Ісік жасушаларындағы екі еселенген минуттар (ДМ) және ген амплификациясы
Double minute
Двойные минуты (ДМ) – бұл ісіктерде (көбінесе нейробластомада) кездесетін ДНК фрагменттері. Гендердің күшеюіне, өсуге және дәріге төзімділікке себеп болады.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Қос минуттар (ҚМ) – хромосомадан тыс ДНК-ның шағын фрагменттері, олар көптеген адам ісіктерінде, соның ішінде сүт безі, өкпе, жұмыртқалық без, тоқ ішекте және ең бастысы, нейробластомада кездеседі. Олар – ісіктердің даму барысында хромотрипсис салдарынан болатын гендердің амплификациясының көрінісі, бұл жасушаларға өсу және тірі қалу үшін селективті артықшылықтар сыйлайды. Бұл селективті артықшылық көбінесе амплификацияланған онкогендер мен дәріге қарсы тұруға қатысты гендерді қамтитын қос минуттардың болуымен байланысты. ҚМ-лер, нақты хромосомалар сияқты, хроматиннен тұрады және жасуша бөліну кезінде жасуша ядросында көбейеді. Типик хромосомалардан өзгеше, олар бірнеше миллион базалық жұпқа дейінгі мөлшердегі дөңгелек ДНК фрагменттерінен құралған және центромер мен теломераға ие болмайды. Сонымен қатар, олар көбінесе маңызды реттеуші элементтерден dépour, гендердің тұрақты түрде экспрессиялануына мүмкіндік береді. ЭКДНА термині ҚМ-ді жалпылама түрде атау үшін қолданылуы мүмкін. "Қос минут" термині осы құрылымдарды микроскоп арқылы байқағанда пайда болды; "қос" – себебі нүктелер жұптар түрінде табылды, ал "минут" – олардың өте кішкентай өлшемдеріне байланысты.
Double minutes (DMs) are small fragments of extrachromosomal DNA, which have been observed in a large number of human tumors including breast, lung, ovary, colon, and most notably, neuroblastoma. They are a manifestation of gene amplification as a result of chromothripsis, during the development of tumors, which give the cells selective advantages for growth and survival. This selective advantage is as a result of double minutes frequently harboring amplified oncogenes and genes involved in drug resistance. DMs, like actual chromosomes, are composed of chromatin and replicate in the nucleus of the cell during cell division. Unlike typical chromosomes, they are composed of circular fragments of DNA, up to only a few million base pairs in size, and contain no centromere or telomere. Further to this, they often lack key regulatory elements, allowing genes to be constitutively expressed. The term ecDNA may be used to refer to DMs in a more general manner. The term Double Minute originates from the visualization of these features under microscope; double because the dots were found in pairs, and minute because they were minuscule.
Құрылу
ДМ пайда болуының ең көп ұсынылатын механизмі – хромотрипсис, онда бір катастрофалық оқиғада жүздеген геномдық реттелулер болады, ал қайта интеграцияланбаған хромосома фрагменттері ДМ құру үшін бірігеді. "Транслокациялық экзизия, жою және амплификация" моделі транслокация оқиғасы кезінде ДМ-нің үзіліс нүктесі аймағынан қалыптасатынын, осы процесте хромосомадан амплификацияланатын гендер жойылатынын көрсетеді. Тағы бір ұсынылған механизм – GLC1 жасушалық желісінде көрсетілген көп қадамды эволюциялық процесс, онда ампликондар ішіндегі хромосомалық мутациялардың тізбегі ДМ-нің субпопуляцияларын жасайды. Бұл модельдерден өзге, бірнеше зерттеулер ДМ пайда болуының басқа да процестерін ұсынады, мысалы, жасушалық бірігуден кейін біртекті боялған аймақтың (HSR) ыдырауы арқылы, гипоксияның әсерінен сезімтал орындардың белсендірілуінен туындаған хромосомалық үзілістер арқылы, немесе ДНК метилирлеу деңгейінің төмендеуі арқылы.
The most commonly proposed mechanism for DM formation is through chromothripsis, where up to hundreds of genomic arrangements occur in a single catastrophic event, and chromosome fragments which are not reintegrated join to create DMs. The “translocation excision deletion amplification” model supports that during a translocation event, DMs are formed from the breakpoint region, in the process deleting the genes that are amplified from the chromosome. Another suggested mechanism is a multi step evolutionary process, shown in the GLC1 cell line, in which a series of chromosomal mutation events within amplicons create subpopulations of DMs. Aside from these models, several studies suggest other processes for DM formation such as through the breakdown of a homogeneously staining region (HSR) following cell fusion, through chromosomal breaks due to hypoxia induced activation of fragile sites, or reduction in the level of DNA methylation.
