Аксон бағыттаушылары: Нетрин тобының құрылымы мен функциясы
Netrin
Нейтриндер – аксондарды бағыттауға қатысатын маңызды ақуыздар. Олар организмдегі даму процесінде, жүйке талшықтарының өсуін реттейді. Биология, нейробиология.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Аксонды бағыттауға қатысатын ақуыздар класы
Class of proteins involved in axon guidance
Нетриндер – аксонды бағыттауға қатысатын ақуыздар класы. Олар санскрит тіліндегі "нетр" сөзінен аталған, яғни "жетекші" деген мағынаны білдіреді. Нетриндер генетикалық тұрғыдан нематод құрттары, жеміс шыбындары, бақалар, егеуқұйрықтар және адамдарда сақталады. Құрылымдық тұрғыдан, нетрин клеткадан тыс матрицалық ақуыз – ламининге ұқсас. Нетриндер химиотроптық болып табылады; өсіп келе жатқан аксон нетриннің жоғары концентрациясына қарай немесе одан алшақтайды. Аксонды бағыттау механизмі толыққанды түсіндірілмегенімен, нетринге тартылу UNC 40/DCC жасуша беткейлік рецепторлары арқылы, ал тебілу UNC 5 рецепторлары арқылы жүзеге асатыны белгілі. Нетриндер сондай-ақ өсу факторлары ретінде әрекет етеді, мақсатты жасушаларда жасуша өсуіне ынталандық береді. Нетринге жетіспеушілікпен туған егеуқұйрықтарда гиппокамп комиссурасы немесе corpus callosum қалыптаспайды. Адам эмбриондарының даму кезеңіндегі омыртқа жотасындағы нетрин әрекетінің ұсынылған моделі бойынша, нетриндер еден пластинкасынан бөлінеді, содан кейін дамушы омыртқа жотасындағы нейрондарға жататын аксондардың өсу конустарында орналасқан рецепторлық ақуыздармен сіңіріледі. Бұл нейрондардың денелері қозғалмай тұрады, ал аксондар нетриндермен анықталған жолмен қозғалып, ақырында эмбриональды ми ішіндегі нейрондармен синапстар құру арқылы байланысады. Зерттеулер жаңа аксондардың нетриндерге немесе олармен байланысты химиялық факторларға емес, бұрын қалыптасқан жолдарға сүйенетінін көрсетеді.
Netrins are a class of proteins involved in axon guidance. They are named after the Sanskrit word "netr", which means "one who guides". Netrins are genetically conserved across nematode worms, fruit flies, frogs, mice, and humans. Structurally, netrin resembles the extracellular matrix protein laminin. Netrins are chemotropic; a growing axon will either move towards or away from a higher concentration of netrin. Though the detailed mechanism of axon guidance is not fully understood, it is known that netrin attraction is mediated through UNC 40/DCC cell surface receptors and repulsion is mediated through UNC 5 receptors. Netrins also act as growth factors, encouraging cell growth activities in target cells. Mice deficient in netrin fail to form the hippocampal comissure or the corpus callosum. A proposed model for netrin activity in the spinal column of developing human embryos is that netrins are released by the floor plate and then are picked up by receptor proteins embedded in the growth cones of axons belonging to neurons in the developing spinal column. The bodies of these neurons remain stationary while the axons follow a path defined by netrins, eventually connecting to neurons inside the embryonic brain by developing synapses. Research supports that new axons tend to follow previously traced pathways rather than being guided by netrins or related chemotropic factors.
Ашылу
Нетрин алғаш рет 1990 жылы Caenorhabditis elegans нематодында сипатталды және стандартты C. elegans атау ережесіне сәйкес UNC 6 деп аталды. UNC 6-ның алғашқы сүтқоректі аналогы 1994 жылы ашылды, онда оның кеміргіштердің жұлындығындағы комиссуральды аксондар үшін өте маңызды бағыттаушы сигнал екені анықталды.
Netrin was first described in the nematode Caenorhabditis elegans in 1990, and named UNC 6, according to standard C. elegans naming protocol. The first mammalian homologue of UNC 6 was discovered in 1994, where it was discovered to be a vital guidance cue for rodent commissural axons in the spinal cord.
