Введение
Химическая реакция
Реакция Симмонса-Смита — органическая хелетропная реакция, в которой участвует органоцинковый карбеноид, реагирующий с алкеном (или алкином) с образованием циклопропана. Она названа в честь Говарда Энсина Симмонса-младшего и Рональда Д. Смита. В ходе реакции используется метиленовый радикал в качестве промежуточного соединения, который одновременно присоединяется к обоим атомам углерода алкена, благодаря чему конфигурация двойной связи сохраняется в продукте, и реакция протекает стереоспецифически.
Примеры
Таким образом, циклогексен, дииодометан и цинк-медный дуплет (в виде йодида йодометилцинка, ICH2ZnI) дают норкаран (бицикло[4.1.0]гептан). Реакция Симмонса-Смита обычно предпочтительнее других методов циклопропанирования, однако она может быть дорогостоящей из-за высокой стоимости дииодометана. Разработаны модификации с использованием более дешевых альтернатив, таких как диброметан или диазометан и йодид цинка. Реактивность системы также можно повысить, используя модификацию Фурукавы, заменяя цинк-медный дуплет на диэтилцинк. Реакция Симмонса-Смита обычно подвержена стерическим эффектам, поэтому циклопропанирование обычно происходит с менее затрудненной стороны. Однако, если в субстрате присутствует гидроксильная группа вблизи двойной связи, цинк координируется с этой группой, направляя циклопропанирование цис-по отношению к гидроксильной группе (что может не соответствовать циклопропанированию по стерически наиболее доступной стороне двойной связи): Интерактивную 3D-модель этой реакции можно посмотреть на ChemTube3D.
Ахиральные алкены
Реакция Симмонса-Смита может быть использована для циклопропанирования простых алкенов без осложнений. Нефункционализированные ахиральные алкены лучше всего циклопропанировать модификацией Фурукавы (см. ниже), используя Et2Zn и CH2I2 в 1,2-дихлорэтане. Циклопропанирование алкенов, активированных электрон-донорными группами, протекает быстро и легко. Например, энольные эфиры, такие как триметилсилокси-замещенные олефины, часто используются из-за высоких выходов. Несмотря на электрон-акцепторные свойства галогенов, многие винилгалогениды также легко циклопропанируются, образуя фтор-, бром- и йодзамещенные циклопропаны. Циклопропанирование N-замещенных алкенов осложняется конкурирующим процессом N-алкилирования. Этого можно избежать, введя защитную группу на азот, однако добавление электрон-акцепторных групп снижает нуклеофильность алкена и уменьшает выход. Использование высокоэлектрофильных реагентов, таких как CHFI2, вместо CH2I2, позволяет повысить выход в таких случаях.
Полиены
Без наличия направляющей группы на олефине наблюдается крайне низкая химиоселективность. Однако, алкен, значительно более нуклеофильный, чем все остальные, будет сильно предпочтен. Например, циклопропанирование протекает с высокой селективностью на энольных эфирах.
Совместимость функциональных групп
Важным аспектом реакции Симмонса-Смита, способствующим ее широкому использованию, является возможность ее проведения в присутствии многих функциональных групп. Реакция, опосредованная галоалкилцинком, совместима, в частности, с алкинами, спиртами, эфирами, альдегидами, кетонами, карбоновыми кислотами и их производными, карбонатами, сульфонами, сульфонатами, силанами и станнанами. Однако, часто наблюдаются некоторые побочные реакции. Большинство из них обусловлены кислотностью побочного продукта – ZnI2. В реакциях, приводящих к образованию кислоточувствительных продуктов, избыток Et2Zn может быть добавлен для нейтрализации образующегося ZnI2 с образованием менее кислотного EtZnI. Реакцию также можно остановить добавлением пиридина, который нейтрализует ZnI2 и избыточные реагенты. Метилирование гетероатомов также наблюдается в реакции Симмонса-Смита из-за электрофильности цинковых карбеноидов. Например, использование избытка реагента при длительном времени реакции почти всегда приводит к метилированию спиртов. Кроме того, Et2Zn и CH2I2 реагируют с аллильными тиоэфирами, образуя серные илиды, которые впоследствии могут подвергаться 2,3-сигматропной перегруппировке и не циклопропанируют алкен в той же молекуле, если не используется избыток реагента Симмонса-Смита.
