Қан тамырлардың өсуін тежеушілер: қатерлі ісіктерге қарсы күрес және басқа да қолданыстар.
Angiogenesis inhibitor
Антиангиогенез: қатерлі ісіктердің өсуін тежейтін тамырға қарсы препараттар. Қан тамырларының қалыптасуын бақылау, емдеу әдістері мен шектеулері туралы біліңіз.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ангиогенез ингибиторлары – жаңа қан тамырларының өсуін тежейтін заттар (ангиогенез). Кейбір ангиогенез ингибиторлары эндогенді және организмнің қалыпты құрамының бөлігі, ал басқалары фармацевтикалық препараттар немесе диета арқылы экзогенді түрде алынады. Ангиогенез жараның жазылуы және басқа да пайдалы процестердің маңызды бөлігі болғанымен, ангиогенездің белгілі бір түрлері қатерлі ісіктердің өсуімен байланысты. Сондықтан ангиогенез ингибиторлары қатерлі ісіктерді емдеудегі мүмкіндіктері үшін жан-жақты зерттелді. Бұрын ангиогенез ингибиторлары көптеген қатерлі ісіктерге қарсы "күміс оқ" сияқты ем бола алады деп есептелген, бірақ антиангиогендік терапияның шектеулері тәжірибеде анықталды. Қазіргі уақытта ангиогенез ингибиторлары эндотелиялық жасушалардың әрекетсіздігін жеңу арқылы қатерлі ісіктерге қарсы иммунотерапияны жақсартуға қабілетті екені белгілі. Сондай-ақ, ангиогенез ингибиторлары көздің макулярлық дегенерациясын және қан тамырларының көбеюімен байланысты басқа да ауруларды тиімді емдеу үшін қолданылады.
An angiogenesis inhibitor is a substance that inhibits the growth of new blood vessels (angiogenesis). Some angiogenesis inhibitors are endogenous and a normal part of the body's control and others are obtained exogenously through pharmaceutical drugs or diet. While angiogenesis is a critical part of wound healing and other favorable processes, certain types of angiogenesis are associated with the growth of malignant tumors. Thus angiogenesis inhibitors have been closely studied for possible cancer treatment. Angiogenesis inhibitors were once thought to have potential as a "silver bullet" treatment applicable to many types of cancer, but the limitations of anti angiogenic therapy have been shown in practice. Currently, angiogenesis inhibitors are recognized for their improvement of cancer immunotherapy by overcoming endothelial cell anergy. Angiogenesis inhibitors are also used to effectively treat macular degeneration in the eye, and other diseases that involve a proliferation of blood vessels.
Әрекет ету механизмі
Егер ісік жаңа қан тамырларының өсуін күшейтсе, онда ол "ангиогендік ауысуға" ұшырады делінеді. Бұл ангиогендік ауысудың басты себебі оттегінің жетіспеуі болып көрінеді, алайда қабыну, қатерлі мутациялар және механикалық кернеу сияқты басқа да факторлар да әсер етеді. Ангиогендік ауысу ісіктің проангиогендік факторларды өндіруіне және ісіктің қан тамырларының көбеюіне алып келеді. Интегриндер сияқты жасушалық адгезия молекулалары эндотелий жасушаларының клеткадан тыс матрицаға бекінуіне және қозғалуына қажет. Бүгінгі күні нарықта ең көп қолданылатын VEGF жолын тежегіш – бевацизумаб. Бевацизумаб VEGF-ке байланысып, оның VEGF рецепторларымен байланысуын тоқтатады.
When a tumor stimulates the growth of new vessels, it is said to have undergone an 'angiogenic switch'. The principal stimulus for this angiogenic switch appears to be oxygen deprivation, although other stimuli such as inflammation, oncogenic mutations and mechanical stress may also play a role. The angiogenic switch leads to tumor expression of pro angiogenic factors and increased tumor vascularization. Cell adhesion molecules, such as integrins, are critical to the attachment and migration of endothelial cells to the extracellular matrix. The most widely used VEGF pathway inhibitor on the market today is Bevacizumab. Bevacizumab binds to VEGF and inhibits it from binding to VEGF receptors.
