Токсичность свободных радикалов и окислительный стресс

Введение

Токсичность свободных радикалов

Окислительный стресс отражает дисбаланс между системным проявлением реактивных видов кислорода и способностью биологической системы эффективно детоксифицировать реактивные промежуточные продукты или восстанавливать возникший ущерб. Нарушения нормального окислительно-восстановительного состояния клеток могут вызывать токсические эффекты посредством образования пероксидов и свободных радикалов, повреждающих все компоненты клетки, включая белки, липиды и ДНК. Окислительный стресс, вызванный окислительным метаболизмом, приводит к повреждению оснований, а также к разрывам цепей ДНК. Повреждение оснований в основном является косвенным и обусловлено образующимися реактивными видами кислорода, например, O2− (супероксидный радикал), OH (гидроксильный радикал) и H2O2 (пероксид водорода). Более того, некоторые реактивные окислительные виды выступают в роли клеточных посредников в окислительно-восстановительной сигнализации. Таким образом, окислительный стресс может нарушать нормальные механизмы клеточной сигнализации. У людей считается, что окислительный стресс играет роль в развитии синдрома дефицита внимания и гиперактивности, рака, болезни Лафоры, болезни Альцгеймера, атеросклероза, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, синдрома ломкой Х-хромосомы, серповидноклеточной анемии, красного плоского лишая, витилиго, аутизма, инфекций, синдрома хронической усталости и депрессии; однако реактивные виды кислорода могут быть полезны, поскольку иммунная система использует их для атаки и уничтожения патогенов. Кратковременный окислительный стресс также может быть важен для предотвращения старения путем индукции процесса, называемого митогормезисом, и необходим для запуска процессов стрессовой реакции у растений.

