Рианодин рецепторлары: құрылысы, функциялары және аурулармен байланысы
Ryanodine receptor
Рианодин рецепторлары – бұл жануар тіндеріндегі ішкі кальций арналары. CICR процесінде маңызды, 3 түрі бар. Қалдықтармен байланысады, сигнал беруге қатысады.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Жасушаішілік тасымалдау ақуыздарының класы
Class of intracellular transport proteins
Раянодин рецепторлары (қысқаша RyR) – бұлшықеттер және нейрондар сияқты қозғыш жануарлар тіндерінің әртүрлі түрлеріндегі жасушаішілік кальций арналарының класын құрайды. Раянодин рецепторларының үш негізгі изоформасы бар, олар әртүрлі тіндерде кездеседі және жасушаішілік органеллалардан кальцийдің босатылуына қатысқан әртүрлі сигналдық жолдарға қатысады. RYR2 раянодин рецепторының изоформасы – жануарлар жасушаларында кальциймен шақырылған кальцийдің босатылуының (CICR) негізгі жасушалық медиаторы болып табылады.
Ryanodine receptors (RyR for short) form a class of intracellular calcium channels in various forms of excitable animal tissue like muscles and neurons. There are three major isoforms of the ryanodine receptor, which are found in different tissues and participate in different signaling pathways involving calcium release from intracellular organelles. The RYR2 ryanodine receptor isoform is the major cellular mediator of calcium induced calcium release (CICR) in animal cells.
Этимология
Ранодин рецепторлары оларға жоғары сәйкестік көрсететін ранодин өсімдік алкалоидының құрметіне аталған.
The ryanodine receptors are named after the plant alkaloid ryanodine which shows a high affinity to them.
Қатысқан ақуыздар
RyR-лер көптеген ақуыздар мен кішкентай молекулалық лигандтар үшін байланыс платформаларын құрайды. Кальсеквестринде көптеген Ca2+ байланысу орындары бар және ол Ca2+ иондарын өте төмен туыстықпен байланыстырады, осылайша оларды оңай босатуға болады.
RyRs form docking platforms for a multitude of proteins and small molecule ligands. Calsequestrin has multiple Ca2+ binding sites and binds Ca2+ ions with very low affinity so they can be easily released.
Ранодин
Бұл рецепторға осы атау берілген өсімдік алкалоиді – рианодин – зерттеу үшін таптырмас құралға айналды. Ол кальцийдің фазалық босатылуын тоқтатуға мүмкіндік береді, бірақ төмен дозада тониктік жинақталған кальцийдің босатылуын тоқтатуы мүмкін емес. Рианодиннің RyR-ға байланысуы қолданылуға байланысты, яғни каналдар белсенді күйде болуы тиіс. Төмен (<10 микромолярлық, тіпті наномолярлық) концентрацияларда рианодин байланысы RyR-ларды ұзақ сақталатын субмүмкіндік (жартылай ашық) күйге түсіріп, соңында қорын таусылады, ал жоғары (~100 микромолярлық) концентрацияларда каналдың ашылуын қайтымсыз тежейді.
The plant alkaloid ryanodine, for which this receptor was named, has become an invaluable investigative tool. It can block the phasic release of calcium, but at low doses may not block the tonic cumulative calcium release. The binding of ryanodine to RyRs is use dependent, that is the channels have to be in the activated state. At low (<10 micromolar, works even at nanomolar) concentrations, ryanodine binding locks the RyRs into a long lived subconductance (half open) state and eventually depletes the store, while higher (~100 micromolar) concentrations irreversibly inhibit channel opening.
Кофеин
RyR-лар миллимолярлық кофеин концентрациясымен белсендіріледі. Кофеиннің жоғары (5 ммоль/л-дан жоғары) концентрациясы кофеиннің қатысуымен RyR-лардың Ca2+ сезімталдығын айқын түрде арттырады (микромолярлықтан пикомолярлыққа дейін), нәтижесінде базалық Ca2+ концентрациясы белсендіруге мүмкіндік береді. Төмен миллимолярлық кофеин концентрациясында рецептор кванттық түрде ашылады, бірақ кофеиннің қайталап қолданылуына немесе цитозольдік немесе люминалды кальций концентрациясына тәуелділігі жағынан күрделі мінез-құлық көрсетеді.