Нетриндер туралы жалпы түсінік
Нетриндер тобы көбінесе секрецияланатын ақуыздардан тұрады, олар мидың даму кезінде кейбір нейрондарды тартатын, ал басқаларын итергіштейтін екі функциялы сигналдар болып табылады. Екі жақты симметрияға ие барлық жануарлардың орта сызығында кездесетін олар, нейрогенез кезінде ұзақ немесе қысқа қашықтықтағы сигналдар ретінде әрекет ете алады. Өз функцияларын орындау үшін нетриндер нақты рецепторлармен – нейрондарды тарту үшін DCC немесе кері итеру үшін UNC 5 рецепторларымен өзара әрекеттеседі. Нетриндердің екіншілік құрылымында аминдық терминальдың соңында ламининмен гомологты бірнеше домендері бар, бұл жоғары деңгейде сақталуды көрсетеді. C-терминальдық доменде түрлер арасындағы ең көп айырмашылықтар кездеседі және ол клеткадан тыс матрицадағы немесе жасуша бетіндегі нақты белоктармен өзара әрекеттесуге мүмкіндік беретін әртүрлі аминқышқылдарынан тұрады. Құрылымдық және функционалдық айырмашылықтар бірнеше түрлі нетриндерді анықтауға әкелді, олардың ішінде нетрин 1, нетрин 3 және нетрин G бар.
The netrin family is composed mostly of secreted proteins which serve as bifunctional signals: attracting some neurons while repelling others during the development of the brain. Expressed in the midline of all animals possessing bilateral symmetry, they can act as long or short range signals during neurogenesis. In order to carry out their functions, netrins interact with specific receptors: DCC or UNC 5, depending on whether they are trying to attract or repel neurons, respectively. There is a high degree of conservation in the secondary structure of netrins, which has several domains which are homologous with laminin at the amino terminal end. The C terminal domain is where most of the variation is found between species and contains different amino acids which allow interaction with specific proteins in extracellular matrix or on the cell surface. The differences in terms of structure and function have led to the identifications of several different types of netrins including netrin 1, netrin 3, and netrins G.
Негізгі нетриндер
Нетрин 1 омыртқа миының қарынды аймағындағы еден пластинасында және нейроэпителийлік жасушаларда, сондай-ақ жүйке жүйесінің басқа да жерлерінде, оның ішінде соматикалық мезодерма, бүйрек безі және жүрек бұлшық еттерінде табылады. Оның негізгі қызметі – аксональды бағыттау, нейрондық көші-қон және әртүрлі тармақталу құрылымдарының морфогенезі. Нетрин 1 геніндегі мутациясы бар егеуқұйрықтарда мидың алдыңғы және омыртқа миының комиссуралық аксондары жетілмейді. Нетрин 1 және 3 қатерлі ісік жасушаларында ғана экспрессияланатыны анықталды. Нетрин 3 басқа нетриндерден өзгеше. Ол шеткі жүйке жүйесінің даму кезінде қозғалтқыш, сезім және симпатикалық нейрондарда кездеседі, ал орталық жүйке жүйесінде өте шектеулі. Дамушы құрттың эпидермалық жасушаларында да осындай ерте экспрессия және бүйірлік орта сызықтан шығатын белок концентрациясының градиенті байқалады. Дәлелдер бұл градиенттің UNC 6-ның аксондардың бастапқы айналмалы көші-қонын орталық бүйірлік сызыққа бағыттаудағы ұзақ қашықтықтағы функциясы үшін маңызды екенін, ал UNC 40 рецепторы тартымды жауапқа қатысатынын көрсетеді. Қосымша аксондар орта сызыққа жеткенде, UNC 6-ның уақытша және кеңістіктегі экспрессиясы күшейе түседі, бұл аксондардың жалпы арқалық-қарнылық бағытынан кейін UNC 6 аксондарды нақтырақ жерлерге бағыттауға қатысатынын көрсетеді. Жақында ғалымдар нетрин 1-нің DCC-мен байланысуы кем дегенде үш тәуелсіз сигналдық жол арқылы аксональды тартымдылықты қозғалысқа келтіретін көптеген жасушалық механизмдерді сипаттады. Үш жолдың барлығында да нетрин 1 DCC-нің гомодимеризациясын тудырады, бұл хемоаттракция каскадын бастайды. Бірінші жол бойынша, фокусқа қатысты адгезия киназасы (FAK) DCC-ге байланысады және екеуі де нетрин 1-ге байланысқанда тирозин фосфорилирлеуіне ұшырайды, бұл Src және Fyn-нің жұмылдырылуына және фосфорилирленуіне әкеледі, бұл екінші хабаршылар Rac1 және Cdc42-нің артуына алып келіп, өсу конусының кеңеюін қозғалысқа келтіреді. Екінші мүмкін жол бойынша, фосфатидилинозитол трансферлік протеін α (PITP) фосфорилирленген DCC-ге байланысады, бұл фосфолипаза C (PLC)-ны cAMP-тің cGMP-ге қатынасын арттыруға итермелейді. Бұл cAMP-тің cGMP-ге қатысты артуы L типті Ca2+ каналдарын, сондай-ақ өтпелі рецепторлық потенциалдық каналдарды (TRPC) белсендіреді, бұл жасушадан тыс Ca2+ ағынына әкеледі. Дәлелдерге сүйенсек, кальцийдің артуы Rho GTPазалар, Cdc42 Rac1 және ядролық транскрипция факторы NFAT-тың белсендірілуіне себеп болады, олардың барлығы өсу конусының кеңеюін бастауы мүмкін. Қосымша зерттеулер де нетрин тудырған DCC төменгі бағытындағы NcK және Wiskott-Aldrich синдромы протеіні WASP-тың Rac1 және Cdc42-ні және содан кейін аксондардың өсуін қозғалысқа келтіргенін көрсетті.