Химические и биологические эффекты

Химически окислительный стресс связан с повышенным образованием окислительных видов или значительным снижением эффективности антиоксидантной защиты, такой как глутатион. Эффекты окислительного стресса зависят от масштаба этих изменений: клетка способна преодолевать небольшие нарушения и восстанавливать исходное состояние. Однако более выраженный окислительный стресс может приводить к гибели клеток, а даже умеренное окисление способно запускать апоптоз, в то время как более интенсивный стресс может вызывать некроз. Образование реактивных видов кислорода является особенно деструктивным аспектом окислительного стресса. К таким видам относятся свободные радикалы и пероксиды. Некоторые из менее реакционноспособных видов (например, супероксид) могут превращаться в более агрессивные радикальные виды, способные вызывать обширные повреждения клеток, посредством реакций окислительно-восстановительного типа с переходными металлами или другими соединениями, участвующими в окислительно-восстановительном цикле (включая хиноны). Большинство долгосрочных эффектов обусловлены повреждением ДНК. Повреждение ДНК, индуцированное ионизирующим излучением, аналогично окислительному стрессу, и эти повреждения связаны со старением и раком. Биологические эффекты повреждения отдельных оснований радиацией или окислением, такие как 8-оксогуанин и тимингликоль, были всесторонне изучены. В последнее время фокус сместился на более сложные повреждения. Тандемные повреждения ДНК образуются с существенной частотой под воздействием ионизирующего излучения и металл-катализируемых реакций с H2O2. В анаэробных условиях преобладающим повреждением двойной основы является вид, в котором C8 гуанина связан с 5-метильной группой соседнего 3'-тимина (G[8,5 Me]T). Большинство этих кислородсодержащих видов образуются в результате нормального аэробного метаболизма. Нормальные клеточные защитные механизмы нейтрализуют большинство из них. Ремонт окислительных повреждений ДНК происходит часто и непрерывно, в значительной степени успевая за вновь возникшими повреждениями. В моче крысы ежедневно выводится около 74 000 окислительных аддуктов ДНК на клетку. Также существует стационарный уровень окислительных повреждений в ДНК клетки: около 24 000 окислительных аддуктов ДНК на клетку в молодых крысах и 66 000 аддуктов на клетку в старых крысах. Полиненасыщенные жирные кислоты, особенно арахидоновая и линолевая кислоты, являются основными мишенями для окисления свободными радикалами и синглетным кислородом. Например, в тканях и клетках окисление линолевой кислоты свободными радикалами приводит к образованию рацемических смесей 13-гидрокси-9Z,11E-октадекадиеновой кислоты, 13-гидрокси-9E,11E-октадекадиеновой кислоты, 9-гидрокси-10E,12E-октадекадиеновой кислоты (9 EE HODE) и 11-гидрокси-9Z,12Z-октадекадиеновой кислоты, а также 4-гидроксиноненаля, в то время как атака синглетного кислорода на линолевую кислоту приводит к образованию (предположительно, но пока не доказано, что это рацемические смеси) 13-гидрокси-9Z,11E-октадекадиеновой кислоты, 9-гидрокси-10E,12Z-октадекадиеновой кислоты, 10-гидрокси-8E,12Z-октадекадиеновой кислоты и 12-гидрокси-9Z,13E-октадекадиеновой кислоты (см. 13-гидроксиоктадекадиеновая кислота и 9-гидроксиоктадекадиеновая кислота). Аналогичные атаки на арахидоновую кислоту приводят к образованию гораздо большего числа продуктов, включая различные изопростаны, гидроперокси- и гидрокси-эйкозатетраеноаты и 4-гидроксиалкенали. Хотя многие из этих продуктов используются в качестве маркеров окислительного стресса, продукты, полученные из линолевой кислоты, кажутся более распространенными, чем продукты арахидоновой кислоты, и поэтому их легче идентифицировать и количественно определять, например, в атероматозных бляшках. Некоторые продукты линолевой кислоты также были предложены в качестве маркеров для определенных типов окислительного стресса. Например, наличие рацемической смеси 9 HODE и 9 EE HODE отражает окисление линолевой кислоты свободными радикалами, в то время как наличие рацемической 10-гидрокси-8E,12Z-октадекадиеновой кислоты и 12-гидрокси-9Z,13E-октадекадиеновой кислоты отражает атаку синглетного кислорода на линолевую кислоту. Описание окислителя•O2, анион супероксида – одноэлектронное восстановленное состояние кислорода, образующееся во многих реакциях автоокисления и в цепи переноса электронов. Относительно нереакционноспособен, но может высвобождать кислород из железосерных белков и ферритина. Подвергается дисмутации с образованием спонтанно или под действием ферментативного катализа и является предшественником образования •OH, катализируемого металлами. •H2O2, пероксид водорода – двухэлектронное восстановленное состояние, образующееся в результате дисмутации •O2 или прямого восстановления. Липидорастворим и, следовательно, способен диффундировать через мембраны. •OH, гидроксильный радикал – трехэлектронное восстановленное состояние, образующееся в результате реакции Фентона и разложения пероксинитрита. Чрезвычайно реакционноспособен, атакует большинство клеточных компонентов. ROOH, органический гидропероксид – образуется в результате радикальных реакций с клеточными компонентами, такими как липиды и нуклеобазы. RO•, алкокси- и ROO•, пероксильные радикалы – кислородсодержащие органические радикалы. Липидные формы участвуют в реакциях липидной пероксидации. Образуются в присутствии кислорода в результате присоединения радикалов к двойным связям или отщепления атома водорода. HOCl, гипохлористая кислота – образуется из •O2 миелопероксидазой. Липидорастворима и высокореакционноспособна. Легко окисляет белковые компоненты, включая тиольные группы, аминогруппы и метионин. ONOO, пероксинитрит – образуется в результате быстрой реакции между •O2 и NO•. Липидорастворим и обладает реакционной способностью, аналогичной гипохлористой кислоте. Протонирование приводит к образованию пероксинитристой кислоты, которая может подвергаться гомолитическому расщеплению с образованием гидроксильного радикала и диоксида азота. Таблица адаптирована из.

