Бос радикалдардың зиянды әсері

Кіріспе

Еркін радикалдардың уыттылығы

Окистену стресі – реактивті оттегі түрлерінің жүйелік проявлениесі мен биологиялық жүйенің реактивті аралық заттарды залалсыздандыру немесе осыдан туындаған зақымды қалпына келтіру қабілеті арасындағы тепе-теңдік бұзылысын көрсетеді. Жасушалардың қалыпты редокс жағдайындағы бұзылулар пероксидтер мен еркін радикалдардың түзілуі арқылы уытты әсерлерге алып келуі мүмкін, олар жасушаның барлық құрамдас бөліктеріне – ақуыздарға, липидтерге және ДНК-ға – зақым келтіреді. Окистену метаболизмінен туындаған окислик стресі ДНК-да негізге зақым келтіреді, сондай-ақ тізбек үзілуіне әкеледі. Негізге зақымдану көбінесе жанама болып келеді және пайда болған реактивті оттегі түрлерінің, мысалы, O2− (супероксид радикалы), OH (гидроксил радикалы) және H2O2 (сутек пероксиді) әсерінен туындайды. Бұдан өзге, кейбір реактивті окислик түрлер редокс сигналдауында жасушалық хабаршылар рөлін атқарады. Окистену стресі жасушалық сигнал берудің қалыпты механизмдерін бұзуы мүмкін. Адамдарда окислик стресс назар аудару тапшылығы және гипербелсенділік синдромы, қатерлі ісік, Лафора ауруы, Альцгеймер ауруы, атеросклероз, жүрек жеткіліксіздігі, миокард инфарктісі, нәзік Х синдромы, серпалы жасуша ауруы, лихен планус, витилиго, аутизм, инфекция, созылмалы шаршау синдромы және депрессияның дамуымен байланысты деп саналады; алайда, реактивті оттегі түрлері пайдалы болуы мүмкін, себебі иммундық жүйе оларды патогендерге шабуыл жасап, жою үшін пайдаланады. Қысқа мерзімді окислик стресс митогормез деп аталатын процестің индукциясы арқылы қартаюдың алдын алуда маңызды рөл атқаруы мүмкін, сондай-ақ өсімдіктерде стресске жауап беру процестерін бастау үшін қажет.