Есірткілер
Бұл саладағы зерттеулер мен әзірлемелер көбінесе қатерлі ісіктерге қарсы жақсы емдеуді табу ниетімен жетектеледі. Ісіктер angiogenesis болмаса 2 мм-ден үлкенге өсе алмайды. Ғалымдар қан тамырларының өсуін тоқтату арқылы ісіктердің қоректенуін және осылайша метастаздануын болдырмауға үміттенеді. Ангиогенез ингибиторлары қатерлі ісікке қарсы препараттар ретінде қолданылатындықтан бөлек, олар семіздікке қарсы агенттер ретінде де зерттелуде, себебі майлы тіндердегі қан тамырлары толық пісіп жетілмейді де, сондықтан ангиогенез ингибиторларымен жойылады. Ангиогенез ингибиторлары макулярлық дегенерацияның ылғал түрін емдеу үшін де қолданылады. VEGF-ті бөгеу арқылы ингибиторлар торлы қабықтағы бұзық қан тамырларының кері дамуын тудырып, көздің шыны тәрізді денесіне тікелей инъекцияланғанда көру қабілетін жақсартады.
Research and development in this field has been driven largely by the desire to find better cancer treatments. Tumors cannot grow larger than 2mm without angiogenesis. By stopping the growth of blood vessels, scientists hope to cut the means by which tumors can nourish themselves and thus metastasize. In addition to their use as anti cancer drugs, angiogenesis inhibitors are being investigated for their use as anti obesity agents, as blood vessels in adipose tissue never fully mature, and are thus destroyed by angiogenesis inhibitors. Angiogenesis inhibitors are also used as treatment for the wet form of macular degeneration. By blocking VEGF, inhibitors can cause regression of the abnormal blood vessels in the retina and improve vision when injected directly into the vitreous humor of the eye.
Шолу
Ингибиторлар Механизм Бевацизумаб (Авастин) VEGF итраконазол VEGFR фосфорилдануын, гликозилдеуін, mTOR сигнализациясын, эндотелиялық жасушалардың көбеюін, жасушалардың қозғалысын, люменнің қалыптасуын және ісікке байланысты ангиогенезді тежейді. Карбоксамидотриазол Метионин аминопептидаза 2 ингибиторлары, эндотелиялық жасушалардың көбеюін және қозғалысын тежейді. TNP 470 (фумагиллин аналогы) CM101 иммундық жүйені белсендіреді. IFN α ангиогенез стимуляторларын төмендетеді және эндотелиялық жасушалардың қозғалысын тежейді. IL 12 ангиогенез ингибиторының түзілуін стимуляциялайды. Тромбоцит факторы 4 ангиогенез стимуляторларының байланысуын тежейді. Сурамин SU5416 тромбоспондин VEGFR антагонистері ангиостатикалық стероидтар + гепарин базалық мембрананың ыдырауын тежейді. Хрящтан алынған ангиогенезді тежеуші фактор матрицалық металлопротеиназа ингибиторлары ангиостатин эндотелиялық жасушалардың көбеюін тежейді және апоптозды туындатады. Эндостатин эндотелиялық жасушалардың қозғалысын, көбеюін және тірі қалуын тежейді. 2 метоксиэстрадиол жасушалардың көбеюін және қозғалысын тежейді және апоптозды туындатады. Текогалан эндотелиялық жасушалардың көбеюін тежейді. Тетратиомолибдат мыс хелаты, қан тамырларының өсуін тежейді. Талидомид эндотелиялық жасушалардың көбеюін тежейді. Тромбоспондин жасушалардың қозғалысын, көбеюін, жасушалардың жабысуын және эндотелиялық жасушалардың тірі қалуын тежейді. Пролактин VEGF αVβ3 ингибиторлары эндотелиялық жасушалардың апоптозын туындатады. Линомид жасушалардың қозғалысын тежейді. Рамуцирумабин VEGFR2-нің тежелуі. Таскинимод Белгісіз. Ранибизумаб VEGF сорафениб (Нексавар) киназаларды тежейді. Сунитиниб (Сутент) пазопаниб (Вотриент) эверолимус (Афинитор)