Chemically, oxidative stress is associated with increased production of oxidizing species or a significant decrease in the effectiveness of antioxidant defenses, such as glutathione. The effects of oxidative stress depend upon the size of these changes, with a cell being able to overcome small perturbations and regain its original state. However, more severe oxidative stress can cause cell death, and even moderate oxidation can trigger apoptosis, while more intense stresses may cause necrosis. Production of reactive oxygen species is a particularly destructive aspect of oxidative stress. Such species include free radicals and peroxides. Some of the less reactive of these species (such as superoxide) can be converted by oxidoreduction reactions with transition metals or other redox cycling compounds (including quinones) into more aggressive radical species that can cause extensive cellular damage. Most long term effects are caused by damage to DNA. DNA damage induced by ionizing radiation is similar to oxidative stress, and these lesions have been implicated in aging and cancer. Biological effects of single base damage by radiation or oxidation, such as 8 oxoguanine and thymine glycol, have been extensively studied. Recently the focus has shifted to some of the more complex lesions. Tandem DNA lesions are formed at substantial frequency by ionizing radiation and metal catalyzed H2O2 reactions. Under anoxic conditions, the predominant double base lesion is a species in which C8 of guanine is linked to the 5 methyl group of an adjacent 3' thymine (G[8,5 Me]T). Most of these oxygen derived species are produced by normal aerobic metabolism. Normal cellular defense mechanisms destroy most of these. Repair of oxidative damages to DNA is frequent and ongoing, largely keeping up with newly induced damages. In rat urine, about 74,000 oxidative DNA adducts per cell are excreted daily. There is also a steady state level of oxidative damages in the DNA of a cell. There are about 24,000 oxidative DNA adducts per cell in young rats and 66,000 adducts per cell in old rats. Polyunsaturated fatty acids, particularly arachidonic acid and linoleic acid, are primary targets for free radical and singlet oxygen oxidations. For example, in tissues and cells, the free radical oxidation of linoleic acid produces racemic mixtures of 13 hydroxy 9Z,11E octadecadienoic acid, 13 hydroxy 9E,11E octadecadienoic acid, 9 hydroxy 10E,12 E octadecadienoic acid (9 EE HODE), and 11 hydroxy 9Z,12 Z octadecadienoic acid as well as 4 Hydroxynonenal while singlet oxygen attacks linoleic acid to produce (presumed but not yet proven to be racemic mixtures of) 13 hydroxy 9Z,11E octadecadienoic acid, 9 hydroxy 10E,12 Z octadecadienoic acid, 10 hydroxy 8E,12Z octadecadienoic acid, and 12 hydroxy 9Z 13 E octadecadienoic (see 13 Hydroxyoctadecadienoic acid and 9 Hydroxyoctadecadienoic acid). Similar attacks on arachidonic acid produce a far larger set of products including various isoprostanes, hydroperoxy and hydroxy eicosatetraenoates, and 4 hydroxyalkenals. While many of these products are used as markers of oxidative stress, the products derived from linoleic acid appear far more predominant than arachidonic acid products and therefore easier to identify and quantify in, for example, atheromatous plaques. Certain linoleic acid products have also been proposed to be markers for specific types of oxidative stress. For example, the presence of racemic 9 HODE and 9 EE HODE mixtures reflects free radical oxidation of linoleic acid whereas the presence of racemic 10 hydroxy 8E,12Z octadecadienoic acid and 12 hydroxy 9Z 13 E octadecadienoic acid reflects singlet oxygen attack on linoleic acid. Oxidant Description•O2 , superoxide anionOne electron reduction state of , formed in many autoxidation reactions and by the electron transport chain. Rather unreactive but can release from iron sulfur proteins and ferritin. Undergoes dismutation to form spontaneously or by enzymatic catalysis and is a precursor for metal catalyzed •OH formation., hydrogen peroxideTwo electron reduction state, formed by dismutation of •O2 or by direct reduction of Lipid soluble and thus able to diffuse across membranes.•OH, hydroxyl radicalThree electron reduction state, formed by Fenton reaction and decomposition of peroxynitrite. Extremely reactive, will attack most cellular componentsROOH, organic hydroperoxideFormed by radical reactions with cellular components such as lipids and nucleobases. RO•, alkoxy and ROO•, peroxy radicalsOxygen centred organic radicals. Lipid forms participate in lipid peroxidation reactions. Produced in the presence of oxygen by radical addition to double bonds or hydrogen abstraction. HOCl, hypochlorous acidFormed from by myeloperoxidase. Lipid soluble and highly reactive. Will readily oxidize protein constituents, including thiol groups, amino groups and methionine. ONOO , peroxynitriteFormed in a rapid reaction between •O2 and NO•. Lipid soluble and similar in reactivity to hypochlorous acid. Protonation forms peroxynitrous acid, which can undergo homolytic cleavage to form hydroxyl radical and nitrogen dioxide. Table adapted from.