Химиялық және биологиялық әсерлер

Химиялық тұрғыдан алғанда, тотығу стресі тотықтырғыш түрлердің өндірісінің артуымен немесе глутатион сияқты антиоксиданттық қорғаныстың тиімділігінің айтарлықтай төмендеуімен байланысты. Тотығу стресінің әсері осы өзгерістердің шамасына байланысты, жасуша кішкентай бұзылыстарды жеңіп, бастапқы күйіне оралуы мүмкін. Дегенмен, ауыр тотығу стресі жасушалардың өліміне әкелуі мүмкін, тіпті орташа тотығу процестері апоптозды тудыруы мүмкін, ал күшті стресс некрозға соқтыруы мүмкін. Реактивті оттегі түрлерін өндіру – тотығу стресінің ерекше зиянды жағы. Мұндай түрлерге еркін радикалдар мен пероксидтер жатады. Бұл түрлердің кейбіреулері (мысалы, супероксид) өтпелі металдармен немесе басқа да редокс циклдік қосылыстармен (хинондарды қоса) оксидередукциялық реакциялар арқылы жасушаға кең ауқымда зақым келтіретін, одан да агрессивті радикалды түрлерге айналуы мүмкін. Ұзақ мерзімді әсерлердің көп бөлігі ДНК зақымдануынан туындайды. Иондаушы сәулеленудің әсерінен туындаған ДНК зақымдануы тотығу стресіне ұқсас және бұл зақымданулар қартаю мен қатерлі ісікке қатысты. Радиациялық немесе тотығудан туындаған бір негізді зақымданудың биологиялық әсерлері, мысалы, 8-оксигуанин және тимин гликолі, кеңінен зерттелді. Соңғы кезде назар күрделі зақымдануларға ауыстырылды. Иондаушы сәулелену және металл катализделген H2O2 реакцияларының нәтижесінде тандемді ДНК зақымданулары жиі пайда болады. Аноксиялық жағдайларда, басым қос негізді зақымдану – гуаниннің C8 атомының жақын орналасқан 3'-тиминнің (G[8,5 Me]T) 5-метил тобымен байланысқан түрі. Оттегіден алынған осы түрлердің көпшілігі қалыпты аэробикалық метаболизм арқылы түзіледі. Жасушаның қорғаныс механизмдері олардың көп бөлігін жояды. ДНК-ның тотығу зақымдануын жөндеу жиі және үздіксіз жүреді, көбінесе жаңадан туындаған зақымданулармен бірге жүзеге асады. Тышқанның зәрінен бір жасушаға шаққанда шамамен 74 000 тотығушы ДНК адуктісі күніне шығарылады. Сонымен қатар, жасушаның ДНК-сында тотығу зақымдануының тұрақты деңгейі бар. Жас тышқандарда әр жасушада шамамен 24 000 тотығушы ДНК адуктісі, ал ескі тышқандарда 66 000 адукт бар. Көп қанықпаған май қышқылдары, әсіресе арахидон қышқылы және линол қышқылы, еркін радикалдар мен синглеттік оттегі тотығуының негізгі нысаналары болып табылады. Мысалы, тіндер мен жасушаларда линол қышқылының еркін радикалдық тотығуы 13-гидрокси-9Z,11E-октадекадиено қышқылы, 13-гидрокси-9E,11E-октадекадиено қышқылы, 9-гидрокси-10E,12E-октадекадиено қышқылы (9EE HODE) және 11-гидрокси-9Z,12Z-октадекадиено қышқылы, сондай-ақ 4-гидроксиноненалдың рацемиялық қоспаларын тудырады, ал линол қышқылына синглеттік оттегінің шабуылы 13-гидрокси-9Z,11E-октадекадиено қышқылы, 9-гидрокси-10E,12Z-октадекадиено қышқылы, 10-гидрокси-8E,12Z-октадекадиено қышқылы және 12-гидрокси-9Z,13E-октадекадиено қышқылын (13-гидроксиоктадекадиено қышқылы мен 9-гидроксиоктадекадиено қышқылына қараңыз) тудырады. Арахидоникалық қышқылға ұқсас шабуылдар әр түрлі изопростандар, гидроперокси және гидрокси эйкозатетраенаттар және 4-гидроксиалкеналдарды қоса алғанда, өнімдердің әлдеқайда үлкен жиынтығын береді. Бұл өнімдердің көпшілігі тотығу стресінің маркерлері ретінде қолданылса, линол қышқылынан алынған өнімдер арахидон қышқылынан алынған өнімдерге қарағанда әлдеқайда басым болып көрінеді, сондықтан оларды анықтау және сандық анықтау оңай, мысалы, атероматтық тақташаларда. Сондай-ақ, линол қышқылының кейбір өнімдері тотығу стресінің белгілі бір түрлерін белгілеуші ретінде ұсынылды. Мысалы, рацемиялық 9 HODE және 9 EE HODE қоспаларының болуы линол қышқылының еркін радикалдық тотығуына, ал рацемиялық 10-гидрокси-8E,12Z-октадекадиено қышқылының және 12-гидрокси-9Z,13E-октадекадиено қышқылының болуы линол қышқылына синглеттік оттегінің шабуылына сәйкес келеді. Тотықтырғыштар сипаттамасы•O2, супероксид анионы Көптеген автоокистендіру реакцияларында және электронды тасымалдау тізбегінде пайда болатын электрондарды қайта қалпына келтіру күйінің бірі. Көбінесе реактивті емес, бірақ темір-күкірт ақуыздары мен ферритинді босата алады. Дисмутациядан кейін спонтанды немесе ферменттік катализ арқылы қалыптасады және металл катализделген •OH түзілуінің алғышарты болып табылады. Сутек пероксиді•O2 дисмутациясы немесе липид ерігіштігін тікелей азайту арқылы қалыптасады және осылайша мембраналар арқылы диффузияға қабілетті.•OH, гидроксил радикалыФентон реакциясы және пероксинитриттің ыдырауы арқылы қалыптасатын электрондарды үш рет азайту күйі. Өте реактивті, жасуша компоненттерінің көп бөлігіне шабуылдайды.ROOH, органикалық гидропероксидтерЖасуша компоненттерімен, мысалы, липидтермен және нуклеобазалармен радикалдық реакциялар арқылы қалыптасады. RO•, алкокси және ROO•, перокси радикалдарОттегі орталықтанған органикалық радикалдар. Липидтік формалар липидтік пероксидтеу реакцияларына қатысады. Радикалдың қос байланысқа қосылуы немесе сутегінің алынуы арқылы оттегі бар ортада түзіледі. HOCl, гипохлор қышқылыМиелопероксидаза арқылы •O2-ден қалыптасады. Липид ерігішті және өте реактивті. Тиолдық топтар, амин тобы және метионин сияқты ақуыз құраушыларын тез тотықтырады. ONOO, пероксинитрит•O2 және NO• арасындағы жылдам реакцияда қалыптасады. Липид ерігішті және гипохлор қышқылымен ұқсас реакцияға түседі. Протондылу пероксинитрит қышқылын түзетіп, гидроксил радикалы мен азот диоксидін гомолитикалық түрде ыдыратуы мүмкін. Кестеден алынған.

