Кіріспе

Микробқа қарсы белсенділігі бар пептидтер класы. Микробқа қарсы пептидтер (МПП), сонымен қатар иегер қорғаныс пептидтері (ИҚП) деп те аталады, тіршіліктің барлық түрлерінде кездесетін туа біткен иммундық жауаптың бір бөлігі болып табылады. Прокариоттық және эукариоттық жасушалар арасында микробқа қарсы пептидтердің мақсаты бола алатын маңызды айырмашылықтар бар. Бұл пептидтер – жаңа емдік құралдар ретінде үміттендіретін, күшті, кең спектрлі микробқа қарсы заттар. Микробқа қарсы пептидтер Грам-теріс және Грам-оң бактерияларды, қабықшасы бар вирустарды, саңырауқұлақтарды және тіпті өзгерген немесе қатерлі жасушаларды өлтіру қабілетін көрсеткен. Көптеген дәстүрлі антибиотиктерден айырмашылығы, микробқа қарсы пептидтер көбінесе биологиялық мембраналарды бұзып, трансмембраналық каналдар құра алады және иммуномодуляторлар ретінде әрекет ете отырып, иммунитетті күшейтуге қабілетті.

Іс-шаралар

Микробтарға қарсы пептидтердің микробтарды өлтіру механиздері әртүрлі, және әртүрлі бактерия түрлері үшін өзгеше болуы мүмкін. Кейбір микробтарға қарсы пептидтер бактерияларды да, саңырауқұлақтарды да өлтіреді, мысалы, псориазин E. coli және бірнеше жіпшелі саңырауқұлақтарды өлтіреді. Цитоплазмалық мембрана жиі нысана болып табылады, бірақ пептидтер ДНК және белок синтезіне, белок бүктелуіне және жасуша қабырғасының синтезіне де кедергі келтіруі мүмкін. Ішкі байланысу модельдеріне жасуша қабырғасының синтезін тежеу, цитоплазмалық мембрананы өзгерту, автолизинді белсендіру, ДНК, РНК және белок синтезін тежеу, сондай-ақ белгілі бір ферменттерді тежеу кіреді. Көп жағдайда өлтірудің нақты механизмі белгісіз. Мұндай механизмдерді зерттеудің жаңа әдістерінің бірі – қос поляризациялық интерферометрия. Көптеген дәстүрлі антибиотиктерден өзгеше, бұл пептидтер бактерицидтік сипатқа ие.

АМП-лер антиграм-оң бактериялық, антиграм-теріс бактериялық, антигрибтік, антивирустық, антипаразиттік және антикүштің қабілеті сияқты көптеген әрекеттерге ие болуы мүмкін. Ірі АМП функционалдық талдауы көрсеткендей, барлық АМП әрекеттерінің ішінде амфипатиялық қасиеттері және зарядталуы, АМП-лердің екі маңызды ерекшелігі, грам-теріс бактерияға қарсы белсенділігі бар және жоқ АМП-лерді ең жақсы ажыратады. Бұл грам-теріс бактерияға қарсы белсенділігі бар АМП-лер күшті амфипатиялық қасиеттерге және оң зарядқа ие болуы керек немесе оларды қажет етуі мүмкін екенін білдіреді.

Иммуномодуляция

Бактерияларды тікелей өлтіруден басқа, олардың инфекцияны жоюға қатысы бар бірқатар иммуномодуляторлық функциялары бар екені көрсетілді, оның ішінде жаңашыр гендерінің экспрессиясын өзгертуге, хемокин ретінде әрекет етуге және/немесе хемокин өндірісін күшейтуге, липополисахаридтерден туындаған қабынуға қарсы цитокин өндірісін тежеуге, жараның жазылуын жеделдетуге, дендриттік жасушалар мен адаптивті иммундық жауап жасушаларының реакцияларын реттеуге қабілеттілігі бар. Жануарлар моделінде жаңашырдың қорғаныс пептидтері инфекцияны болдырмау және оны жою үшін өте маңызды екені анықталды. Көптеген пептидтер бастапқыда "микробқа қарсы пептидтер" деп сипатталған, бірақ in vivo зерттеулерде олардың одан да маңызды басқа функциялары бар екені дәлелденді (мысалы, гепцидин). Мысалы, дускетид – p62 арқылы әрекет ететін иммуномодулятор, ал p62 инфекцияның toll-тәрізді сигналдануына қатысатын белок. Бұл пептид Soligenix (SGNX) компаниясы жүргізіп жатқан III фазалық клиникалық сынауда басты және мойын аймағындағы қатерлі ісіктерге ем жасау кезінде радиация салдарынан ауыз қуысының зақымдануын қалпына келтіруге көмектесе алатынын анықтау үшін зерттелуде.

Антибактериалды функциядан тыс белсенділігі

АМП-лер бактериялар мен саңырауқұлақтарды өлтіруден басқа да функцияларды атқаратыны байқалды. Бұл қызметтерге вирусқа қарсы әсерлер, сондай-ақ иесінің қорғанысындағы рөлдер, мысалы, қатерлі ісікке қарсы функциялар және неврологиядағы рөлдер кіреді. Осыған байланысты АМП-ні "Иесінің қорғаныс пептидтері" деп қайта атауға бағытталған қозғалыс пайда болды, бұл АМП-лердің кең ауқымды әрекеттерін қамтиды.

Қатерлі ісікке қарсы қасиеттері

Кейбір цекропиндер (мысалы, цекропин А және цекропин В) қатерлі ісікке қарсы қасиеттерге ие және қатерлі ісікке қарсы пептидтер (АКП) деп аталады. Жеміс шырынының Defensin ісік өсуін тоқтатады, күдік бойынша, қатерлі жасушалардың көпшілігіне тән жасушалық мембрана өзгерістеріне байланысты, мысалы, фосфатидилсериннің сыртқа шығуы арқылы ісік жасушаларына байланысады.