Производство и потребление окислителей

Одним из источников реактивных форм кислорода при нормальных условиях у человека является утечка активированного кислорода из митохондрий во время окислительного фосфорилирования. Мутанты *E. coli*, у которых отсутствует активная цепь переноса электронов, производят столько же перекиси водорода, сколько и клетки дикого типа, что указывает на то, что другие ферменты вносят основной вклад в образование окислителей в этих организмах. Одна из возможностей заключается в том, что множество редокс-активных флавопротеинов вносят небольшой вклад в общее производство окислителей в нормальных условиях. Другими ферментами, способными производить супероксид, являются ксантиноксидаза, NADPH-оксидазы и цитохромы P450. Перекись водорода вырабатывается широким спектром ферментов, включая несколько оксидаз. Реактивные формы кислорода играют важную роль в клеточной сигнализации, процесс, называемый редокс-сигнализацией. Таким образом, для поддержания надлежащего клеточного гомеостаза необходимо соблюдать баланс между образованием и потреблением реактивных форм кислорода. Наиболее изученными клеточными антиоксидантами являются ферменты супероксиддисмутаза (SOD), каталаза и глутатионпероксидаза. Менее изученными (но, вероятно, столь же важными) ферментативными антиоксидантами являются пероксиредоксины и недавно открытый сульфиредоксин. Другие ферменты, обладающие антиоксидантными свойствами (хотя это не их основная функция), включают параоксоназу, глутатион-S-трансферазы и альдегиддегидрогеназы. Аминокислота метионин подвержена окислению, но окисленный метионин может восстанавливаться. Показано, что окисление метионина ингибирует фосфорилирование соседних Ser/Thr/Tyr участков в белках. Это предоставляет правдоподобный механизм для клеток, позволяющий связать сигналы окислительного стресса с основными клеточными сигнальными путями, такими как фосфорилирование.

Болезни

Окислительный стресс подозревается в важной роли при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Лу Герига (также известную как БАС или МНД), болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, депрессию и рассеянный склероз. Он также наблюдается при нейроразвитийных состояниях, таких как расстройства аутистического спектра. Косвенные доказательства, полученные путем мониторинга биомаркеров, таких как реактивные виды кислорода и реактивные виды азота, указывают на то, что окислительное повреждение может быть вовлечено в патогенез этих заболеваний, в то время как кумулятивный окислительный стресс, сопровождающийся нарушением митохондриального дыхания и повреждением митохондрий, связан с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными заболеваниями. Окислительный стресс считается связанным с определенными сердечно-сосудистыми заболеваниями, поскольку окисление ЛПНП в сосудистом эндотелии является предшественником формирования атеросклеротических бляшек. Окислительный стресс также играет роль в ишемическом каскаде из-за реперфузионного повреждения, возникающего после гипоксии. Этот каскад включает в себя как инсульты, так и инфаркты миокарда. Окислительный стресс также имплицирован в синдроме хронической усталости (МЭ/СХУ). Окислительный стресс также способствует повреждению тканей после облучения и гипербарической оксигенации, а также при сахарном диабете. При гематологических онкологических заболеваниях, таких как лейкемия, влияние окислительного стресса может быть двойственным. Реактивные виды кислорода могут нарушать функцию иммунных клеток, способствуя иммунному уклонению лейкемических клеток. С другой стороны, высокие уровни окислительного стресса могут быть селективно токсичными для раковых клеток. Окислительный стресс, вероятно, участвует в развитии рака, связанном со старением. Реактивные виды, образующиеся при окислительном стрессе, могут вызывать прямое повреждение ДНК и, следовательно, являются мутагенными, а также могут подавлять апоптоз и способствовать пролиферации, инвазивности и метастазированию. Инфекция Helicobacter pylori, которая увеличивает выработку реактивных видов кислорода и азота в желудке человека, также считается важным фактором в развитии рака желудка. Окислительный стресс может вызывать повреждение ДНК в нейронах. Эта связь подтверждает существование причинно-следственной связи между окислительным повреждением ДНК и накоплением Aβ и предполагает, что окислительное повреждение ДНК может способствовать патологии болезни Альцгеймера (БA). Разрывы двойной спирали ДНК увеличиваются в гиппокампе мозга пациентов с БA по сравнению с мозгом контрольной группы без БA.