Chemically, oxidative stress is associated with increased production of oxidizing species or a significant decrease in the effectiveness of antioxidant defenses, such as glutathione. The effects of oxidative stress depend upon the size of these changes, with a cell being able to overcome small perturbations and regain its original state. However, more severe oxidative stress can cause cell death, and even moderate oxidation can trigger apoptosis, while more intense stresses may cause necrosis. Production of reactive oxygen species is a particularly destructive aspect of oxidative stress. Such species include free radicals and peroxides. Some of the less reactive of these species (such as superoxide) can be converted by oxidoreduction reactions with transition metals or other redox cycling compounds (including quinones) into more aggressive radical species that can cause extensive cellular damage. Most long term effects are caused by damage to DNA. DNA damage induced by ionizing radiation is similar to oxidative stress, and these lesions have been implicated in aging and cancer. Biological effects of single base damage by radiation or oxidation, such as 8 oxoguanine and thymine glycol, have been extensively studied. Recently the focus has shifted to some of the more complex lesions. Tandem DNA lesions are formed at substantial frequency by ionizing radiation and metal catalyzed H2O2 reactions. Under anoxic conditions, the predominant double base lesion is a species in which C8 of guanine is linked to the 5 methyl group of an adjacent 3' thymine (G[8,5 Me]T). Most of these oxygen derived species are produced by normal aerobic metabolism. Normal cellular defense mechanisms destroy most of these. Repair of oxidative damages to DNA is frequent and ongoing, largely keeping up with newly induced damages. In rat urine, about 74,000 oxidative DNA adducts per cell are excreted daily. There is also a steady state level of oxidative damages in the DNA of a cell. There are about 24,000 oxidative DNA adducts per cell in young rats and 66,000 adducts per cell in old rats. Polyunsaturated fatty acids, particularly arachidonic acid and linoleic acid, are primary targets for free radical and singlet oxygen oxidations. For example, in tissues and cells, the free radical oxidation of linoleic acid produces racemic mixtures of 13 hydroxy 9Z,11E octadecadienoic acid, 13 hydroxy 9E,11E octadecadienoic acid, 9 hydroxy 10E,12 E octadecadienoic acid (9 EE HODE), and 11 hydroxy 9Z,12 Z octadecadienoic acid as well as 4 Hydroxynonenal while singlet oxygen attacks linoleic acid to produce (presumed but not yet proven to be racemic mixtures of) 13 hydroxy 9Z,11E octadecadienoic acid, 9 hydroxy 10E,12 Z octadecadienoic acid, 10 hydroxy 8E,12Z octadecadienoic acid, and 12 hydroxy 9Z 13 E octadecadienoic (see 13 Hydroxyoctadecadienoic acid and 9 Hydroxyoctadecadienoic acid). Similar attacks on arachidonic acid produce a far larger set of products including various isoprostanes, hydroperoxy and hydroxy eicosatetraenoates, and 4 hydroxyalkenals. While many of these products are used as markers of oxidative stress, the products derived from linoleic acid appear far more predominant than arachidonic acid products and therefore easier to identify and quantify in, for example, atheromatous plaques. Certain linoleic acid products have also been proposed to be markers for specific types of oxidative stress. For example, the presence of racemic 9 HODE and 9 EE HODE mixtures reflects free radical oxidation of linoleic acid whereas the presence of racemic 10 hydroxy 8E,12Z octadecadienoic acid and 12 hydroxy 9Z 13 E octadecadienoic acid reflects singlet oxygen attack on linoleic acid. Oxidant Description•O2 , superoxide anionOne electron reduction state of , formed in many autoxidation reactions and by the electron transport chain. Rather unreactive but can release from iron sulfur proteins and ferritin. Undergoes dismutation to form spontaneously or by enzymatic catalysis and is a precursor for metal catalyzed •OH formation., hydrogen peroxideTwo electron reduction state, formed by dismutation of •O2 or by direct reduction of Lipid soluble and thus able to diffuse across membranes.•OH, hydroxyl radicalThree electron reduction state, formed by Fenton reaction and decomposition of peroxynitrite. Extremely reactive, will attack most cellular componentsROOH, organic hydroperoxideFormed by radical reactions with cellular components such as lipids and nucleobases. RO•, alkoxy and ROO•, peroxy radicalsOxygen centred organic radicals. Lipid forms participate in lipid peroxidation reactions. Produced in the presence of oxygen by radical addition to double bonds or hydrogen abstraction. HOCl, hypochlorous acidFormed from by myeloperoxidase. Lipid soluble and highly reactive. Will readily oxidize protein constituents, including thiol groups, amino groups and methionine. ONOO , peroxynitriteFormed in a rapid reaction between •O2 and NO•. Lipid soluble and similar in reactivity to hypochlorous acid. Protonation forms peroxynitrous acid, which can undergo homolytic cleavage to form hydroxyl radical and nitrogen dioxide. Table adapted from.