Netrin 1 is found in the floor plate and neuroepithelial cells of the ventral region of the spinal cord, as well as other locations in the nervous system including the somatic mesoderm, pancreas and cardiac muscle. Its main role is in axonal guidance, neuronal migration and morphogenesis of different branching structures. Mice with mutations in the netrin 1 gene were observed to be lacking in forebrain and spinal cord commissural axons. Netrin 1 and 3 has been described to have an exclusive expression in cancer cells. Netrin 3 is different from other netrins. While expressed during development of the peripheral nervous system in the motor, sensory and sympathetic neurons, it is very limited in the central nervous system. The same early expression and formation of a protein concentration gradient emanating from the ventral midline is observed in epidermal cells of the developing worm. Evidence suggests that this gradient is essential for the long range function of UNC 6 in guiding the initial circumferential migration of axons to the ventral midline and that the UNC 40 receptor mediates the attractive response. As additional axons reach the midline, the temporal and spatial expression of UNC 6 becomes increasing restricted, indicating that after a more general dorsal ventral guidance of axons, UNC 6 is further involved in directing axons to more specific locations. Recently, scientists have characterized many of the cellular mechanisms by which netrin 1 binding to DCC motivates axonal attraction through at least three independent signaling pathways. In all three pathways netrin 1 is observed to cause the homodimerization of DCC that begins the chemoattraction cascade. In the first pathway, the focal adhesion kinase (FAK) is bound to DCC and both undergo tyrosine phosphorylation upon netrin 1 binding that induces the recruitment and phosphorylation of Src and Fyn, which is hypothesized to lead to an increase in second messengers Rac1 and Cdc42 thereby promoting growth cone extension. In a second possible pathway, phosphatidylinositol transfer protein α (PITP) binds to phosphorylated DCC which induces phospholipase C (PLC) to increase the ratio of cAMP to cGMP. This increase of cAMP relative to cGMP activates L type Ca2+ channels as well as transient receptor potential channels (TRPC's) causing an influx of extracellular Ca2+. Evidence suggests that this increased calcium is responsible for the activation of Rho GTPases, Cdc42 Rac1 and the nuclear transcription factor NFAT which can all initiate growth cone extension. Additional studies have also shown that netrin induced signaling between DCC downstream targets NcK, and Wiskott–Aldrich syndrome protein WASP trigger Rac1 and Cdc42 and subsequently axonal growth.
