Введение

Ингибитор ангиогенеза – это вещество, подавляющее рост новых кровеносных сосудов (ангиогенез). Некоторые ингибиторы ангиогенеза являются эндогенными и представляют собой нормальную часть регуляции организма, а другие получают экзогенно с помощью фармацевтических препаратов или диеты. Хотя ангиогенез является критически важной частью заживления ран и других благоприятных процессов, определенные типы ангиогенеза связаны с ростом злокачественных опухолей. Таким образом, ингибиторы ангиогенеза активно изучались в качестве потенциального средства для лечения рака. Ингибиторы ангиогенеза когда-то рассматривались как потенциальное универсальное средство для лечения многих видов рака, но на практике были выявлены ограничения антиангиогенной терапии. В настоящее время ингибиторы ангиогенеза признаны способствующими повышению эффективности иммунотерапии рака за счет преодоления анергии эндотелиальных клеток. Ингибиторы ангиогенеза также эффективно используются для лечения возрастной макулярной дегенерации и других заболеваний, связанных с пролиферацией кровеносных сосудов.

Механизм действия

Когда опухоль стимулирует рост новых сосудов, говорят, что она прошла через "ангиогенный переключатель". Главным стимулом для этого ангиогенного переключателя, по всей видимости, является недостаток кислорода, хотя другие факторы, такие как воспаление, онкогенные мутации и механическое напряжение, также могут играть роль. Ангиогенный переключатель приводит к экспрессии опухолью проангиогенных факторов и увеличению васкуляризации опухоли. Молекулы клеточной адгезии, такие как интеграны, критически важны для прикрепления и миграции эндотелиальных клеток к внеклеточному матриксу. Наиболее широко используемым ингибитором VEGF-пути на рынке сегодня является бевацизумаб. Бевацизумаб связывается с VEGF и препятствует его связыванию с рецепторами VEGF.

Наркотики

Исследования и разработки в этой области во многом обусловлены стремлением найти более эффективные методы лечения рака. Опухоли не могут расти больше 2 мм без ангиогенеза. Останавливая рост кровеносных сосудов, ученые надеются лишить опухоли возможности питаться и, таким образом, метастазировать. Помимо использования в качестве противораковых препаратов, ингибиторы ангиогенеза изучаются в качестве средств для борьбы с ожирением, поскольку кровеносные сосуды в жировой ткани не созревают полностью и, следовательно, разрушаются под воздействием ингибиторов ангиогенеза. Ингибиторы ангиогенеза также применяются для лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации. Блокируя VEGF, ингибиторы могут вызывать регрессию аномальных кровеносных сосудов в сетчатке и улучшать зрение при инъекциях непосредственно в стекловидное тело глаза.

Обзор

Ингибиторы Механизм Бевацизумаб (Авастин) Итраконазол VEGF ингибирует фосфорилирование VEGFR, гликозилирование, передачу сигналов mTOR, пролиферацию эндотелиальных клеток, миграцию клеток, образование просвета и опухолеассоциированный ангиогенез. Карбоксиамидтриазол Ингибиторы метионин аминопептидазы 2, ингибируют пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток. TNP 470 (аналог фумагиллина) CM101 активируют иммунную систему. IFN α снижают уровень стимуляторов ангиогенеза и ингибируют миграцию эндотелиальных клеток. IL 12 стимулируют образование ингибиторов ангиогенеза. Фактор тромбоцитов 4 ингибирует связывание стимуляторов ангиогенеза. Сурамин SU5416 Тромбоспондин VEGFR антагонисты Ангиостатические стероиды + гепарин ингибируют деградацию базальной мембраны. Фактор, индуцирующий ангиогенез, полученный из хряща Ингибиторы матриксных металлопротеиназ Ангиостатин ингибируют пролиферацию эндотелиальных клеток и индуцируют апоптоз. Эндостатин ингибирует миграцию, пролиферацию и выживаемость эндотелиальных клеток. 2-метоксиэстрадиол ингибирует пролиферацию и миграцию клеток и индуцирует апоптоз. Текогалан ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Тетратиомолибдат хелатирует медь, что ингибирует рост сосудов. Талидомид ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Тромбоспондин ингибирует миграцию, пролиферацию, адгезию и выживаемость эндотелиальных клеток. Пролактин VEGF αVβ3 ингибиторы индуцируют апоптоз эндотелиальных клеток. Линомид ингибирует миграцию эндотелиальных клеток. Рамуцирумаб ингибирование VEGFR2. Таскинимод Механизм неизвестен. Ранибизумаб VEGF Сорафениб (Nexavar) ингибирует киназы. Сунитиниб (Sutent) Пазопаниб (Votrient) Эверолимус (Afinitor)

