил ацетиленмен 9,10-аддуктін түзе алады.

Диенофил

Қалыпты сұраныс Диелс-Альдер реакциясында диенофил алкенмен конъюгацияланған электронды қабылдаушы топқа ие, ал кері сұраныс жағдайында диенофил электронды донорлық топпен конъюгацияланады. Басқа да осындай функционалдық топтарға фосфоний топтары (Витиг реакциясынан кейін экзоциклді екі байланыстың түзілуіне әкеледі), әртүрлі сульфоксид және сульфонил топтары (екеуі де ацетилен эквиваленттері) және нитро топтары (кетен эквиваленттері) жатады. Мысалы, карбонил топтары диендермен дигидропиран сақиналарын түзу үшін оксо Диелс-Альдер реакциясы деп аталатын реакция арқылы сәтті әрекеттесе алады, ал иминдер диендегі әртүрлі орындарда немесе диенофил ретінде қолданылып, N-гетероциклді қосылыстарды құру үшін аза Диелс-Альдер реакциясын жүзеге асыруға болады. Нитрозо қосылыстары (R N=O) диендермен әрекеттесіп, оксазиндерді түзе алады. Хлорсульфонил изоцианат Винс лактамын синтездеу үшін диенофил ретінде қолданылуы мүмкін.

Льюис қышқылының белсенділігі

Люис қышқылдары, мысалы, мырыш хлориді, бор трифториді, қалайы тетрахлориді немесе алюминий хлориді, диенофилге байланысу арқылы Дильс-Альдер реакцияларын катализдеуге қабілді. Дәстүрлі түрде, Дильс-Альдер реакциясының күшеюі Льюис қышқылының белсенді диенофилдің LUMO-сын төмендету қабілетімен байланысты, бұл HOMO-LUMO орбиталық энергиялық айырмасын азайтады және орбиталық өзара әрекеттесуді тұрақтандырады. Алайда, соңғы зерттеулер Льюис қышқылымен катализделген Дильс-Альдер реакцияларының бұл түсіндірмесінің дұрыс еместігін көрсетті. Льюис қышқылдары Дильс-Альдер реакциясын диен мен диенофил арасындағы тұрақсыздандыратын стерикалық Паули кері әсерін азайту арқылы жылдамдатады, диенофилдің LUMO энергиясын төмендету және осылайша қалыпты электрондық сұраныс орбиталық өзара әрекеттесуді күшейту арқылы емес. Льюис қышқылы донор-акцептор өзара әрекеттесу арқылы диенофилге байланысады және осы механизм арқылы диенофилдің реактивті C=C қос байланысынан электрондық тығыздықты Льюис қышқылына қарай поляризациялайды. Диенофилдің C=C қос байланысындағы электрондық тығыздықтың төмендеуі, өз кезегінде, кіріспе диенмен азырақ кері әсерлі жабық қабық-жабық қабық орбиталық өзара әрекеттесуге түседі, тұрақсыздандыратын стерикалық Паули кері әсерін азайтады және осылайша Дильс-Альдер реакциясының белсендіру энергиясын төмендетеді. Сонымен қатар, Льюис қышқылының катализаторы Дильс-Альдер реакциясының асинхрондылығын арттырады, диенофилдің C=C қос байланысындағы π орбиталын асимметриялық етеді. Нәтижесінде, бұл күшейтілген асинхрондық тұрақсыздандыратын стерикалық Паули кері әсерін қосымша азайтады, сондай-ақ реактивтерге деформацияға түсу қысымын азайтады, яғни тұрақсыздандыратын белсендіру қысымын (дисторсиялық энергия деп те аталады) төмендетеді. Бұл жұмыс істейтін каталитикалық механизм Паули төмендету катализі деп аталады, ол көптеген органикалық реакцияларда қолданылады. Льюис қышқылымен катализделген Дильс-Альдер реакцияларының бастапқы түсіндірмесі дұрыс емес, өйткені диенофилдің LUMO энергиясын төмендетуден басқа, Льюис қышқылы диенофилдің HOMO энергиясын да төмендетеді, соның салдарынан кері электрондық сұраныс LUMO-HOMO орбиталық энергиялық айырмасын арттырады. Осылайша, Льюис қышқылының катализаторлары диенофилдің LUMO-сын төмендету арқылы қалыпты электрондық сұраныс орбиталық өзара әрекеттесуін күшейтеді, бірақ диенофилдің HOMO энергиясын төмендету арқылы кері электрондық сұраныс орбиталық өзара әрекеттесуін бір мезгілде әлсіретеді. Бұл екі қарсы процестер бір-бірін толығымен жояды, нәтижесінде орбиталық өзара әрекеттесулер сәйкес катализделмеген Дильс-Альдер реакцияларымен салыстырғанда шамалы өзгереді, бұл оларды Льюис қышқылымен катализделген Дильс-Альдер реакцияларының белсенді механизмі емес етеді.