Модификации
В то время как реакция Симмонса-Смита часто обсуждается в ее базовой форме, было предложено множество модификаций как катализатора на основе цинка, так и используемого углеродного реагента.
Изменения Фурукава
Модификация Фурукавы заключается в замене цинковой медной пары на диалкилцинк, среди которых наиболее активным оказался Et2Zn. Эта модификация была предложена в 1968 году как способ превращения катионно полимеризуемых олефинов, таких как виниловые эфиры, в соответствующие циклопропаны. Также было установлено, что она особенно эффективна для циклопропанирования углеводов, обеспечивая гораздо более воспроизводимые результаты, чем другие методы. Как и в немодифицированной реакции, модифицированная реакция Фурукавы является стереоспецифичной и зачастую протекает значительно быстрее, чем немодифицированная. Однако реагент Et2Zn является пирофорным и требует осторожного обращения.
Модификация Шарет
Модификация Шаретта заменяет CH2I2, обычно используемый в реакции Симмонса-Смита, на арилдиазосоединения, такие как фенилдиазометан, в соответствии со схемой А. При обработке стехиометрическими количествами галогенида цинка образуется органоцинковое соединение, аналогичное карбеноиду, описанному выше. Оно может реагировать практически со всеми алкенами и алкинами, включая стиролы и спирты. Это особенно полезно, поскольку стандартная реакция Симмонса-Смита склонна к депротонированию спиртов. К сожалению, как показано на схеме B, промежуточный продукт также может реагировать с исходным диазосоединением, образуя цис- или транс-1,2-дифенилетен. Кроме того, промежуточный продукт может реагировать со спиртами, образуя йодофенилметан, который, в свою очередь, может вступать в реакцию SN2 с образованием ROCHPh, как показано на схеме C.
Реагенты, не содержащие цинка
Хотя реагенты Симмонса-Смита, не являющиеся широко распространенными, но обладающие реакционными свойствами, аналогичными цинку, были получены из соединений алюминия и самария в присутствии CH2IX. С помощью этих реагентов аллильные спирты и изолированные олефины могут быть селективно циклопропанированы в присутствии друг друга. Йодо- или хлорметилсамария йодид в THF является отличным реагентом для селективного циклопропанирования аллильного спирта, что, предположительно, обусловлено направлением реакции за счет хелатирования к гидроксильной группе. В отличие от этого, использование диалкил(иодометил)алюминиевых реагентов в CH2Cl2 позволяет селективно циклопропанировать изолированный олефин. Специфичность этих реагентов позволяет вводить циклопропановые фрагменты в полиненасыщенные системы, которые цинксодержащие реагенты циклопропанируют полностью и неселективно. Например, i-Bu3Al циклопропанирует гераниол в 6-м положении, а Sm/Hg – в 2-м положении, как показано ниже. Однако обе реакции требуют почти стехиометрических количеств исходного металлического соединения, а Sm/Hg необходимо активировать высокотоксичным HgCl2.
Использование в синтезе
Большинство современных применений реакции Симмонса-Смита используют модификацию Фурукавы. Ниже приведены особенно важные и надежные примеры её использования.
Вставка для образования γ-кетоэфиров
Модифицированный по Furukawa реагент Симмонса-Смита генерирует циклопропановый интермедиат в синтезе γ-кетоэстеров из β-кетоэстеров. Реагент Симмонса-Смита сначала связывается с карбонильной группой, а затем с α-углеродом псевдоэнола, образующегося в результате первой реакции. Этот второй реагент формирует циклопропиловый интермедиат, который быстро распадается с образованием целевого продукта.
Формирование амидо-спиро-[2.2]пентанов из алленамидов
Модифицированная реакция Фурукавы-Симмонса-Смита циклопропанирует обе двойные связи в алленамиде, приводя к образованию амидоспиро[2.2]циклопентанов, содержащих два циклопропильных кольца, имеющих общий атом углерода. Также формируется продукт моноциклопропанирования.
Синтез натуральных продуктов
Были рассмотрены реакции циклопропанирования при синтезе природных соединений. Ингибитор β-лактамазы циластатин представляет собой показательный пример реакционной способности Симмонса-Смита в синтезе природных продуктов. Аллильный заместитель в исходном соединении подвергается циклопропанированию по Симмонсу-Смиту, а карбоксильная кислота впоследствии депротектируется посредством озонолиза с образованием предшественника.
Синтез лекарств
Реакция Симмонса-Смита используется в синтезах GSK1360707F и ропаниканта.