Бевацизумаб

Благодаря связыванию с VEGFR и другими рецепторами VEGF в эндотелиальных клетках, VEGF способен запускать множество клеточных реакций, включая стимуляцию выживания клеток, предотвращение апоптоза и ремоделирование цитоскелета, что в совокупности способствует ангиогенезу. Бевацизумаб (торговое название Avastin) связывает VEGF в крови, уменьшая его связывание с рецепторами. Это приводит к снижению активации ангиогенезного пути и, таким образом, ингибирует образование новых кровеносных сосудов в опухолях.

Талидомид

Несмотря на терапевтический потенциал антиангиогенных препаратов, они могут быть вредны при неправильном использовании. Талидомид – один из таких антиангиогенных агентов. Талидомид назначали беременным женщинам для лечения тошноты. Однако, когда беременная женщина принимает антиангиогенный препарат, у развивающегося плода нарушается правильное формирование кровеносных сосудов, что препятствует нормальному развитию его конечностей и кровеносной системы. В конце 1950-х – начале 1960-х годов тысячи детей родились с врожденными деформациями, наиболее заметной из которых была фокомелия, как следствие применения талидомида.

Каннабиноиды

Согласно исследованию, опубликованному в журнале Cancer Research 15 августа 2004 года, каннабиноиды, активные ингредиенты марихуаны, ограничивают прорастание кровеносных сосудов в глиомах (опухолях мозга), имплантированных под кожу мышей, за счет ингибирования экспрессии генов, необходимых для продукции сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF).

Кровотечение

Кровотечение – одно из самых сложных побочных действий в плане управления; это осложнение в определенной степени связано с эффективностью препарата. Показано, что бевацизумаб наиболее часто вызывает кровотечения. Хотя механизмы кровотечений, индуцированных анти-VEGF-препаратами, сложны и до конца не выяснены, наиболее распространенная гипотеза заключается в том, что VEGF способствует выживанию и сохранению целостности эндотелиальных клеток в сосудистой системе взрослого организма, а его ингибирование может снизить способность к восстановлению поврежденных эндотелиальных клеток.

Повышение артериального давления

В исследовании, проведенном ML Maitland, в первые 24 часа после первого лечения сорафенибом, ингибитором пути VEGF, было зарегистрировано среднее повышение систолического артериального давления на 8,2 мм рт. ст. и диастолического – на 6,5 мм рт. ст.

Реже встречающиеся побочные эффекты

Поскольку эти препараты воздействуют на компоненты крови и кровеносных сосудов, они, как правило, вызывают побочные эффекты, влияющие на эти процессы. Помимо проблем с кровотечениями и гипертонией, к менее распространенным побочным эффектам этих препаратов относятся сухость и зуд кожи, синдром ладоней и подошв (болезненные, утолщенные участки кожи, иногда с волдырями на ладонях и подошвах), диарея, усталость и снижение показателей крови. Ингибиторы ангиогенеза также могут нарушать заживление ран, приводя к повторному открытию ран или кровотечениям. В редких случаях могут возникать перфорации (отверстия) в кишечнике.