Антибиофильмдік қасиеттері

Cecropin A, жеке өзі немесе налидиксикалық қышқыл антибиотикасымен бірге, планктондық және сессильді биофильм құрайтын уропатогенді E. coli (UPEC) жасушаларын жоя алады, инфекцияны тірі организмде (Galleria mellonella жәндігінде) цитотоксикалық әсерінсіз, синергиялық түрде жояды. Әсер етудің көп мақсатты механизмі сыртқы мембрананың өткізгіштігін арттыру, одан кейін эффлюс насосының белсенділігін тежеу және клеткадан тыс және клеткаішілік нуклеин қышқылдарымен өзара әрекеттесу арқылы биофильмді бұзуды қамтиды.

Басқа зерттеулер

Соңғы уақытта прокариоттардан, балықтар мен моллюскалар сияқты су ортасында тіршілік ететін организмдерден, сондай-ақ эхидналар сияқты монотремалардан антимикробтық пептидтерді анықтауға бағытталған зерттеулер жүргізілуде.

Таңдаушылық

Бактериялық жасушалар мен қабылдаушы жасушалардың антимикробтық пептидтермен бәсекелесуінде, антимикробтық пептидтер сүтқоректілер жасушаларына қарағанда бактериялық жасушалармен негізгі өзара әрекеттесуге түседі, бұл оларға сүтқоректілер жасушаларына едәуір зиян келтірмей, микроорганизмдерді өлтіруге мүмкіндік береді. Қатерлі жасушаларға қатысты, олар өздері де дефензин сияқты адамның антимикробтық пептидтерін бөліп шығарады, және кейбір жағдайларда, олар қоршаған нормальды жасушалардан гөрі көбірек төзімді болады. Сондықтан, қатерлі жасушаларға қарсы таңдаудың жоғары болуын әрқашан болжауға болады деген қорытындыға келмейміз.

Бақылау

Жасушалардың таңдаулылығын бақылауға көп еңбек жұмсалды. Мысалы, таңдаулылықты бақылау үшін, пептидтердің физикалық-химиялық параметрлерін өзгерту және оңтайландыруға әрекеттер жасалды, оның ішінде жалғыз зарядты, спиральдылықты, бір қалдыққа шаққандағы гидрофобтылықты (H), гидрофобтық моментті (μ) және оң зарядталған полярлық спираль бетінің (Φ) бұрышын. Магаининнің субстрат бетіне тікелей қосылуы клеткалардың арнайы емес байланысын азайтып, Salmonella және E. coli сияқты бактериялық клеткаларды анықтау шегін жақсартады деген ұсыныс бар.

Биоинформатика

Антимикробтық пептидтерді каталогтауға арналған бірнеше биоинформациялық деректер базасы бар. (APD) – антимикробтық пептидтер үшін түпнұсқа және үлгілік деректер қоры (https://aps.unmc.edu) болып табылады. APD негізінде басқа деректер базалары да құрылды, соның ішінде ADAM (Антимикробтық пептидтер дерекқоры), BioPD (Биологиялық белсенді пептидтер дерекқоры), CAMP (Антимикробтық пептидтердің тізбектері мен құрылымдарының жинағы), DBAASP (Антимикробтық белсенділік және пептидтердің құрылымы туралы деректер қоры), DRAMP (Антимикробтық пептидтердің дерекқоры) DRAMP дерекқорына қош келдіңіз және LAMP (АМП-тарды байланыстыру). Антимикробтық пептидтер деректер базаларын құрамындағы пептидтердің көзіне қарай екі категорияға бөлуге болады: арнайы және жалпы деректер базалары. Бұл деректер базалары антимикробтық пептидтерді талдау және болжау үшін әртүрлі құралдарды ұсынады. Мысалы, APD кеңінен қолданылатын есептеу интерфейсіне ие және көптеген басқа құралдарға сілтемелер береді. CAMP AMP болжау, мүмкіндіктер калькуляторы, BLAST іздеу, ClustalW, VAST, PRATT, спиральді дөңгелек және т.б. құралдарын қамтиды. Сонымен қатар, ADAM пайдаланушыларға AMP тізбегінің құрылымдық қатынастарын іздеуге немесе қарап шығуға мүмкіндік береді. Антимикробтық пептидтер көбінесе саңырауқұлаққа қарсы, бактерияға қарсы және туберкулезге қарсы пептидтер сияқты әртүрлі санаттарды қамтиды. : Транскриптомдық және протеомдық деректердегі функционалдық белсенділігі мен физикалық-химиялық қасиеттері бар антимикробтық пептидтерді зерттеуге арналған онлайн-платформа ұсынады. Бұл онлайн ресурс антимикробтық пептидтер (АМП) туралы, оның ішінде тізбек ақпараты, антимикробтық белсенділік, трансляциядан кейінгі модификациялар (ПТМ), құрылымдық визуализация, антимикробтық қуаты, ең төменгі тежеуші концентрациясы (МИК) бар мақсатты түрлер, физикалық-химиялық қасиеттер немесе АМП-белок өзара әрекеттесуі сияқты әртүрлі тақырыптарды қамтиды. PeptideRanker, PeptideLocator және AntiMPmod сияқты құралдар антимикробтық пептидтерді болжауға мүмкіндік береді, ал басқалары антигрибковый және туберкулезге қарсы белсенділікті болжауға арналған.