Lewis acids, such as zinc chloride, boron trifluoride, tin tetrachloride, or aluminium chloride, can catalyze Diels–Alder reactions by binding to the dienophile. Traditionally, the enhanced Diels Alder reactivity is ascribed to the ability of the Lewis acid to lower the LUMO of the activated dienophile, which results in a smaller normal electron demand HOMO LUMO orbital energy gap and hence more stabilizing orbital interactions. Recent studies, however, have shown that this rationale behind Lewis acid catalyzed Diels–Alder reactions is incorrect. It is found that Lewis acids accelerate the Diels–Alder reaction by reducing the destabilizing steric Pauli repulsion between the interacting diene and dienophile and not by lowering the energy of the dienophile's LUMO and consequently, enhancing the normal electron demand orbital interaction. The Lewis acid binds via a donor acceptor interaction to the dienophile and via that mechanism polarizes occupied orbital density away from the reactive C=C double bond of the dienophile towards the Lewis acid. This reduced occupied orbital density on C=C double bond of the dienophile will, in turn, engage in a less repulsive closed shell closed shell orbital interaction with the incoming diene, reducing the destabilizing steric Pauli repulsion and hence lowers the Diels–Alder reaction barrier. In addition, the Lewis acid catalyst also increases the asynchronicity of the Diels–Alder reaction, making the occupied π orbital located on the C=C double bond of the dienophile asymmetric. As a result, this enhanced asynchronicity leads to an extra reduction of the destabilizing steric Pauli repulsion as well as a diminishing pressure on the reactants to deform, in other words, it reduced the destabilizing activation strain (also known as distortion energy). This working catalytic mechanism is known as Pauli lowering catalysis, which is operative in a variety of organic reactions. The original rationale behind Lewis acid catalyzed Diels–Alder reactions is incorrect, because besides lowering the energy of the dienophile's LUMO, the Lewis acid also lowers the energy of the HOMO of the dienophile and hence increases the inverse electron demand LUMO HOMO orbital energy gap. Thus, indeed Lewis acid catalysts strengthen the normal electron demand orbital interaction by lowering the LUMO of the dienophile, but, they simultaneously weaken the inverse electron demand orbital interaction by also lowering the energy of the dienophile's HOMO. These two counteracting phenomena effectively cancel each other, resulting in nearly unchanged orbital interactions when compared to the corresponding uncatalyzed Diels–Alder reactions and making this not the active mechanism behind Lewis acid catalyzed Diels–Alder reactions.

Асимметриялық диелдер

Диелс-Альдер реакциясының стереоселективтілігіне әсер ету үшін көптеген әдістер әзірленді, мысалы, хиральдық көмекші заттарды қолдану, хиральдық Льюис қышқылдарымен катализ және кішкентай органикалық молекулалар катализаторлары. Оксаборолидиндер, бис оксазолин-мыс келаттары, имидазолин катализі және диастерео және энантиоселективті Диелс-Альдер реакцияларын жүзеге асыру үшін тағы да көптеген әдістер бар.