Окисдеуші заттарды өндіру және тұтыну

Адамда қалыпты жағдайда реактивті оттегінің бір көзі – окистендіру фосфорлану кезінде митохондриялардан белсенді оттегінің шығуы. Э. coli мутанттары, белсенді электрондық тасымалдау тізбегі жоқ, жабайы типтегі жасушалар сияқты көп мөлшерде сутек пероксидін өндіреді, бұл басқа ферменттердің осы организмдердегі тотықтырғыштардың көп бөлігіне үлес қосатынын көрсетеді. Мүмкін, бірнеше редокс-белсенді флавопротеиндер қалыпты жағдайда тотықтырғыштардың жалпы өндірісіне аз үлес қосады. Супероксидті өндіретін басқа ферменттерге ксантин оксидазасы, NADPH оксидазалары және цитохром P450 жатады. Сутек пероксиді көптеген ферменттер, соның ішінде бірнеше оксидазалар арқылы түзіледі. Реактивті оттегі түрлері жасуша сигнализациясында маңызды рөл атқарады, бұл процесс редокс сигнализациясы деп аталады. Осылайша, жасушаның дұрыс гомеостазын сақтау үшін реактивті оттегінің өндірісі мен тұтынуы арасында тепе-теңдік болуы керек. Жасушалық антиоксиданттардың ең жақсы зерттелгендері – супероксид дисмутаза (SOD), каталаза және глутатион пероксидаза ферменттері. Пероксиредоксиндер мен жақында ашылған сульфиредоксиндер де ферменттік антиоксиданттар болып табылады. Антиоксидантты қасиеттері бар басқа ферменттер (олардың негізгі рөлі болмаса да) – параоксоназа, глутатион S трансферазалары және альдегид дегидрогеназалары. Аминқышқылы метионин тотығуға бейім, бірақ тотыққан метионин қайта құлпыта алады. Метиониннің тотығуы белоктардағы Ser/Thr/Tyr сайттарының фосфорлануын тежейді. Бұл жасушалардың окис стресі сигналдарын фосфорлану сияқты жасушалық негізгі сигнализациямен байланыстыруының ықтимал механизмін көрсетеді.