Inhibitors Mechanism bevacizumab (Avastin) VEGF itraconazole inhibits VEGFR phosphorylation, glycosylation, mTOR signaling, endothelial cell proliferation, cell migration, lumen formation, and tumor associated angiogenesis. carboxyamidotriazole Methionine aminopeptidase 2 inhibitors, inhibit cell proliferation and cell migration of endothelial cells TNP 470 (an analog of fumagillin) CM101 activate immune system IFN α downregulate angiogenesis stimulators and inhibit cell migration of endothelial cells IL 12 stimulate angiogenesis inhibitor formation platelet factor 4 inhibits binding of angiogenesis stimulators suramin SU5416 thrombospondin VEGFR antagonists angiostatic steroids + heparin inhibit basement membrane degradation Cartilage Derived Angiogenesis Inhibitory Factor matrix metalloproteinase inhibitors angiostatin inhibit cell proliferation and induce apoptosis of endothelial cells endostatin inhibit cell migration, cell proliferation and survival of endothelial cells 2 methoxyestradiol inhibit cell proliferation and cell migration and induce apoptosis of endothelial cells tecogalan inhibit cell proliferation of endothelial cells tetrathiomolybdate copper chelation which inhibits blood vessel growth thalidomide inhibit cell proliferation of endothelial cells thrombospondin inhibit cell migration, cell proliferation, cell adhesion and survival of endothelial cells prolactin VEGF αVβ3 inhibitors induce apoptosis of endothelial cells linomide inhibit cell migration of endothelial cellsramucirumabinhibition of VEGFR2 tasquinimod Unknown ranibizumab VEGF sorafenib (Nexavar) inhibit kinases sunitinib (Sutent) pazopanib (Votrient) everolimus (Afinitor)
Бевацизумаб
VEGFR және эндотелийлік жасушалардағы басқа VEGF рецепторларына байланысу арқылы VEGF жасушалардың тірі қалуын ынталандырады, апоптоздың алдын алады және цитоскелетті қайта құрайды – бәрі де ангиогенезді күшейтеді. Бевацизумаб (саудалық атауы Avastin) VEGF-ті қанда ұстап, оның рецепторларымен байланысуын азайтады. Бұл ангиогенез жолының белсенділігін төмендетіп, ісіктердегі жаңа қан тамырларының пайда болуын тежейді.
Through binding to VEGFR and other VEGF receptors in endothelial cells, VEGF can trigger multiple cellular responses like promoting cell survival, preventing apoptosis, and remodeling cytoskeleton, all of which promote angiogenesis. Bevacizumab (brand name Avastin) traps VEGF in the blood, lowering the binding of VEGF to its receptors. This results in reduced activation of the angiogenesis pathway, thus inhibiting new blood vessel formation in tumors.
Талидомид
Ангиогенезге қарсы препараттардың емдік мүмкіндіктеріне қарамастан, оларды тиісінше қолданбағанда зиян келтіруі мүмкін. Талидомид – осындай антиангиогенді заттың бір түрі. Талидомид жүкті әйелдерге лоқсығуды басу үшін тағайындалған. Бірақ жүкті әйелдер антиангиогенді зат қолданғанда, дамитын ұрықта қан тамырлары қалыпты қалыптаспайды, соның салдарынан ұрықтың мүшелері мен қан айналымы жүйесінің дұрыс дамуына бөгет жасайды. 1950 жылдардың соңы мен 1960 жылдардың басында талидомидті қолдану нәтижесінде мыңдаған балалар кемістіктермен, ең бастысы фокомелиямен дүниеге келді.
Despite the therapeutic potential of anti angiogenesis drugs, they can also be harmful when used inappropriately. Thalidomide is one such antiangiogenic agent. Thalidomide was given to pregnant women to treat nausea. However, when pregnant women take an antiangiogenic agent, the developing fetus will not form blood vessels properly, thereby preventing the proper development of fetal limbs and circulatory systems. In the late 1950s and early 1960s, thousands of children were born with deformities, most notably phocomelia, as a consequence of thalidomide use.