Қалпына келтіру
ДЦК омыртқалы жануарларда да, ал UNC 40 – C. elegans-та да нетрин рецепторы Unc5-пен байланысқанда, тартымды емес, керісінше, итергіш жауапты тудырады. Жоғарыда талқыланған орталық желілік градиентте нетрин 1 трохлеарлық моторлық нейрондардың аксондары үшін химиорепеллент ретінде әрекет етеді, осылайша олардың өсуін дорсальды бағытта (орталық желіліктен алыс) бағыттайды. Эмбриональды Xenopus жұлынның ДЦК-ны антиденелермен тежеу in vitro жағдайында тартымдылықты да, итергіштікті де тоқтатты. Сондай-ақ, C. elegans unc 40 мутанттарында көптеген кемшіліктер байқалды; алайда, миграция үлгілеріндегі қателерге unc 5 геніндегі мутациялар күштірек әсер етті, бұл netrin 1 гомологы UNC 6-ның UNC 5 рецепторына байланысуы ғана аксондардың өсуін тежеуге қабілетті екенін көрсетеді. Вертебраттар мен төменгі сатыдағы жәндіктердегі жүйелерде нетриндердің жоғары концентрацияланған қысқа қашықтықтағы химиорепульсиясы негізінен UNC 5 рецепторы арқылы жүзеге асады, ал кеңірек тараған концентрациядағы ұзақ қашықтықтағы итергіш әсерлер DCC (C. elegans-та UNC 40) және UNC 5 арасындағы координацияны қажет етеді. Қазіргі гипотеза бойынша, ұзақ қашықтықтағы химиорепульсия DCC/UNC 5 кешенімен нетрин 1 өзара әрекеттескенде арахидон қышқылының жолын іске қосады. Бұл жол 12 HPETE (12 гидроперокси 5, 8, 10, 14 эйкозатетраено қышқылы) клетка ішіндегі деңгейін арттырады, бұл cGMP сигнализациясын тудырады және одан кейін cAMP/cGMP қатынамын төмендетеді. Бұл қатынасты төмендету L-типті кальций арналары (LCC) арқылы кальций өткізгіштігін тежейді және нәтижесінде Ras гомологты гендер отбасының мүшесі А (RhoA) белсенділігі арқылы өсу конусының итергіш реакциясын тудырады. Ұқсас RhoA-ға байланысты механизм қысқа қашықтықтағы химиорепульсия үшін де ұсынылады, онда нетрин 1 тек UNC 5 гомодимерлеріне байланысу тирозин фосфорилирлеуін тудырады, бұл FAK және Src қажет етеді, нәтижесінде RhoA белсендіріледі. Тағы бір механизм бойынша, тирозинфосфатаза Shp2 нетрин 1/UNC 5 кешеніне байланысу арқылы да RhoA арқылы химиорепульсияны тудыруы мүмкін.
Both DCC in vertebrates and UNC 40 in C. elegans have been shown to initiate a repulsive rather than attractive response when associated with the netrin receptor Unc5. In the same ventral midline gradient discussed above, netrin 1 acts as a chemorepellant for axons of the trochlear motor neurons, thus directing their growth dorsally (away from the ventral midline). Antibody inhibition of DCC in embryonic Xenopus spinal cord inhibited both attraction and repulsion in vitro. Likewise, multiple defects were observed in C. elegans unc 40 mutants; however, errors in migration patterns were more profoundly affected by mutations in the unc 5 gene, indicating that binding of the netrin 1 homologue UNC 6 to the UNC 5 receptor alone can repel axonal growth. In both vertebrate and invertebrate systems, short range chemorepulsion in which the concentration of netrins is high, seems to primarily occur via the UNC 5 receptor, while long range repulsive effects at more diffuse concentrations require coordination between DCC (UNC 40 in C. elegans) and UNC 5. It is currently hypothesized that long range chemorepulsion involves initiation of the Arachidonic acid pathway upon netrin 1 interaction with the DCC/UNC 5 complex. This pathway increases the intracellular levels of 12 HPETE (12 Hydroperoxy 5, 8, 10, 14 Eicosatetraenoic Acid), which induces cGMP signaling and subsequently causes a decrease in the cAMP/cGMP ratio. Reducing this ratio inhibits calcium conductance through the L type calcium channels (LCC) and ultimately results in growth cone repulsion though a possible activation of Ras homolog gene family, member A (RhoA). A similar RhoA mediated mechanism is proposed for short range chemorepulsion whereby netrin 1 binding to UNC 5 homodimers alone induces tyrosine phosphorylation requiring FAK and Src, which as a result activates RhoA. An additional mechanism proposes that binding of the tyrosine phosphatase Shp2 to the netrin 1/UNC 5 complex may also trigger chemorepulsion through RhoA.
Глиалдық және мезодермалық бағыт-бағдар
Көптеген зерттеулер нетрин 1, UNC 40, UNC 6 және UNC 5 эмбриогенез кезінде глиа жасушаларының қозғалысына қатысатынын көрсетті. Drosophila melanogaster-де қозғалыс фазасында эмбриональды перифериялық глиа (ePG) UNC 5-ті өндіреді. UNC 5 жоқ организмдерде ePG қозғалыс кезінде тоқтап қалады немесе мүлдем қозғалмайды.
