Протеаздық белсенді қабылдағыштар: G белоктарымен байланысқан қабылдағыштардың бір топшасы
Protease-activated receptor
Протеаздық рецепторлар (PAR) – жасушалардың маңызды қабылдағыштары. Қан тақтасы, эндотелий және иммундық жасушаларда кездеседі. Түрлері, қызметтері туралы біліңіз.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
G протеинімен жұптасқан рецепторлардың кіші тобы
Subfamily of related G protein coupled receptors
Протеазға белсендірілген рецепторлар (PAR) – бұл олардың жасушадан тыс доменінің бір бөлігі кесілуі арқылы белсендірілетін туысқан G протеинімен жұптасқан рецепторлардың кіші тобы. Олар қан тақташаларында, сондай-ақ эндотелий жасушаларында, фибробластарда, иммундық жасушаларда, миоциттерде, нейрондарда және асқазан-ішек жолын астарлаған тіндерде жоғары экспрессияланады. Протеазға белсендірілген рецепторларды немесе PAR-ларды, жасушалық полярлықты реттейтін регуляторлар тобы – PAR ақуыздарымен, олардың байланысты бөлу фенотипіне байланысты аталғанмен шатастыруға болмайды.
Protease activated receptors (PAR) are a subfamily of related G protein coupled receptors that are activated by cleavage of part of their extracellular domain. They are highly expressed in platelets, and also on endothelial cells, fibroblasts, immune cells, myocytes, neurons, and tissues that line the gastrointestinal tract. Protease activated receptors, or PARs, are not to be mistaken with PAR proteins, a group of regulators of cellular polarity named after their associated partitioning phenotype.
Жіктеу
Протеаз белсендірілген рецептор (PAR) отбасының төрт сүтқоректі мүшесі бар: PAR1 – F2R генімен, PAR2 – F2RL1 генімен, PAR3 – F2RL2 генімен және PAR4 – F2RL3 генімен кодталған. Бұл гендердің әрқайсысы 5-хромосомада орналасқан, PAR4 генінен басқа, ол 19-хромосомада орналасқан. Әрбір PAR-дың протеазаға қатысты ерекшеліктері, экспрессия үлгілері және функциялары тіндер мен жасуша түрлерінің кең ауқымында әртүрлі болады. Олар жеті трансмембраналық G белокпен байланысқан рецепторлар суперотбасының мүшелері болып табылады және бүкіл денеде экспрессияланады.
There are four mammalian members of the protease activated receptor (PAR) family: PAR1 – encoded by the gene F2R, PAR2 – F2RL1, PAR3 – F2RL2 and PAR4 – F2RL3, each of these genes has its locus on chromosome 5 except that of PAR4, which is on chromosome 19. The protease specificities, expression patterns, and functions of each PAR vary across a range of tissues and cell types. They are also members of the seven transmembrane G protein coupled receptor superfamily, and are expressed throughout the body.
Тарих
1980-ші жылдардың соңында ғалымдар қан ұю процесін зерттеген кезде протеаза белсендірілген рецепторлар (ПАР) табылды. 1991 жылы Калифорния университетінің (Сан-Франциско) зерттеу тобы тромбинмен белсендірілетін жаңа ақуызды ашты, ол ұю каскадының маңызды бөлігі болып табылады. Топты Шон Кофлин басқарды. Бұл ақуызға protease activated receptor 1 (PAR1) деген атау берілді және ол ПАР отбасының мүшесі ретінде алғаш рет танылды. 1994 жылы екінші тромбинмен белсендірілетін ақуыз, кейін PAR3 деп аталды, анықталды. Кешіккен зерттеулер PAR3-тің PAR4 үшін кофактор ретінде жұмыс істейтінін, бірақ пайдалы жасушаішілік доменінің жоқтығын көрсетті. PAR2 деп белгіленген ПАР отбасының үшінші мүшесі 1996 жылы белсендірілген ақуыз ретінде табылды.
When scientists were researching the process of blood clotting in the late 1980s, they made the discovery of protease activated receptors (PARs). A novel protein that was activated by thrombin, a crucial part of the clotting cascade, was discovered by a research team at the University of California, San Francisco in 1991. The team was directed by Shaun Coughlin. This protein, which was eventually given the designation protease activated receptor 1 (PAR1), was the first to be recognized as a member of the PAR family. A second thrombin activated protein, later known as PAR3, was identified in 1994. Later research revealed that PAR3 works as a cofactor for PAR4 but lacks a useful intracellular domain. A third member of the PAR family, known as PAR2, was discovered as a protein triggered by in 1996.