Каннабиноидтар
"Рак зерттеулері" журналының 2004 жылғы 15 тамыздағы санында жарияланған зерттеуге сәйкес, марихуанадағы белсенді ингредиенттер – каннабиноидтар, егеуқұйрықтарға (тері астына имплантацияланған ми ісіктері) қан тамырларының өсуін шектейді, бұл қан тамыр эндотелиалды өсу факторын (VEGF) өндіруге қажетті гендердің экспрессиясын тежеу арқылы жүзеге асырылады.
According to a study published in the August 15, 2004 issue of the journal Cancer Research, cannabinoids, the active ingredients in marijuana, restrict the sprouting of blood vessels to gliomas (brain tumors) implanted under the skin of mice, by inhibiting the expression of genes needed for the production of vascular endothelial growth factor (VEGF).
Қан кету
Қан кету – басқаруға ең қиын түсетін жанама әсерлердің бірі; бұл асқыну дәрінің тиімділігімен байланысты. Бевацизумаб қан кету асқынуларын тудыруға ең бейім дәрі екені дәлелденген. VEGF-ті тежеуші препараттардың қан кетуды тудыру механизмдері күрделі және толыққанды түсініксіз болғанымен, ең қабылданған гипотезаға сәйкес, VEGF ересектердегі қан тамырларындағы эндотелиялық жасушалардың тірі қалуын және қалыпты күйін сақтауға көмектеседі, ал оны тежеу зақымдалған эндотелиялық жасушалардың жаңару қабілетін азайтуы мүмкін.
Bleeding is one of the most difficult side effects to manage; this complication is somewhat inherent to the effectiveness of the drug. Bevacizumab has been shown to be the drug most likely to cause bleeding complications. While the mechanisms of bleeding induced by anti VEGF agents are complicated and not yet totally understood, the most accepted hypothesis is that VEGF could promote endothelial cell survival and integrity in the adult vasculature and its inhibition may decrease capacity for renewal of damaged endothelial cells.
Қан қысымының жоғарылауы
М.Л. Мейтленд жүргізген зерттеуде, сорафениб – VEGF жолдарының ингибиторымен алғашқы емделуден кейінгі 24 сағат ішінде орташа қан қысымы систолалық 8,2 мм сын. бағана және диастолалық 6,5 мм сын. бағанаға артқандығы хабарланды.
In a study done by ML Maitland, a mean blood pressure increase of 8.2 mm Hg systolic and 6.5 mm Hg diastolic was reported in the first 24 hours after the first treatment with sorafenib, a VEGF pathway inhibitor.
Қажетті емес әсерлері
Бұл дәрілер қан мен қан тамырларының бөліктеріне әсер ететіндіктен, олар осы процестерге байланысты қосымша әсерлерге (жағымсыз әсерлерге) ие болуы мүмкін. Қан кету және гипертензиядан басқа, бұл дәрілердің сирек кездесетін қосымша әсерлері: құрғақ, қышыған тері, қол-аяқ синдромы (алақан мен табанға көпіршіктер шығуы мүмкін, тері жұмсарып, қалыңдайды), диарея, шаршау және қан клеткаларының төмендеуі. Ангиогенез ингибиторлары жараның жазылуына кедергі келтіріп, жарақаттардың қайта ашылуына немесе қан кетуіне себеп болуы мүмкін. Өте сирек жағдайларда ішекте перфорация (тесік) пайда болуы мүмкін.
Because these drugs act on parts of the blood and blood vessels, they tend to have side effects that affect these processes. Aside from problems with hemorrhage and hypertension, less common side effects of these drugs include dry, itchy skin, hand foot syndrome (tender, thickened areas on the skin, sometimes with blisters on palms and soles), diarrhea, fatigue, and low blood counts. Angiogenesis inhibitors can also interfere with wound healing and cause cuts to re open or bleed. Rarely, perforations (holes) in the intestines can occur.