Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Подсемейство G-белок-связанных рецепторов
Subfamily of related G protein coupled receptors
Активированные протеазами рецепторы (PAR) – это подсемейство G-белок-связанных рецепторов, которые активируются путем расщепления части их внеклеточного домена. Они высоко экспрессируются в тромбоцитах, а также на эндотелиальных клетках, фибробластах, иммунных клетках, миоцитах, нейронах и в тканях, выстилающих желудочно-кишечный тракт. Активированные протеазами рецепторы, или PAR, не следует путать с белками PAR – группой регуляторов клеточной полярности, названными в честь связанного с ними фенотипа партиционирования.
Protease activated receptors (PAR) are a subfamily of related G protein coupled receptors that are activated by cleavage of part of their extracellular domain. They are highly expressed in platelets, and also on endothelial cells, fibroblasts, immune cells, myocytes, neurons, and tissues that line the gastrointestinal tract. Protease activated receptors, or PARs, are not to be mistaken with PAR proteins, a group of regulators of cellular polarity named after their associated partitioning phenotype.
Классификация
В семействе протеазоактивированных рецепторов (PAR) насчитывается четыре представителя у млекопитающих: PAR1 – кодируется геном F2R, PAR2 – геном F2RL1, PAR3 – геном F2RL2 и PAR4 – геном F2RL3. Локус каждого из этих генов расположен на 5-й хромосоме, за исключением гена PAR4, который находится на 19-й хромосоме. Специфичность к протеазам, паттерны экспрессии и функции каждого PAR различаются в различных тканях и типах клеток. Они также принадлежат к суперсемейству семитрансмембранных G-белковых рецепторов и экспрессируются во всем организме.
There are four mammalian members of the protease activated receptor (PAR) family: PAR1 – encoded by the gene F2R, PAR2 – F2RL1, PAR3 – F2RL2 and PAR4 – F2RL3, each of these genes has its locus on chromosome 5 except that of PAR4, which is on chromosome 19. The protease specificities, expression patterns, and functions of each PAR vary across a range of tissues and cell types. They are also members of the seven transmembrane G protein coupled receptor superfamily, and are expressed throughout the body.
История
Когда ученые исследовали процесс свертывания крови в конце 1980-х годов, они обнаружили протеазоактивированные рецепторы (ПАР). В 1991 году исследовательская группа Калифорнийского университета в Сан-Франциско обнаружила новый белок, активируемый тромбином – важнейшим компонентом каскада свертывания крови. Руководителем группы был Шон Кофлин. Этот белок, впоследствии получивший обозначение протеаз-активированный рецептор 1 (PAR1), стал первым идентифицированным членом семейства PAR. Второй тромбин-активированный белок, позже названный PAR3, был идентифицирован в 1994 году. Последующие исследования показали, что PAR3 функционирует как кофактор для PAR4, но не обладает функциональным внутриклеточным доменом. Третий представитель семейства PAR, известный как PAR2, был обнаружен в 1996 году как белок, активируемый.
When scientists were researching the process of blood clotting in the late 1980s, they made the discovery of protease activated receptors (PARs). A novel protein that was activated by thrombin, a crucial part of the clotting cascade, was discovered by a research team at the University of California, San Francisco in 1991. The team was directed by Shaun Coughlin. This protein, which was eventually given the designation protease activated receptor 1 (PAR1), was the first to be recognized as a member of the PAR family. A second thrombin activated protein, later known as PAR3, was identified in 1994. Later research revealed that PAR3 works as a cofactor for PAR4 but lacks a useful intracellular domain. A third member of the PAR family, known as PAR2, was discovered as a protein triggered by in 1996.