Гексадегидро ДиелсАльдер

Гексадегидро Диелс-Альдер реакциясында алкендер мен диендердің орнына алкиндер мен дииндер қолданылады, нәтижесінде тұрақсыз бензин аралық қосылысы пайда болады, оны тұтқындау арқылы ароматты өнім алуға болады. Бұл реакция бір қадамда күрделі функционалдық топтармен қаныққан ароматтық сақиналарды құруға мүмкіндік береді.

Қолдану және табиғи түрде пайда болуы

Диелс-Альдер реакциясы циклопентадиенді өнеркәсіптік өндірісте пайдаланылады. Циклопентадиен – әртүрлі норборнендердің, олар жиі қолданылатын мономерлердің, бастапқы заттары. Дильс-Альдер реакциясы В6 витаминін өндіруде де қолданылады.

Тарих

Дильс пен Альдердің жұмысы 1928 жылдан 1937 жылға дейін Justus Liebigs Annalen der Chemie және Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft журналдарында жарияланған 28 мақаладан тұратын серияда баяндалған. Алғашқы 19 мақаланың авторлары Дильс пен Альдер болды, ал кейінгі мақалалар Дильс және басқа да әріптестерімен бірлесіп жазылған.

Жалпы синтездегі қолданулар

Дильс-Альдер реакциясы стероидтар кортизон және холестериннің ерте дайындалуындағы бір қадам болды. Реакция квинонға бутадиеннің қосылуын қамтыды. F2α және E2 простагландиндерінің бастапқы синтезінде Дильс-Альдер реакциялары қолданылды. Дильс-Альдер реакциясы простагландин циклопентан ядросындағы үш тікелей стереоорталықтың салыстырмалы стереохимиясын орнатады. Льюис қышқылы мыс тетрафторборатымен белсендіру қажет болды. Фенилаланин және тирозин аминқышқылдарының биосинтетикалық прекурсоры – динатрий префенатын синтездеу үшін Дильс-Альдер реакциясы қолданылды. Резерпин синтезі D және E сақиналарының цис-декалин құрылымын орнату үшін Дильс-Альдер реакциясын пайдаланады. Резерпиннің тағы бір синтезінде цис-біріккен D және E сақиналары Дильс-Альдер реакциясы арқылы түзілді. Интрамолекулалық Дильс-Альдер реакциясы төмендегі пиранондардың көмірқышқыл газын ретро [4+2] жолымен шығару арқылы бициклдік лактамды береді. Аз кедергі келтіретін α-бетінен эпоксидтеу, содан кейін аз кедергі келтіретін C18 позициясындағы эпоксидтің ашылуы осы орындардағы қажетті стереохимияны қамтамасыз етті, ал цис-бірігу сутектеу арқылы жүзеге асырылды, ол да негізінен аз кедергі келтіретін беттен жүрді. Таксолдың толық синтезінде пиранондар да диенофил ретінде қолданылды. Төменде көрсетілген гидроксипирон мен α,β-қансыз эфирдің молекулааралық реакциясы нашар өнімділік пен аймақтық таңдамалылықтан зардап шекті; алайда, фенилборон қышқылымен бағытталғанда, қалаған аддукт боронатты неопентил гликольмен бөлуден кейін 61% өнімділікпен алынуы мүмкін. Бұл жағдайда Дильс-Альдер реакциясының стереоспецификалық қасиеті төрт стереоорталықты анықтауға мүмкіндік берді, олар түпкілікті өнімге көшті. Дильс-Альдер реакциясы () фурахиноцин С синтезіндегі маңызды қадам болып табылады. Цис-альдегидтің Виттиг олефинациясы арқылы тиісті алкенге айналуы және одан кейінгі Шрок катализаторымен сақина жабу метатезі алкалоид ядросының екінші сақинасын берді. Бұл жағдайда диен 1-амино-3-силоксибутадиеннің мысалы ретінде ерекшеленеді, басқаша айтқанда, Равал диені. (+) Стерпурен ассиметриялық D А реакциясы арқылы дайындалуы мүмкін, онда алленнің ерекше молекулааралық Дильс-Альдер реакциясы байқалады. Тиофенил тобының сульфоксидке [2,3] сигматроптық қайта реттелуі пропаргил спиртінің алдын ала анықталған стереохимиясына байланысты төмендегідей энантиоспецификалық түрде жүрді. Осылайша, пайда болған жалғыз аллен изомері Дильс-Альдер реакциясын пайда болған "диеннің" тек бір бетінде ғана жүзеге асыруға бағыттай алады. Антибиотик () тетрациклиннің тетрациклді ядросы Дильс-Альдер реакциясымен дайындалды. Бензоциклобутеннің термиялық түрде басталатын конротаторлық ашылуы о-хинодиметанды тудырды, ол тетрациклин қаңқасын құру үшін молекулааралық реакцияға түсті. Диенофилдің бос гидроксилдік тобы реакцияның сәттілігі үшін маңызды, өйткені гидроксилдік қорғалған варианттар бірнеше түрлі реакциялық жағдайларда реакцияға түспеді. Такемура және авторлар тобы 1980 жылы кантаридинді Дильс-Альдер реакциясы арқылы жоғары қысымды пайдалана отырып синтездеді. Дильс-Альдер реакциясының синтетикалық қолданылуы кеңінен қарастырылды.