Oxidative stress is suspected to be important in neurodegenerative diseases including Lou Gehrig's disease (aka MND or ALS), Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, depression, and multiple sclerosis. It is also indicated in Neurodevelopmental conditions such as Autism Spectrum Disorder. Indirect evidence via monitoring biomarkers such as reactive oxygen species, and reactive nitrogen species production indicates oxidative damage may be involved in the pathogenesis of these diseases, while cumulative oxidative stress with disrupted mitochondrial respiration and mitochondrial damage are related to Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and other neurodegenerative diseases. Oxidative stress is thought to be linked to certain cardiovascular disease, since oxidation of LDL in the vascular endothelium is a precursor to plaque formation. Oxidative stress also plays a role in the ischemic cascade due to oxygen reperfusion injury following hypoxia. This cascade includes both strokes and heart attacks. Oxidative stress has also been implicated in chronic fatigue syndrome (ME/CFS). Oxidative stress also contributes to tissue injury following irradiation and hyperoxia, as well as in diabetes. In hematological cancers, such as leukemia, the impact of oxidative stress can be bilateral. Reactive oxygen species can disrupt the function of immune cells, promoting immune evasion of leukemic cells. On the other hand, high levels of oxidative stress can also be selectively toxic to cancer cells. Oxidative stress is likely to be involved in age related development of cancer. The reactive species produced in oxidative stress can cause direct damage to the DNA and are therefore mutagenic, and it may also suppress apoptosis and promote proliferation, invasiveness and metastasis. Infection by Helicobacter pylori which increases the production of reactive oxygen and nitrogen species in human stomach is also thought to be important in the development of gastric cancer. Oxidative stress can cause DNA damage in neurons. This association supports the existence of a causal relationship between oxidative DNA damage and Aβ accumulation and suggests that oxidative DNA damage may contribute to Alzheimer's disease (AD) pathology. and DNA double strand breaks are increased in the hippocampus of AD brains compared to non AD control brains.