Many studies have shown that netrin 1, UNC 40, UNC 6, and UNC 5 are involved in the migration of glia during embryogenesis. During the migratory phase in Drosophila melanogaster, embryonic peripheral glia (ePG) express UNC 5. In UNC 5 knockout organisms, ePG either stall while migrating or fail to migrate.
Нейрондық бағыттан тыс функциялар
Бір кезде орталық жүйке жүйесінде аксондардың бағытталуына қатысқан деп түсінілгенмен, жаңа зерттеулер нетринді қатерлі ісіктерді реттеумен, жүйке емес тіндердің дамуы мен қалыптасуымен, сондай-ақ қатерлі ісіктерді және басқа да ауруларды анықтаумен байланыстырды.
Although originally understood to be specifically involved in axonal guidance in the central nervous system, new research has linked netrin to cancer regulation, the development and formation of non neural tissue, and the detection of cancer and other diseases.
Тіннің дамуы мен реттелуі
Нетрин жүйке жүйесінен тыс тіндердің дамуы мен жетілуін реттеуде маңызды рөл атқарады. Нейрологиялық емес тіндердің кейбіріне өкпе, плацента, қан тамырлары, бүйрек, бұлшықет және сүт безі тіндері жатады. Нетрин тіндердің морфогенезіне әр түрлі органдарда дамушы жасушалардың қозғалысын және жасушалардың жабысуын бақылау арқылы әсер етеді. Сүт бездерінің дамуы кезінде каналдық желілердің өсіп келе жатқан ұштары екі қабаттан тұрады: люминальды эпителий жасушалары мен қапшық жасушаларынан. Люминальды жасушалар нетрин 1-ді бөліп шығарады, ол қапшық жасушаларындағы рецептор неогенинге (DCC гомологы) байланады. Бұл екі жасушалық қабаттың бірігуіне мүмкіндік береді, бұл сүт бездеріндегі терминалды ұшы түйіндерінің (TEB) дұрыс морфогенезі үшін қажет. Нетрин 1 немесе неогенин үшін кодталған геннің жоғалуы TEB-тің дұрыс қалыптаспауына әкеледі, бұл нейрондық жүйелердегідей бағыттаушы молекула ретінде әрекет етудің орнына, нетрин 1 сүт тінінде жабысқақ ретінде қызмет етеді. Эмбриональды өкпенің морфогенезінде эпителий жасушалары нетрин 1 және нетрин 4-ті экспрессиялайды. Бұл нетриндер базалық мембранадағы эндодермалық бүршіктерді қоршап, дистальді ұштық жасушалардың DCC және UNC5B экспрессиясын болдырмайды. Бұл өкпенің қалыпты дамуына мүмкіндік береді және тым көп тармақтану мен бүршік пайда болуының алдын алады. Нетрин қан тамырлары желілерінің өсуіне маңызды молекула ретінде қатысады. Көптеген зерттеулер нетриннің осы тармақталатын тамырларға әртүрлі әсерін анықтады. Қан тамырлары тініндегі эндотелий ұшындағы жасушалар нейрондық тіндегі өсу конусына ұқсас қасиеттерді көрсетеді. Зерттеулер осы эндотелий ұшындағы жасушалар да нетрин 1-ге байлана алатын UNC5B-ді экспрессиялайтынын анықтады, бұл ангиогенезді тежейді. Алайда, бірнеше зерттеулер нетрин 1 қан тамырларының тармақтануын ынталандыратынын көрсетті. Осы зерттеулер нәтижесінде нетрин 4 лимфа тамыр жүйесінің өсуіне жауапты екені анықталды. Жалпы алғанда, бұл зерттеулер нетриннің реттеуші әсері қан тамырлары тінінің түріне байланысты екенін көрсетеді. Соңғы уақытта нетрин плацентадағы ангиогенезге қатысы бар екені анықталды, сондықтан ол ұрықтың тіршілігі үшін өте маңызды. Бұл жаңалық плацентадағы қан тамырларының ауруларын емдеуде маңызды рөл атқарады. Ересектерде нетрин дің клеткаларының қозғалысын және қабынуды реттеуге қатысады. Нетрин 1 лейкоциттердің денедегі қабыну ошақтарына қозғалуын тежейді. Бұл нетриннің жоғарылатуы зақымдалған тінді артық қабынудан қорғайтынын көрсетеді. Сонымен қатар, ересек нейропрогениторлық жасушалар мен омыртқа миының ересек прогениторлық жасушаларының омыртқаға қозғалуы нетрин 1-ге тәуелді. Бұл дің жасушаларының тежелуін немесе тартылуын бақылайтын механизм туралы мәліметтер аз.