The Diels–Alder reaction was one step in an early preparation of the steroids cortisone and cholesterol. The reaction involved the addition of butadiene to a quinone. Diels–Alder reactions were used in the original synthesis of prostaglandins F2α and E2. The Diels–Alder reaction establishes the relative stereochemistry of three contiguous stereocenters on the prostaglandin cyclopentane core. Activation by Lewis acidic cupric tetrafluoroborate was required. A Diels–Alder reaction was used in the synthesis of disodium prephenate, a biosynthetic precursor of the amino acids phenylalanine and tyrosine. A synthesis of reserpine uses a Diels–Alder reaction to set the cis decalin framework of the D and E rings. In another synthesis of reserpine, the cis fused D and E rings was formed by a Diels–Alder reaction. Intramolecular Diels–Alder of the pyranone below with subsequent extrusion of carbon dioxide via a retro [4+2] afforded the bicyclic lactam. Epoxidation from the less hindered α face, followed by epoxide opening at the less hindered C18 afforded the desired stereochemistry at these positions, while the cis fusion was achieved with hydrogenation, again proceeding primarily from the less hindered face. A pyranone was similarly used as the dienophile in the total synthesis of taxol. The intermolecular reaction of the hydroxy pyrone and α,β–unsaturated ester shown below suffered from poor yield and regioselectivity; however, when directed by phenylboronic acid the desired adduct could be obtained in 61% yield after cleavage of the boronate with neopentyl glycol. The stereospecificity of the Diels–Alder reaction in this instance allowed for the definition of four stereocenters that were carried on to the final product. A Diels–Alder reaction is a key step in the synthesis of ( ) furaquinocin C.

Tabersonine was prepared by a Diels–Alder reaction to establish cis relative stereochemistry of the alkaloid core. Conversion of the cis aldehyde to its corresponding alkene by Wittig olefination and subsequent ring closing metathesis with a Schrock catalyst gave the second ring of the alkaloid core. The diene in this instance is notable as an example of a 1 amino 3 siloxybutadiene, otherwise known as a Rawal diene. (+) Sterpurene can be prepared by asymmetric D A reaction that featured a remarkable intramolecular Diels–Alder reaction of an allene. The [2,3] sigmatropic rearrangement of the thiophenyl group to give the sulfoxide as below proceeded enantiospecifically due to the predefined stereochemistry of the propargylic alcohol. In this way, the single allene isomer formed could direct the Diels–Alder reaction to occur on only one face of the generated 'diene'. The tetracyclic core of the antibiotic ( ) tetracycline was prepared with a Diels–Alder reaction. Thermally initiated, conrotatory opening of the benzocyclobutene generated the o quinodimethane, which reacted intermolecularly to give the tetracycline skeleton. The dienophile's free hydroxyl group is integral to the success of the reaction, as hydroxyl protected variants did not react under several different reaction conditions. Takemura et al. synthesized cantharidin in 1980 by Diels–Alder reaction, utilizing high pressure. Synthetic applications of the Diels–Alder reaction have been reviewed extensively.