Аурулар

Окистендіру стресі нейродегенеративті ауруларда, соның ішінде Лу Гериг ауруы (МДБ немесе АЛС), Паркинсон ауруы, Альцгеймер ауруы, Хантингтон ауруы, депрессия және мультипльдік склероз сияқты жағдайларда маңызды рөл атқарады деп саналады. Сондай-ақ, аутизм спектрінің бұзылыстары сияқты нейробиологиялық даму жағдайларында да кездеседі. Реактивті оттегі түрлері мен реактивті азот түрлері сияқты биомаркерлерді бақылау арқылы алынған жанама дәлелдер, окистендіру зақымдануының осы аурулардың патогенезіне қатыс екенін көрсетеді. Митохондриялық тыныс алудың бұзылуымен және митохондриялық зақымданумен байланысты жинақталған окистендіру стресі Альцгеймер ауруы, Паркинсон ауруы және басқа да нейродегенеративті аурулармен байланысты. Окистендіру стресінің қан тамырлары ауруларымен де байланысы бар, себебі қан тамырлары эндотелийіндегі ТМҚ (LDL) окистенуі плак түзілуіне алып келеді. Гипоксиядан кейінгі оттегінің қайта таралуынан туындаған зақымдануға байланысты ишемиялық каскадта да окистендіру стресінің рөлі бар. Бұл каскадқа инсульт пен жүрек шабуылы кіреді. Окистендіру стресі созылмалы шаршау синдромында (ME/CFS) да қатысады. Окистендіру стресі сәулеленуден кейінгі тіндердің зақымдануына, гиперксияға, сондай-ақ диабетке де әсер етеді. Гематологиялық қатерлі ісіктерде, мысалы, лейкемияда окистендіру стресінің әсері екі жақты болуы мүмкін. Реактивті оттегі түрлері иммундық жасушалардың жұмысын бұзып, лейкемиялық жасушалардың иммундық қашуына көмектеседі. Бірақ, жоғары деңгейдегі окистендіру стресі қатерлі жасушаларға таңдамалы түрде улы болуы мүмкін. Окистендіру стресі жасқа байланысты қатерлі ісіктердің дамуына да ықпал етуі мүмкін. Окистендіру стресі кезінде түзілетін реактивті түрлер ДНК-ға тікелей зақым келтіруі мүмкін, сондықтан олар мутагенді болып табылады, сонымен қатар апоптозды басады және жасушалардың көбеюіне, инвазиясына және метастаздануына көмектеседі. Helicobacter pylori инфекциясы, адамның асқазанында реактивті оттегі мен азот түрлерінің өндірісін арттырады, асқазан қатерлі ісігінің дамуында маңызды рөл атқарады деп есептеледі. Окистендіру стресі нейрондардың ДНК-сына зақым келтіруі мүмкін. Бұл байланыс окистендіруші ДНК зақымдануы мен Аβ жинақталуы арасындағы себеп-салдарлық байланысты қолдайды және окистендіруші ДНК зақымдануы Альцгеймер ауруының (АД) патологиясына ықпал етуі мүмкін екенін көрсетеді. АД миындағы гиппокампта ДНК-ның екі жіпті үзілуі, АД-мен ауырмаған милармен салыстырғанда көбірек байқалады.