Netrin has been discovered to play a key role in the development and mature regulation of tissue outside the nervous system. Some of the non neural tissues implicated include lung, placental, vasculature, pancreas, muscle and mammary gland tissue. Netrin contributes to tissue morphogenesis by controlling developing cell migration and cell adhesion in different organs. In developing mammary glands, the growing tips of the ductal network consist of two layers made up of luminal epithelial cells and cap cells. The luminal cells secrete netrin 1, which binds to the receptor neogenin (a homologue of DCC) on the cap cells. This allows for adhesion between the two cell layers, which is necessary for the proper morphogenesis of the terminal end buds (TEBs) in the mammary glands. Loss of the gene coding for either netrin 1 or neogenin leads to the improper formation of the (TEBs), suggesting that rather than acting as a guidance molecule as in neuronal systems, netrin 1 serves as an adhesive in mammary tissue. During the morphogenesis of the embryonic lung, epithelial cells express netrin 1 and netrin 4. These netrins surround endoderm buds in the basement membrane, preventing distal tip cells from expressing DCC and UNC5B. This allows for normal development of the lung and halts potentially dangerous over branching and budding from occurring. Netrin has been implicated as a vital molecule for the proliferation of vascular networks. Multiple studies have found different effects of netrin on these branching vessels. The endothelial tip cells in vascular tissue display similar properties to the growth cone found in neuronal tissue. Studies have discovered that these same endothelial tip cells also express UNC5B, which netrin 1 can bind to, inhibiting angiogenesis. In contrast, several studies show that netrin 1 actually promotes blood vessel branching. In conjunction with this research, it has been found that netrin 4 is responsible for growth in the lymphatic vascular system. Overall, these studies show that regulating effects of netrin is dependent on the type of vascular tissue. Recently, netrin has been implicated in angiogenesis in the placenta, making it vital to the survival of the fetus. This finding has implications in the future treatment of vascular disease in the placenta. In adults, netrin has been implicated in the regulation of stem cell movement and inflammation. Netrin 1 has been found to inhibit leukocyte migration to inflamed areas in the body. This provides evidence that the up regulation of netrin protects injured tissue from excess inflammation. Also, the migration of adult neural progenitor cell and adult spinal cord progenitor cells to the spine is netrin 1 dependent. Little is known of the mechanism controlling the inhibition or attraction of these stem cells.
Қатерлі ісік пен ауру белгілері
Адамның түрлі қатерлі ісіктерінде нетриннің артық экспрессияланатыны дәлелденген. Сондай-ақ, осы процесте кейбір рецепторлардың төмендеуі байқалды. Апоптоздық реттеуге нетрин рецепторлары DCC және UNC5H жауапты. Нетрин 1-дің жоқтығы апоптозға алып келеді, ал нетрин 1-дің болуы апоптоз жолын тежейді. Бұл жол митохондриялық және өлім рецепторлары арқылы бақыланатын жасуша өліміне әкелетін жолдардан тәуелсіз. Бұл адам ішек эпителийінде байқалды, онда ішек түктерінің жоғарғы бөлігіндегі жасушалардың табиғи өлімінің жоғары деңгейі нетрин 1-дің төмен градиентімен байланысты болды. Бұл нетриннің тіндердің өлімі мен өсуімен байланысын көрсетті. Ісікке қарсы ген p53 нетрин 1 экспрессиясына жауапты, яғни нетрин клеткалық циклды реттеуге қатысатын жол болуы мүмкін. Нетрин жасуша өлімін реттеуде маңызды рөл атқаратындықтан, нетринді кодтайтын ген (NTN1) онкоген саналады. Нетрин 1 ісіктерде жоғары реттелетіні анықталғандықтан, соңғы зерттеулер нетрин 1-ді адам организміндегі қатерлі ісіктің пайда болуын анықтауға арналған биомаркер ретінде қарастырды. Зерттеулер көрсеткендей, нетрин бүйрек, бауыр, простата, мидың менингиомасы, гипофиз аденомасы, глиобластомасы және сүт безі қатерлі ісігі бар пациенттердің қан плазмасында қалыпты деңгейден жоғары концентрацияда табылды. Нетрин 3 нейробластомада (балалар ісігі) және ұсақ жасушалы өкпе қатерлі ісігінде (SCLC) ерекше экспрессияланады, бұл жағдайда ол пациенттің нашар жағдайымен байланысты.