Активация
Активированные протеазами рецепторы – это интегральные мембранные белки, связанные с G-белками и активируемые протеолитическим расщеплением аминотерминальной последовательности, в результате чего обнажается новая N-терминальная последовательность, функционирующая как прикрепленный лиганд. Этот лиганд связывается с консервативной областью на внеклеточной петле 2 (ECL2). Такое связывание вызывает активацию внутриклеточных сигнальных путей и специфическое изменение конформации PAR. Наиболее эффективным активатором PAR4 является тромбин. Однако трипсин и фактор Xa активируют PAR4, расщепляя рецептор в различных участках его N-терминального домена. Хотя протеолиз является основным механизмом активации PAR, известно, что синтетический пептид (SLIGKV), имитирующий новую N-терминальную последовательность, образующуюся после расщепления, активирует рецепторы PAR2 без протеолитической обработки. В связи с этим, мы сообщаем, что TFF3, выделенный из грудного молока человека, активирует рецепторы PAR2 кишечных эпителиальных клеток HT29. Эти данные позволяют предположить, что TFF3 активирует кишечные эпителиальные клетки через PAR2, связанные с G-белками, и может активно участвовать в иммунной системе младенцев, находящихся на грудном вскармливании, индуцируя выработку пептидов, связанных с врожденным иммунитетом, таких как дефензины и цитокины. Эти ферменты расщепляют N-конец рецептора, который, в свою очередь, действует как прикрепленный лиганд. В расщепленном состоянии часть самого рецептора выступает в роли агониста, вызывая физиологический ответ. Большинство представителей семейства PAR действуют посредством G-белков i (ингибирующих цАМФ), 12/13 (активирующих Rho и Ras) и q (сигнализирующих кальцием), что приводит к клеточным эффектам.
Protease activated receptors are integral membrane proteins that are coupled to G proteins and are activated by proteolytic cleavage of the amino terminal sequence that exposes a new N terminal sequence functions as a tethered ligand, which bind a conserved region on extracellular loop 2 (ECL2). Such binding causes activation of intracellular pathways and the specific change in conformation of the PAR. The most effective activator of PAR4 is thrombin. However, trypsin and factor Xa activate PAR4 by cleaving the receptor at various places in its N terminal domain. Although the proteolysis is the main mechanism for PAR activation, it is well known that a synthetic peptide (SLIGKV) that mimics the new N terminal sequence produced after the cleavage, activates PAR 2 receptors without its proteolytic processing. In this sense, here we report that TFF3 isolated from human breast milk activates PAR 2 receptors of intestinal epithelial cells HT 29. These findings suggest that TFF3 activates intestinal epithelial cells through G protein coupled PAR 2, and could actively participate in the immune system of breastfed babies inducing the production of peptides related to innate defense, such as defensins and cytokines. These enzymes cleave the N terminus of the receptor, which in turn acts as a tethered ligand. In the cleaved state, part of the receptor itself acts as the agonist, causing a physiological response. Most of the PAR family act through the actions of G proteins i (cAMP inhibitory), 12/13 (Rho and Ras activation) and q (calcium signalling) to cause cellular actions.
Функция
PAR играют роль во множестве физиологических процессов, таких как гемостаз, тромбоз, воспаление и болевая чувствительность. Клеточные эффекты тромбина опосредуются протеазоактивированными рецепторами (ПАР). Эндотелиальные PAR участвуют в регуляции сосудистого тонуса и проницаемости, а в гладкой мускулатуре сосудов они опосредуют сокращение, пролиферацию и гипертрофию. В эндотелиальных клетках PAR играют ключевую роль в поддержании функции сосудистого барьера, обеспечивая положительные сигналы для молекул адгезии эндотелия (молекулы адгезии сосудистых клеток 1 или VCAM 1, молекулы межклеточной адгезии 1 или ICAM 1 и E-селектин). PAR способствуют провоспалительному ответу. Например, PAR4 индуцирует миграцию лейкоцитов, а PAR2 помогает макрофагам производить цитокины, такие как интерлейкин 8 (IL 8). Последние исследования также указывают на участие этих новых рецепторов в росте мышц, дифференцировке и пролиферации костных клеток.
PARs play a role in a multitude of physiological processes such as hemostasis, thrombosis, inflammation, and pain sensation. The cellular effects of thrombin are mediated by protease activated receptors (PARs). Endothelial PARs participate in the regulation of vascular tone and permeability while in vascular smooth muscle they mediate contraction, proliferation, and hypertrophy. In endothelial cells PARs play a key role in promotion vascular barrier function as they provide a positive signals for endothelial adhesion molecules (vascular cell adhesion molecule 1 or VCAM 1, intercellular adhesion molecule 1 or ICAM 1, and E selectin). PARs contribute to the pro inflammatory response. For example PAR4 induces leukocyte migration and PAR2 helps macrophages to produce cytokines such as interleukin 8 (IL 8). Recent research has also implicated these novel receptors in muscle growth and bone cell differentiation and proliferation.