Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
G протеиндік қақпалы иондық арналар – нейрондар мен жүрекше миоциттеріндегі, G протеиндерімен тікелей ашылатын трансмембраналық иондық арналар отбасы.
G protein gated ion channels are a family of transmembrane ion channels in neurons and atrial myocytes that are directly gated by G proteins.
Функция
Нейрондардағы бірнеше жоғары шекті, баяу дезактивацияланатын кальций арналары G ақуыздарымен реттеледі. G протеинімен байланысқан рецепторлардың кернеуге сезімтал кальций арналарын тежеуі, балапанның арқалық тамыр ганглионында және басқа жасуша желілерінде көрсетілген. ASIC1a токтері окистендіргіштердің әсерінен тежеледі және тотыққандағыштардың әсерінен күшейеді. Қышқылдың әсерінен туындаған жасуша ішіндегі Ca2+ жинақталуының төмендеуі мен жоғарылауы анықталды.
Several high threshold, slowly inactivating calcium channels in neurons are regulated by G proteins. This inhibition of voltage gated Calcium channels by G protein coupled receptors has been demonstrated in the dorsal root ganglion of a chick among other cell lines. ASIC1a currents have also been shown to be inhibited in the presence of oxidizing agents and potentiated in the presence of reducing agents. A decrease and increase in acid induced intracellular Ca2+ accumulation were found, respectively.
Натрий арналары
Пластырь жапсырмасының өлшеулері Gα-ның жүрек жасушаларындағы жылдам Na+ тогын тежеудегі тікелей рөлін көрсетеді. Басқа зерттеулер осы каналдарды жанама түрде басқаратын екінші хабаршы жолының бар екенін дәлелдеді. G ақуыздары Na+ ион каналдарын тікелей немесе жанама түрде белсендіретіні әлі толыққанды анықталған жоқ.
Patch clamp measurements suggest a direct role for Gα in the inhibition of fast Na+ current within cardiac cells. Other studies have found evidence for a second messenger pathway which may indirectly control these channels. Whether G proteins indirectly or directly activate Na+ ion channels not been defined with complete certainty.
Хлорлы арналар
Эпителийлік және жүрек жасушаларындағы хлоридтік каналдың белсенділігі G белоктарына тәуелді екені анықталды. Дегенмен, Gα суббірлігімен тікелей жабылатын жүрек каналы әлі анықталған жоқ. Na+ каналын тежеу кезіндегідей, Cl− каналын активтендіруде де екінші хабаршы жүйелерін ескермеуге болмайды. Нақты Cl− каналдарына жасалған зерттеулер G белоктарының белсендірілуінің әртүрлі рөлдерін көрсетеді. G белоктары скелеттік бұлшықеттердегі Cl− каналының бір түрін тікелей активтендіретіні дәлелденді. Эпилепсия, созылмалы ауырсыну, кокаин, опиоидтар, каннабиноидтар және этанол сияқты құнарлылық тудыратын заттар нейрондық қозушылыққа және жүрек соғу жиілігіне әсер етеді. GIRK каналдарының ұстауға бейімділікке, кокаинге тәуелділікке, сондай-ақ опиоидтар, каннабиноидтар және этанолдың ауырсынуға төзімділігін арттыруға қатысы бар екені көрсетілді. Бұл байланыс GIRK каналдарының модуляторларының осы жағдайларды емдеуде тиімді терапиялық агенттер болуы мүмкін екенін ұсынады. GIRK каналдарының ингибиторлары кокаинге, опиоидтарға, каннабиноидтарға және этанолға тәуелділікті емдеуге, ал GIRK каналдарының активаторлары абстиненттік синдромды емдеуге көмектесуі мүмкін. Этанол агонист ретінде әрекет еткенде, мидағы GIRK каналдары ұзақ уақытқа ашылады. Бұл нейрондық белсенділіктің төмендеуіне алып келеді, нәтижесінде алкогольдік мас күйдің белгілері пайда болады. Этанолды байланыстыра алатын гидрофобты қалтаның табылуы клиникалық фармакология саласында маңызды жаңалық. Бұл байланысу орнына агонист ретінде әрекет ететін заттар нейрондық оқудың қалыпты деңгейден асып кетуіне байланысты эпилепсия сияқты неврологиялық ауруларды емдеуге арналған препараттарды жасауда пайдалы болуы мүмкін. Алкогольмен емделген сүт безі қатерлі ісігінің жасушаларында қатерлі ісіктің өсуі күшейеді. Бұл әрекеттің механизмі әлі зерттелуде. Даун синдромы бар адамдарда 21-ші хромосоманың үш көшірмесі болады, нәтижесінде GIRK2 суббірлігінің экспрессиясы артады. Зерттеулер GIRK2 суббірліктерін артық экспрессиялейтін рекомбинантты тышқандардың G белоктарымен қақпаланған K+ каналдарын белсендіретін препараттарға жауабының өзгергенін көрсетті. Бұл өзгерген жауаптар тек sinoatrial түйінімен және atrium-мен шектелді, олардың екеуі де көп мөлшерде G белоктарымен қақпаланған K+ каналдарын қамтиды. G белоктарымен