Антиоксиданты в качестве добавок

Использование антиоксидантов для профилактики некоторых заболеваний является предметом споров. В группе высокого риска, такой как курильщики, высокие дозы бета-каротина увеличивали частоту возникновения рака легких, поскольку высокие дозы бета-каротина в сочетании с высоким парциальным давлением кислорода, вызванным курением, приводят к прооксидантному эффекту, в то время как при нормальном парциальном давлении кислорода проявляется антиоксидантный эффект. В группах с меньшим риском использование витамина Е, по-видимому, снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, хотя употребление продуктов, богатых витамином Е, может снизить риск ишемической болезни сердца у мужчин и женщин среднего и пожилого возраста, прием добавок витамина Е также, по-видимому, приводит к увеличению общей смертности, сердечной недостаточности и геморрагического инсульта. Поэтому Американская ассоциация сердца рекомендует употреблять продукты, богатые антиоксидантными витаминами и другими питательными веществами, но не рекомендует использовать добавки витамина Е для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В отношении других заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, данные о применении витамина Е также противоречивы. Поскольку пищевые источники содержат более широкий спектр каротиноидов и токоферолов и токотриенолов витамина Е из цельных продуктов, результаты ретроспективных эпидемиологических исследований могут отличаться от результатов искусственных экспериментов с использованием изолированных соединений. Препарат AstraZeneca NXY 059, являющийся акцептором свободных радикалов, демонстрирует некоторую эффективность в лечении инсульта. Окислительный стресс (в соответствии со свободной радикальной теорией старения Денэма Хармана) также считается фактором, способствующим процессу старения. Хотя имеются убедительные доказательства в поддержку этой идеи на модельных организмах, таких как Drosophila melanogaster и Caenorhabditis elegans, недавние данные из лаборатории Майкла Ристоу указывают на то, что окислительный стресс может также способствовать увеличению продолжительности жизни Caenorhabditis elegans, индуцируя вторичный ответ на первоначальное повышение уровня реактивных форм кислорода. Ситуация у млекопитающих еще менее ясна. Недавние эпидемиологические данные подтверждают процесс митогормеза, но метаанализ 2007 года показал, что в исследованиях с низким риском систематической ошибки (рандомизация, маскирование, последующее наблюдение) некоторые популярные антиоксидантные добавки (витамин А, бета-каротин и витамин Е) могут повышать риск смертности (хотя исследования с более высоким риском систематической ошибки сообщают об обратном). Министерство сельского хозяйства США удалило таблицу, показывающую кислородопоглощающую способность (ORAC) отобранных продуктов питания (выпуск 2, 2010 г.), в связи с отсутствием доказательств того, что содержание антиоксидантов в пище коррелирует с антиоксидантным эффектом в организме.

The use of antioxidants to prevent some diseases is controversial. In a high risk group like smokers, high doses of beta carotene increased the rate of lung cancer since high doses of beta carotene in conjunction of high oxygen tension due to smoking results in a pro oxidant effect and an antioxidant effect when oxygen tension is not high. In less high risk groups, the use of vitamin E appears to reduce the risk of heart disease. However, while consumption of food rich in vitamin E may reduce the risk of coronary heart disease in middle aged to older men and women, using vitamin E supplements also appear to result in an increase in total mortality, heart failure, and hemorrhagic stroke. The American Heart Association therefore recommends the consumption of food rich in antioxidant vitamins and other nutrients, but does not recommend the use of vitamin E supplements to prevent cardiovascular disease. In other diseases, such as Alzheimer's, the evidence on vitamin E supplementation is also mixed. Since dietary sources contain a wider range of carotenoids and vitamin E tocopherols and tocotrienols from whole foods, ex post facto epidemiological studies can have differing conclusions than artificial experiments using isolated compounds. AstraZeneca's radical scavenging nitrone drug NXY 059 shows some efficacy in the treatment of stroke. Oxidative stress (as formulated in Denham Harman's free radical theory of aging) is also thought to contribute to the aging process. While there is good evidence to support this idea in model organisms such as Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans, recent evidence from Michael Ristow's laboratory suggests that oxidative stress may also promote life expectancy of Caenorhabditis elegans by inducing a secondary response to initially increased levels of reactive oxygen species. The situation in mammals is even less clear. Recent epidemiological findings support the process of mitohormesis, but a 2007 meta analysis finds that in studies with a low risk of bias (randomization, blinding, follow up), some popular antioxidant supplements (vitamin A, beta carotene, and vitamin E) may increase mortality risk (although studies more prone to bias reported the reverse). The USDA removed the table showing the Oxygen Radical Absorbance Capacity (ORAC) of Selected Foods Release 2 (2010) table due to the lack of evidence that the antioxidant level present in a food translated into a related antioxidant effect in the body.