RyRs are activated by millimolar caffeine concentrations. High (greater than 5 mmol/L) caffeine concentrations cause a pronounced increase (from micromolar to picomolar) in the sensitivity of RyRs to Ca2+ in the presence of caffeine, such that basal Ca2+ concentrations become activatory. At low millimolar caffeine concentrations, the receptor opens in a quantal way, but has complicated behavior in terms of repeated use of caffeine or dependence on cytosolic or luminal calcium concentrations.
Аурудың пайда болуындағы рөлі
RyR1 мутациялары қатерлі гипертермиямен және орталық ядролық аурумен байланысты. Уақытша анестетиктерге немесе басқа да тудыратын факторларға ұшыраған мутантты RyR1 рецепторлары белсендіру орындарында цитоплазмалық Ca2+ үшін жоғарылаған байланыстыру қабілетін, ал тежеу орындарында цитоплазмалық Ca2+ үшін төмендеген байланыстыру қабілетін көрсетеді. Бұл кері байланыс механизмінің бұзылуы цитоплазмаға Ca2+ бақылаусыз шығарылуына және АТФ-аза ферменттері Ca2+ - ны саркоплазмалық торға қайтару нәтижесінде АТФ гидролизінің күшеюіне, соның салдарынан шамадан тыс жылу пайда болуына әкеледі. RyR2 мутациялары стресске байланысты полиморфты қарыншалық тахикардиясында (жүрек аритмиясының бір түрі) және ARVD-де маңызды рөл атқарады, демек, Альцгеймер ауруы сияқты нейродегенеративті аурулардың дамуында қатысуы мүмкін. Қан сарысуындағы рианодин рецепторларына қарсы антиденелердің болуы миастения грависімен байланысты. Қалыпты (дикий типтегі) рианодин рецепторлары жүрек және басқа да бұлшық еттердегі CICR-ге қатысады, ал RyR2 негізінен миокардта (жүрек бұлшық еті) жұмыс істейді.
RyR1 mutations are associated with malignant hyperthermia and central core disease. Mutant type RyR1 receptors exposed to volatile anesthetics or other triggering agents can display an increased affinity for cytoplasmic Ca2+ at activating sites as well as a decreased cytoplasmic Ca2+ affinity at inhibitory sites. The breakdown of this feedback mechanism causes uncontrolled release of Ca2+ into the cytoplasm, and increased ATP hydrolysis resulting from ATPase enzymes shuttling Ca2+ back into the sarcoplasmic reticulum leads to excessive heat generation. RyR2 mutations play a role in stress induced polymorphic ventricular tachycardia (a form of cardiac arrhythmia) and ARVD. and thus may play a role in the pathogenesis of neurodegenerative diseases, like Alzheimer's disease. The presence of antibodies against ryanodine receptors in blood serum has also been associated with myasthenia gravis. Normal (wild type) ryanodine receptors are involved in CICR in heart and other muscles, and RyR2 functions primarily in the myocardium (heart muscle).
Құрылымы
Ранодин рецепторлары – саркоплазмалық және эндоплазмалық торлардан ұяшық ішіндегі кальций иондарының босауын реттейтін көп доменді гомотетрамерлер. Олар белгілі ең ірі иондық каналдар, салмағы 2 мегадальтоннан аспайды, ал олардың құрылымдық күрделілігі түрлі аллостерикалық реттеу механизмдерін мүмкін етеді. RyR1 криоэлектрондық микроскопиясы негізгі реттеуші домендерді каналға жалғайтын кеңейтілген α-соленоидтық қаңқаға орналасқан үлкен цитозольді құрылымды көрсетті. RyR1 каналының архитектурасы алты трансмембраналық иондық каналдар суперотбасының жалпы құрылымын бөліседі. Екінші және үшінші трансмембраналық спиральдердің арасына енгізілген ерекше домен, α-соленоидтық қаңқадан шыққан жұп EF қолдарымен тығыз байланыста болады, бұл Ca2+ арқылы каналдың ашылу механизмін ұсынады.
Ryanodine receptors are multidomain homotetramers which regulate intracellular calcium ion release from the sarcoplasmic and endoplasmic reticula. They are the largest known ion channels, with weights exceeding 2 megadaltons, and their structural complexity enables a wide variety of allosteric regulation mechanisms. RyR1 cryo EM structure revealed a large cytosolic assembly built on an extended α solenoid scaffold connecting key regulatory domains to the pore. The RyR1 pore architecture shares the general structure of the six transmembrane ion channel superfamily. A unique domain inserted between the second and third transmembrane helices interacts intimately with paired EF hands originating from the α solenoid scaffold, suggesting a mechanism for channel gating by Ca2+.