белсендірілген IK,ACh каналы K+-ның плазмалық мембрана арқылы және жасушадан сыртқа ағылуына мүмкіндік береді. Бұл ток жасушаны гиперполяризациялап, әрекет потенциалын тоқтатады. Созылмалы жүрек айрығында IK,ACh каналдарының үнемі белсенді болуына байланысты осы ішкі түзету тогының артуы байқалады. Бұл нақты каналдар генетикалық өзгерістерді және опиоидты анальгезияға сезімталдықты зерттеуде маңызды, себебі олар опиоидты тудырған анальгезияда маңызды рөл атқарады. Бірнеше зерттеулер көрсеткендей, созылмалы ауырсынуды емдеу үшін опиоидтар тағайындалған кезде GIRK каналдары белгілі бір GPCR-лармен, атап айтқанда опиоид рецепторларымен белсендіріледі, бұл ноцицептивті берілуді тежеуге алып келеді, сонымен қатар ауырсынды жеңілдетеді. Сонымен қатар, зерттеулер G белоктарының, әсіресе Giα суббірлігінің GIRK-тарды тікелей белсендіретінін көрсетті, олар тышқандардың қабынулы омыртқаларында морфин тудырған анальгезияның таралуына қатысады. Бұл салада созылмалы ауырсынуды басқаруға қатысты зерттеулер жалғасуда.
Chloride channel activity in epithelial and cardiac cells has been found to be G protein dependent. However, the cardiac channel that has been shown to be directly gated by the Gα subunit has not yet been identified. As with Na+ channel inhibition, second messenger pathways cannot be discounted in Cl− channel activation. Studies done on specific Cl− channels show differing roles of G protein activation. It has been shown that G proteins directly activate one type of Cl− channel in skeletal muscle. Epilepsy, chronic pain, and addictive drugs such as cocaine, opioids, cannabinoids, and ethanol all affect neuronal excitability and heart rate. GIRK channels have been shown to be involved in seizure susceptibility, cocaine addiction, and increased tolerance for pain by opioids, cannabinoids, and ethanol. This connection suggests that GIRK channel modulators may be useful therapeutic agents in the treatment of these conditions. GIRK channel inhibitors may serve to treat addictions to cocaine, opioids, cannabinoids, and ethanol while GIRK channel activators may serve to treat withdrawal symptoms. When ethanol acts as an agonist, GIRK channels in the brain experience prolonged opening. This causes decreased neuronal activity, the result of which manifests as the symptoms of alcohol intoxication. The discovery of the hydrophobic pocket capable of binding ethanol is significant in the field of clinical pharmacology. Agents that can act as agonists to this binding site can be potentially useful in the creation of drugs for the treatment of neurological disorders such as epilepsy in which neuronal firing exceeds normal levels. Treatment of breast cancer tissue with alcohol has been shown to trigger increased growth of the cancer cells. The mechanism of this activity is still a subject of research. People with Down Syndrome have three copies of chromosome 21, resulting in an overexpression of the GIRK2 subunit. Studies have found that recombinant mice overexpressing GIRK2 subunits show altered responses to drugs that activate G protein gated K+ channels. These altered responses were limited to the sino atrial node and atria, both areas which contain many G protein gated K+ channels. The IK,ACh channel, when activated by G proteins, allows for the flow of K+ across the plasma membrane and out of the cell. This current hyperpolarizes the cell, thus terminating the action potential. It has been shown that in chronic atrial fibrillation there an increase in this inwardly rectifying current because of constantly activated IK,ACh channels. These specific channels have been the target of recent studies dealing with genetic variance and sensitivity to opioid analgesics due to their role in opioid induced analgesia. Several studies have shown that when opioids are prescribed to treat chronic pain, GIRK channels are activated by certain GPCRs, namely opioid receptors, which leads to the inhibition of nociceptive transmission, thus functioning in pain relief. Furthermore, studies have shown that G proteins, specifically the Gi alpha subunit, directly activate GIRKs which were found to participate in propagation of morphine induced analgesia in inflamed spines of mice. Research pertaining to chronic pain management continues to be performed in this field.