Белсенділендіру
Протеаза белсендірілген рецепторлар – G ақуыздарымен байланысқан интегралды мембраналық ақуыздар, олар аминотерминалдық тізбектің протеолитикалық кесілуі арқылы белсендіріледі, нәтижесінде жаңа N-терминалдық тізбек пайда болады және ол байланған лиганд ретінде жұмыс істейді. Бұл лиганд клеткадан тыс 2-ші циклдегі (ECL2) сақталған аймаққа байланысады. Мұндай байланыс клеткаішілік жолдардың белсендірілуіне және PAR конформациясының өзгеруіне әкеледі. PAR4-тің ең тиімді активаторы – тромбин. Дегенмен, трипсин және Xa факторы PAR4-ті оның N-терминалдық доменіндегі әртүрлі жерлерде кесіп, белсендіреді. PAR-ді активациялаудың басты механизмі протеолиз болғанымен, кесілуден кейін пайда болатын жаңа N-терминалдық тізбекті имитациялайтын синтетикалық пептид (SLIGKV) протеолитикалық өңдеусіз PAR2 рецепторларын белсендіретіні мәлім. Осыған байланысты, біз адам сүтінен бөліп алынған TFF3 ішек эпителийлік жасушаларының HT29 PAR2 рецепторларын белсендіретінін хабарлаймыз. Бұл тұжырымдар TFF3 G ақуыздарымен байланысқан PAR2 арқылы ішек эпителийлік жасушаларын белсендіретінін және ана сүтімен тамақтанатын нәрестелердің иммундық жүйесіне белсенді қатысып, дефензиндер және цитокиндер сияқты туа біткен иммунитетке қатысты пептидтердің өндірілуін ынталандыратынын көрсетеді. Бұл ферменттер рецептордың N-ұшын кесіп, ол өз кезегінде байланған лиганд ретінде әрекет етеді. Кесілген күйде рецептордың бір бөлігі агонист ретінде әрекет етеді, физиологиялық жауапты тудырады. PAR отбасының көпшілігі G ақуыздарының i (cAMP-ны тежеуші), 12/13 (Rho және Ras активациясы) және q (кальций сигнализациясы) арқылы жасушалық әрекеттерді қамтамасыз етеді.
Protease activated receptors are integral membrane proteins that are coupled to G proteins and are activated by proteolytic cleavage of the amino terminal sequence that exposes a new N terminal sequence functions as a tethered ligand, which bind a conserved region on extracellular loop 2 (ECL2). Such binding causes activation of intracellular pathways and the specific change in conformation of the PAR. The most effective activator of PAR4 is thrombin. However, trypsin and factor Xa activate PAR4 by cleaving the receptor at various places in its N terminal domain. Although the proteolysis is the main mechanism for PAR activation, it is well known that a synthetic peptide (SLIGKV) that mimics the new N terminal sequence produced after the cleavage, activates PAR 2 receptors without its proteolytic processing. In this sense, here we report that TFF3 isolated from human breast milk activates PAR 2 receptors of intestinal epithelial cells HT 29. These findings suggest that TFF3 activates intestinal epithelial cells through G protein coupled PAR 2, and could actively participate in the immune system of breastfed babies inducing the production of peptides related to innate defense, such as defensins and cytokines. These enzymes cleave the N terminus of the receptor, which in turn acts as a tethered ligand. In the cleaved state, part of the receptor itself acts as the agonist, causing a physiological response. Most of the PAR family act through the actions of G proteins i (cAMP inhibitory), 12/13 (Rho and Ras activation) and q (calcium signalling) to cause cellular actions.
Функция
PAR-лер гемостаз, тромбоз, қабыну және ауырсыну сезімі сияқты көптеген физиологиялық процестерде маңызды рөл атқарады. Тромбиннің жасушалық әсері протеазамен белсендірілген рецепторлар (PAR) арқылы жүзеге асырылады. Эндотелийлік PAR-лер тамыр тонусы мен өткізгіштігін реттеуге қатысады, ал тамырлы тегіс бұлшықеттерде жиырылу, көбею және гипертрофияны қамтамасыз етеді. Эндотелийлік жасушаларда PAR-лер тамырлардың кедергілік функциясын күшейтуде маңызды рөл атқарады, себебі олар эндотелийлік адгезия молекулаларына (қан тамырларының жасушалық адгезия молекуласы 1 немесе VCAM 1, жасушааралық адгезия молекуласы 1 немесе ICAM 1 және E селектин) оң сигнал береді. PAR-лер қабыну процесіне үлес қосады. Мысалы, PAR4 лейкоциттердің қозғалуын шақырады, ал PAR2 макрофагтарға интерлейкин 8 (IL 8) сияқты цитокиндерді өндіруге көмектеседі. Жақындағы зерттеулер осы жаңа рецепторларды бұлшықеттердің өсуімен, сүйек жасушаларының дифференциациясымен және көбеюімен байланыстырды.
PARs play a role in a multitude of physiological processes such as hemostasis, thrombosis, inflammation, and pain sensation. The cellular effects of thrombin are mediated by protease activated receptors (PARs). Endothelial PARs participate in the regulation of vascular tone and permeability while in vascular smooth muscle they mediate contraction, proliferation, and hypertrophy. In endothelial cells PARs play a key role in promotion vascular barrier function as they provide a positive signals for endothelial adhesion molecules (vascular cell adhesion molecule 1 or VCAM 1, intercellular adhesion molecule 1 or ICAM 1, and E selectin). PARs contribute to the pro inflammatory response. For example PAR4 induces leukocyte migration and PAR2 helps macrophages to produce cytokines such as interleukin 8 (IL 8). Recent research has also implicated these novel receptors in muscle growth and bone cell differentiation and proliferation.