Введение

Класс внутриклеточных транспортных белков

Райанодиновые рецепторы (RyR) формируют класс внутриклеточных кальциевых каналов в различных типах возбудимых тканей животных, таких как мышцы и нейроны. Существует три основных изоформы райанодинового рецептора, которые обнаруживаются в разных тканях и участвуют в различных сигнальных путях, связанных с высвобождением кальция из внутриклеточных органелл. Изоформа райанодинового рецептора RYR2 является основным клеточным медиатором кальций-индуцированного высвобождения кальция (CICR) в животных клетках.

Этимология

Рецепторы рианодина получили своё название в честь растительного алкалоида рианодина, который обладает к ним высоким сродством.

Связанные белки

RyR-рецепторы формируют платформы для связывания множества белков и лигандов малых молекул. Кальсеквестрин обладает множеством сайтов связывания Ca2+ и связывает ионы Ca2+ с очень низкой аффинностью, что обеспечивает их легкое высвобождение.

Раянодин

Растительный алкалоид рианодин, в честь которого был назван этот рецептор, стал бесценным инструментом для исследований. Он может блокировать фазовый выброс кальция, но в низких дозах может не блокировать тонический кумулятивный выброс кальция. Связывание рианодина с RyR-рецепторами зависит от их активности, то есть каналы должны находиться в активированном состоянии. При низких (<10 микромолярных, действует даже в наномолярных концентрациях) концентрациях связывание рианодина фиксирует RyR-рецепторы в долговременном субпроводящем (полуоткрытом) состоянии и в конечном итоге истощает запас кальция, в то время как более высокие (~100 микромолярных) концентрации необратимо ингибируют открытие каналов.

Кофеин

RyR активируются при миллимолярных концентрациях кофеина. Высокие (более 5 ммоль/л) концентрации кофеина вызывают значительное увеличение (от микромолярных до пикомолярных) чувствительности RyR к Ca2+ в присутствии кофеина, в результате чего даже базальные концентрации Ca2+ становятся активирующими. При низких миллимолярных концентрациях кофеина рецептор открывается дискретно, но демонстрирует сложное поведение при повторном применении кофеина или в зависимости от концентраций кальция в цитозоле или просвете.

Роль в болезни

Мутации RyR1 связаны с злокачественной гипертермией и болезнью центрального ядра. Мутантные рецепторы типа RyR1, подвергающиеся воздействию летучих анестетиков или других провоцирующих факторов, могут демонстрировать повышенное сродство к цитоплазматическому Ca2+ в активирующих центрах, а также пониженное сродство к цитоплазматическому Ca2+ в ингибирующих центрах. Нарушение этого механизма обратной связи приводит к неконтролируемому высвобождению Ca2+ в цитоплазму, а усиленный гидролиз АТФ, обусловленный работой АТФаз, перекачивающих Ca2+ обратно в саркоплазматический ретикулум, вызывает избыточное теплообразование. Мутации RyR2 играют роль в стресс-индуцированной полиморфной желудочковой тахикардии (форма сердечной аритмии) и аритмогенной дисплазии правого желудочка (АРВД) и, следовательно, могут быть вовлечены в патогенез нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Обнаружение антител к рианодиновым рецепторам в сыворотке крови также связывают с миастенией гравис. Нормальные (дикого типа) рианодиновые рецепторы участвуют в CICR в сердце и других мышцах, а RyR2 функционирует преимущественно в миокарде (сердечной мышце).

Структура

Райанодиновые рецепторы — это мультидоменные гомотетрамеры, регулирующие высвобождение ионов кальция внутри клетки из саркоплазматического и эндоплазматического ретикулума. Они являются крупнейшими известными ионными каналами, масса которых превышает 2 мегадальтона, а их структурная сложность обеспечивает разнообразие механизмов аллостерической регуляции. Структура RyR1, полученная с помощью криоэлектронной микроскопии, показала крупный цитозольный комплекс, построенный на расширенном α-соленоидном каркасе, соединяющем ключевые регуляторные домены с порой. Архитектура поры RyR1 соответствует общей структуре семейства шеститрансмембранных ионных каналов. Уникальный домен, вставленный между второй и третьей трансмембранными спиралями, тесно взаимодействует с парными EF-руками, происходящими из α-соленоидного каркаса, что указывает на механизм управления открытием/закрытием канала ионами Ca2+.