Металлические катализаторы

Металлы, такие как железо, медь, хром, ванадий и кобальт, способны к окислительно-восстановительному циклированию, в котором металл может принимать или отдавать один электрон. Это способствует катализу образования реактивных радикалов и реактивных видов кислорода. Присутствие таких металлов в биологических системах в некомплексированной форме (не в составе белка или другого защитного металлокомплекса) может значительно повысить уровень окислительного стресса. Считается, что эти металлы индуцируют реакции Фентона и реакцию Хабера — Вайсса, в ходе которых гидроксильный радикал образуется из перекиси водорода. Гидроксильный радикал затем может модифицировать аминокислоты. Например, мета-тирозин и орто-тирозин образуются в результате гидроксилирования фенилаланина. Другие реакции включают перекисное окисление липидов и окисление нуклеобаз. Окисления, катализируемые металлами, также приводят к необратимой модификации аргинина, лизина, пролина и треонина. Избыточное окислительное повреждение приводит к деградации или агрегации белков. Взаимодействие переходных металлов с белками, окисленными реактивными видами кислорода или азота, может приводить к образованию реактивных продуктов, которые накапливаются и способствуют старению и развитию заболеваний. Например, у пациентов с болезнью Альцгеймера пероксидированные липиды и белки накапливаются в лизосомах клеток мозга.

Неметаллические катализаторы окислительно-восстановительных процессов

Некоторые органические соединения, помимо металлических редокс-катализаторов, также могут образовывать реактивные формы кислорода. Одним из наиболее важных классов таких соединений являются хиноны. Хиноны способны участвовать в окислительно-восстановительном цикле со своими сопряженными полухинонами и гидрохинонами, в некоторых случаях катализируя образование супероксидного радикала из диоксигена или перекиси водорода из супероксида.

Иммунная защита

Иммунная система использует летальное действие окислителей, включив выработку окисляющих видов в основу механизма уничтожения патогенов; активированные фагоциты производят как реактивные кислородные, так и азотные виды. К ним относятся супероксид, оксид азота (•NO) и их особенно реактивный продукт – пероксинитрит (ONOO⁻). Хотя использование этих высокореактивных соединений в цитотоксическом ответе фагоцитов приводит к повреждению тканей организма, неспецифичность этих окислителей является преимуществом, поскольку они повреждают практически все компоненты целевой клетки. Окислительный стресс является основной причиной фрагментации ДНК в сперматозоидах.

Старение

В крысиной модели преждевременного старения окислительный стресс вызывал значительно большее повреждение ДНК в неокортексе и гиппокампе, чем у контрольных крыс, стареющих естественным образом. Многочисленные исследования показали, что уровень 8-оксо-2'-дезоксигуанозина, продукта окислительного стресса, повышается с возрастом в ДНК мозга и мышц мышей, крыс, песчанок и человека. Дополнительная информация о связи окислительного повреждения ДНК со старением представлена в статье "Теория повреждения ДНК при старении". Однако недавно было показано, что фторхинолоновый антибиотик эноксацин способен ослаблять сигналы старения и увеличивать продолжительность жизни нематод *C. elegans*, индуцируя окислительный стресс.

Происхождение эукариотов

Великое кислородное событие началось с биологически вызванного появления кислорода в атмосфере Земли около 2,45 миллиарда лет назад. Рост уровня кислорода, обусловленный цианобактериальным фотосинтезом в древних микросредах, вероятно, был крайне токсичен для окружающей биоты. Считается, что в этих условиях селективное давление окислительного стресса послужило причиной эволюционного преобразования архейской линии в первые эукариоты. Окислительный стресс мог действовать синергически с другими факторами окружающей среды (такими как ультрафиолетовое излучение и/или высыхание), усиливая этот отбор. Селективное давление в пользу эффективного восстановления окислительных повреждений ДНК, возможно, способствовало эволюции полового размножения у эукариот, включая такие признаки, как слияние клеток, перемещение хромосом посредством цитоскелета и формирование ядерной мембраны.

COVID-19 и сердечно-сосудистые травмы

Было предложено, что окислительный стресс может играть ключевую роль в развитии сердечных осложнений при COVID-19.