Oxidative stress is suspected to be important in neurodegenerative diseases including Lou Gehrig's disease (aka MND or ALS), Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, depression, and multiple sclerosis. It is also indicated in Neurodevelopmental conditions such as Autism Spectrum Disorder. Indirect evidence via monitoring biomarkers such as reactive oxygen species, and reactive nitrogen species production indicates oxidative damage may be involved in the pathogenesis of these diseases, while cumulative oxidative stress with disrupted mitochondrial respiration and mitochondrial damage are related to Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and other neurodegenerative diseases. Oxidative stress is thought to be linked to certain cardiovascular disease, since oxidation of LDL in the vascular endothelium is a precursor to plaque formation. Oxidative stress also plays a role in the ischemic cascade due to oxygen reperfusion injury following hypoxia. This cascade includes both strokes and heart attacks. Oxidative stress has also been implicated in chronic fatigue syndrome (ME/CFS). Oxidative stress also contributes to tissue injury following irradiation and hyperoxia, as well as in diabetes. In hematological cancers, such as leukemia, the impact of oxidative stress can be bilateral. Reactive oxygen species can disrupt the function of immune cells, promoting immune evasion of leukemic cells. On the other hand, high levels of oxidative stress can also be selectively toxic to cancer cells. Oxidative stress is likely to be involved in age related development of cancer. The reactive species produced in oxidative stress can cause direct damage to the DNA and are therefore mutagenic, and it may also suppress apoptosis and promote proliferation, invasiveness and metastasis. Infection by Helicobacter pylori which increases the production of reactive oxygen and nitrogen species in human stomach is also thought to be important in the development of gastric cancer. Oxidative stress can cause DNA damage in neurons. This association supports the existence of a causal relationship between oxidative DNA damage and Aβ accumulation and suggests that oxidative DNA damage may contribute to Alzheimer's disease (AD) pathology. and DNA double strand breaks are increased in the hippocampus of AD brains compared to non AD control brains.

Қосымша антиоксиданттар

Кейбір аурулардың алдын алу үшін антиоксиданттарды қолдану мәселесі даулы. Темекі шегушілер сияқты жоғары тәуекел тобында бета-каротиннің жоғары дозасы өкпе қатерлі ісігінің көбеюіне себеп болды, себебі темекі шегуден туындаған жоғары оттегі қысымымен бірге бета-каротиннің жоғары дозасы прооксиданттық әсерді тудырса, оттегі қысымы жоғары болмаған жағдайда антиоксиданттық әсер етеді. Аз тәуекел топтарында Е витаминін қолдану жүрек ауруларының қаупін азайтуға көмектеседі. Дегенмен, Е витаминіне бай тағамдарды тұтыну орта және егде жастағы ерлер мен әйелдерде жүректің ишемиялық ауруының қаупін төмендетсе, Е витаминін қоспа ретінде пайдалану жалпы өлім-жітімді, жүрек жеткіліксіздігін және геморрагиялық инсульттің көбеюіне әкелуі мүмкін. Сондықтан, Америка Жүрек Қауымдастығы антиоксидантты витаминдерге және басқа да қоректік заттарға бай тағамдарды тұтынуды ұсынады, бірақ жүрек-қан тамырлары ауруларының алдын алу үшін Е витаминін қоспа ретінде қолдануды ұсынбайды. Алцгеймер ауруы сияқты басқа ауруларда Е витаминін қосымша қабылдау туралы мәліметтер де әртүрлі. Диеталық көздерде толыққанды тағамдардан алынған каротиноидтар мен Е витаминінің токоферолдары мен токотриенолдарының кең спектрі бар болғандықтан, экс-пост факто эпидемиологиялық зерттеулердің нәтижелері, оқшауланған қосылыстарды қолданатын жасанды эксперименттерден өзгеше болуы мүмкін. AstraZeneca компаниясының радикалдарды жойғыш нитрон препарат NXY 059 инсульттің емделуінде белгілі бір тиімділік көрсетеді. Окислик стресс (Денхам Харманның қартаюдың еркін радикалдар теориясында айтылғандай) қартаю процесіне де әсер етеді деп саналады. Бұл идеяны Drosophila melanogaster және Caenorhabditis elegans сияқты модельді организмдерде қолдайтын жеткілікті дәлелдер бар, бірақ Майкл Ристоудың зертханасынан алынған соңғы мәліметтер, окислик стресс Caenorhabditis elegans-тың өмір сүру ұзақтығын арттыруы мүмкін екенін көрсетеді. Ал сүтқоректілердегі жағдай одан да белеңді. Соңғы эпидемиологиялық зерттеулер митогормез процесін қолдайды, бірақ 2007 жылғы мета-талдау көрсеткендей, тәуекелдің төмен болуымен жүргізілген зерттеулерде (рандомизация, соқырлау, бақылау) кейбір танымал антиоксидантты қоспалар (А витамині, бета-каротин және Е витамині) өлім-жітім қаупін арттыруы мүмкін (бірақ тәуекелге бейім зерттеулер кері нәтижелерді көрсеткен). USDA таңдалған тағамдардың Оксиген Радикалын Сіңіру Қабілеті (ORAC) кестесін 2-шы шығарылымды (2010) алып тастады, себебі тағамдағы антиоксидант деңгейінің ағзадағы тиісті антиоксиданттық әсерге айналатынына дәлелдеме жоқ еді.