In various human cancers, it has been shown that netrin becomes over expressed. It has also been shown that certain receptors become down regulated in this process. The netrin receptors DCC and UNC5H are responsible for apoptotic regulation. The absence of netrin 1 is responsible for apoptosis, while the presence of netrin 1 leads to an inhibition of the apoptotic pathway. This pathway is unique and independent of the mitochondrial and death receptor pathways that lead to controlled cell death. This has been observed in the human colon epithelium, where higher levels of natural cell death at the upper portion of the villi correlated with a smaller gradient of netrin 1. This linked the role of netrin with tissue death and growth. Tumor suppressor p53 is responsible for the expression of netrin 1, implying that netrin may be the pathway through which p53 regulates the cell cycle. Because netrin is so influential in the regulation of cell death, the gene which codes for netrin (NTN1) is considered to be an oncogene. Because netrin 1 has been found to be upregulated in tumors, recent research has attempted to identify netrin 1 as a biomarker for the onset of cancer in the human body. It was found that netrin can be found at above normal levels in the blood plasma of patients who are positive for renal, liver, prostate, meningioma of brain, pituitary adenoma, glioblastoma and breast cancer. Netrin 3 appears to be specifically expressed in Neublastoma (a paediatric tumour) and in small cell lung cancer (SCLC) where it correlates with a bad patient prognosis.
Нетринді зерттеуді жалғастыру
Нетриндер молекулаларының туысына қатысты көптеген сұрақтар әлі де жауапсыз қалды. UNC 5 омыртқалылардың гомологтарының хеморепульсияда қандай рөл атқаратыны әлі анық емес. Нетриннің даму кезіндегі экспрессиясы жайлы көп мәлімет болғанымен, мидағы кейінгі дамудағы реттелуі туралы әлі аз нәрсе белгілі. Нетрин нокаут егешқұйрықтары нетриннің аксондарды бағыттаудағы көптеген рөлін тануға тағы да көп білім керек екенін көрсетті. Қазіргі зерттеулердің маңызды бір бағыты – нетринді қатерлі ісік, миокард инфаркті және Альцгеймер ауруы сияқты түрлі ауруларды емдеу үшін қолдану. Нейробластомамен ауыратын құс және егешқұйрықтардағы зерттеулерде, қатерлі ісіктердегі нетрин 1 автокриндік циклына араласу жасушалардың өліміне алып келді. Бұл болашақ сынақтар нәтижесінде жаңа емдеу әдістеріне жол ашуы мүмкін. Нетрин 1 деңгейін төмендетуге қатысты ұқсас емдеулер метастаздық сүт безі және колоректальды қатерлі ісіктерде де зерттелді. Жақындағы зерттеулер нетриннің NO газын бөліп шығару арқылы жүрек қорғау қызметін атқаратынын көрсетті. Егешқұйрықтарда нетрин Альцгеймер ауруында амилоидты бляшкалардың пайда болуына себепші (Aβ) пептидінің реттелуімен де байланысты.
There are still many unanswered questions regarding the netrin family of molecules. It is still uncertain what role vertebrate homologues of UNC 5 play in chemorepulsion. Although much is known about the expression of netrin during development, little is yet known about its regulation in later development in the brain. Netrin knockout mice show that there is much to learn about the many roles of netrin in axonal guidance. Another important line of current research targets netrin as a treatment for various diseases, including cancer, myocardial infarction, and Alzheimer's disease. In avian and mouse model organisms suffering from neuroblastoma, interfering with the netrin 1 autocrine loop in malignant tumors leads to cell death. This could lead to possible alternative therapies resulting from future trials. Similar treatments regarding the down regulation of netrin 1 are also being investigated for metastatic breast and colorectal cancers. Recent studies also suggest that netrin is involved in a cardioprotective role by releasing NO gas. In mice, netrin has also been associated with the regulation of (Aβ) peptide, which is responsible for amyloid plaques in Alzheimer's disease.