Гендер амплификациясының рөлі
ДМ-нің қалыптасуы геномы күшейтудегі рөлі үшін ерекше маңызды. ДМ-дер геномы сақтау қабілетіне қоса, автономды түрде көбейіп, геномы одан әрі күшейтуге жағдай жасайды. "Үзіліс-бірігу көпірі" циклы – бұл теломералардың жоғалуы нәтижесінде ұялы бөліну кезінде сестрин хроматидтердің қайта-қайта бірігуі мен ажырауына себеп болатын құбылысты сипаттайды. Бұл интрахромосомалық геномы күшейтуді түсіндіру үшін кең таралған модель болып табылады. Бұл процесс тікелей ДМ-ді жаратпаса да, олардың қалыптасуының бастапқы кезеңі ретінде қарастырылады, сондықтан ДМ арқылы геномы күшейтуге де әсер етуі мүмкін.
DM formation is particularly important for its role in gene amplification. In addition to their ability to harbor genes, DMs are autonomously replicating, facilitating further gene amplification. The “breakage fusion bridge” cycle, which describes an event where telomere loss causes the repeated joining and pulling apart of sister chromatids as cell division occurs, is a popular model to explain the amplification of intrachromosomal genes. While this process does not directly produce DMs, it has been suggested as an early step in their formation, so may also contribute to gene amplification by DMs.
Қатерлі ісікке әсері
Қатерлі жасушаларда ДМ-нің болуы сирек кездеседі, бірақ кейбір қатерлі ісіктерде жоғары жиіліктері анықталды. Қатерлі ісіктердің кең ауқымды дерекқорынан іздеу көрсеткендей, барлық жағдайлардың шамамен 1,4%-ы ДМ-ге оң нәтиже берді, ал қатерлі ісік түрлері арасында нейробластомада ДМ ең көп кездеседі – 31,7%. Ісік жасушаларының өсуін қолдайтын, мысалы, онкогендер немесе дәріге төзімді гендер сияқты белгілі бір гендердің күшеюі, жасушалардың қатерліге айналуы үшін маңызды. ДМ-нің ген күшейтудегі рөліне байланысты, олар ісіктің өсуін үдету факторы болуы мүмкін. Мысалы, жедел миелоидты лейкемиясы бар пациенттерде ДМ-нің әсерінен MYC генінің күшеюі, нашар жағдайда болумен байланысты. Адамның ісік жасушаларында экстрахромосомалық күшейткіш гендердің жоғалуына себеп болып, ісік түзетін қабілетті төмендетуге қол жеткізілді, сондықтан онкогендерді тасымалдайтын ДМ немесе басқа да экДНК-ны жою – қатерлі ісікке қарсы емдеудің ұсынылған бағыттарының бірі. Ген күшейтуден басқа, ДМ ісіктің эволюциясын және емге қарсы тұруын қамтамасыз ету арқылы қатерлі ісікке де әсер етеді. ДМ-де жасуша бөліну кезінде хромосомалық материалды бөлу үшін қажетті центромерлер мен теломерлер болмаса да, олар митоздық хромосомалардың теломерлік ұштарымен байланысып, қыз жасуша ядросына бөліне алады. Бұл процесс әртүрлі бөлінуге алып келеді, ал ұрпақ жасушаларына берілетін ДМ санының тең емес бөлінуі ісіктің гетерогендігін арттырады, ісіктің эволюциясын күшейтеді және ісік жасушаларының селективті артықшылыққа ие болу мүмкіндігін жоғарылатады. Күшейткіш гендер ДМ-де орналасумен қатар хромосомалық HSR-ларда да орналасуы мүмкін. ДМ мен HSR арасындағы өзара түрлену химиотерапияға төзімділіктің механизмі ретінде қарастырылады, себебі дәрілік емге бағытталған онкогендер экстрахромосомалық ДНК-дан іріктеп алынып тасталады, бірақ дәріні тоқтатқаннан кейін қайта пайда болады.
The presence of DMs in tumor cells is a somewhat rare occurrence, but certain cancers have been found to have a high incidence rate. An extensive cancer database search found that about 1.4% of all cases are positive for DMs, and out of cancer types, neuroblastoma has the highest frequency of DMs at 31.7%. The amplification of specific genes that support the growth of tumor cells, such as oncogenes or drug resistant genes, is critical to the cell adoption of malignancy. Due to their role in gene amplification, the presence of DMs can therefore be a factor in acceleration of tumor growth. One example of this is DM facilitated amplification of the MYC gene in patients with acute myeloid leukemia, an event which is correlated with poor survival. Inducing the loss of extrachromosomally amplified genes in human tumor cells has been shown to reduce tumorigenicity, so the elimination of DMs or other ecDNA carrying oncogenes is one suggested avenue of cancer treatment research. Aside from gene amplification, DMs play a role in cancer through driving tumor evolution and treatment resistance. While DMs lack the centromeres and telomeres usually essential for subdividing chromosome material during cell division, they can segregate to the daughter cell nucleus by associating with the telomeric ends of mitotic chromosomes. This process results in varied partitioning, and the unequal division in the number of DMs passed to offspring cells increases tumor heterogeneity, driving tumor evolution and increasing the chance of tumor cells acquiring a selective advantage. Amplified genes, in addition to residing in DMs, can also be located in the chromosomal HSRs. Inter conversion between DMs and HSRs has been suggested as a mechanism for chemotherapy resistance, as oncogenes targeted by drug treatment are selectively eliminated from extrachromosomal DNA but reemerge after drug withdrawal.