The use of antioxidants to prevent some diseases is controversial. In a high risk group like smokers, high doses of beta carotene increased the rate of lung cancer since high doses of beta carotene in conjunction of high oxygen tension due to smoking results in a pro oxidant effect and an antioxidant effect when oxygen tension is not high. In less high risk groups, the use of vitamin E appears to reduce the risk of heart disease. However, while consumption of food rich in vitamin E may reduce the risk of coronary heart disease in middle aged to older men and women, using vitamin E supplements also appear to result in an increase in total mortality, heart failure, and hemorrhagic stroke. The American Heart Association therefore recommends the consumption of food rich in antioxidant vitamins and other nutrients, but does not recommend the use of vitamin E supplements to prevent cardiovascular disease. In other diseases, such as Alzheimer's, the evidence on vitamin E supplementation is also mixed. Since dietary sources contain a wider range of carotenoids and vitamin E tocopherols and tocotrienols from whole foods, ex post facto epidemiological studies can have differing conclusions than artificial experiments using isolated compounds. AstraZeneca's radical scavenging nitrone drug NXY 059 shows some efficacy in the treatment of stroke. Oxidative stress (as formulated in Denham Harman's free radical theory of aging) is also thought to contribute to the aging process. While there is good evidence to support this idea in model organisms such as Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans, recent evidence from Michael Ristow's laboratory suggests that oxidative stress may also promote life expectancy of Caenorhabditis elegans by inducing a secondary response to initially increased levels of reactive oxygen species. The situation in mammals is even less clear. Recent epidemiological findings support the process of mitohormesis, but a 2007 meta analysis finds that in studies with a low risk of bias (randomization, blinding, follow up), some popular antioxidant supplements (vitamin A, beta carotene, and vitamin E) may increase mortality risk (although studies more prone to bias reported the reverse). The USDA removed the table showing the Oxygen Radical Absorbance Capacity (ORAC) of Selected Foods Release 2 (2010) table due to the lack of evidence that the antioxidant level present in a food translated into a related antioxidant effect in the body.

Металл катализаторлары

Темір, мыс, хром, ванадий және кобальт сияқты металдар бір электронды қабылдауға немесе беруге қабілетті тотығу-тотықсыздану (redox) циклынан өте алады. Бұл процестің нәтижесінде реактивті радикалдар мен реактивті оттегі түрлерінің түзілуі катализделеді. Мұндай металдардың биологиялық жүйелерде күрделіленбеген түрінде (белок немесе басқа қорғаныш металл кешенінде емес) болуы окис стресінің деңгейін күрт арттырады. Осы металдар Фентон реакциясын және Габер-Вейс реакциясын тудырады деп саналады, олардың нәтижесінде сутек пероксидінен гидроксил радикалдары пайда болады. Гидроксил радикалдары аминқышқылдарын өзгерте алады. Мысалы, метатирозин және ортотирозин фенилаланиннің гидроксилденуі арқылы түзіледі. Басқа реакцияларға липидтердің пероксидтелуі және нуклеотидтердің тотығуы жатады. Металл катализдік тотығулар аргинин, лизин, пролин және треониннің өзгертілмейтін модификациясына алып келеді. Шамадан тыс тотығу зақымдары ақуыздың ыдырауына немесе жинақталуына себеп болады. Реактивті оттегі немесе азот түрлерімен тотыққан ақуыздармен өткінші металдардың реакцияласуы жинақталатын және қартаю мен ауруларға әсер ететін реакциялық өнімдерді тудырады. Мысалы, Альцгеймер ауруымен ауыратын науқастардың ми жасушаларының лизосомаларында пероксидтелген липидтер мен ақуыздар жиналады.

Металл емес окистендіру катализаторлары

Металл тотығу-тотығу катализаторларымен қатар кейбір органикалық қосылыстар да реакциялық оттегі түрлерін тудыра алады. Олардың ең маңызды топтарының бірі – хинондар. Хинондар өздерінің қосылған жартылай хинондарымен және гидрохинондарымен тотығу-тотығу циклына түсе алады, кейбір жағдайларда диоксигеннен супероксидті немесе супероксидтен сутек пероксидін өндіруді катализдейді.

Иммундық қорғаныс

Иммундық жүйе тотықтырғыштардың қатерлі әсерін пайдаланады, окистендіруші түрлерді өндіруді патогендерді өлтіру механизмінің маңызды бөлігіне айналдырады; белсенді фагоциттер реактивті оттегі және азот түрлерін өндіреді. Оларға супероксид, азот оксиді (•NO) және олардың аса реактивті өнімі пероксинитрит (ONOO⁻) жатады. Фагоциттердің цитотоксикалық жауабында осы жоғары реактивті қосылыстарды қолдану иесінің тіндеріне зақым келтіргенімен, осы тотықтырғыштардың таңдаусыздығы артықшылық болып табылады, себебі олар нысана жасушаның дерлік барлық бөліктеріне зақым келтіреді. Окистендіру стресі – сперматозоидтардағы ДНК фрагментациясының басты себебі.

Қартаю

Ерте қартаюдың тышқан моделінде неокортекс пен гиппокамптағы оксидативтік стрестен туындаған ДНК зақымдануы, қалыпты қартаюды бақылаудағы тышқандарға қарағанда айтарлықтай жоғары болды. Көптеген зерттеулер көрсеткендей, ми, бұлшықет ДНК-сының тышқан, егешқұйрық, адам және шошқалардағы 8-оксо-2'-дезоксигуанозин деңгейі, оксидативтік стрестің өнімі ретінде, жас өскен сайын артады. Оксидативтік ДНК зақымдануының қартаюмен байланысы туралы толық ақпарат "Қартаюдың ДНК зақымдану теориясы" мақаласында келтірілген. Дегенмен, жақында фторхинолон антибиотикасы Эноксациннің оксидативтік стресті тудыру арқылы C. elegans нематодаларында қартаю белгілерін азайтатыны және өмір сүру ұзақтығын арттыратыны анықталды.

Эукариоттардың пайда болуы

Үлкен оттегілендіру оқиғасы шамамен 2,45 миллиард жыл бұрын Жер атмосферасында биологиялық түрде оттегінің пайда болуымен басталды. Көне микроортадағы цианобактериялардың фотосинтезі нәтижесінде оттегі деңгейінің өсуі, қоршаған тіршілік үшін жоғары уытты болған болуы мүмкін. Осы жағдайларда, оксидативтік стрестің таңдау қысымы археялық туыстың алғашқы эукариоттарға эволюциялық түрленуіне ықпал еткен деп саналады. Оксидативтік стресс, ультракүлгін сәулелену және/немесе кебу сияқты басқа да қоршаған орта стресстерімен бірлесіп, осы таңдау процесін күшейткен болуы мүмкін. Оксидативтік ДНҚ зақымдарын тиімді жөндеуге қатысты таңдау қысымы, эукариоттардың жыныстық көбеюінің эволюциясын, жасушалардың бірігуі, цитоскелет арқылы хромосомалардың қозғалысы және ядролық мембрананың пайда болуы сияқты ерекшеліктермен байланысты болуы мүмкін.

COVID-19 және жүрек-қан тамырлары зақымдануы

COVID-19 кезінде жүрек асқынуларын анықтауда тотығу стресі маңызды рөл атқарады деген ұсыныс жасалды.