Амилоидты плактар – Аβ белкесінің мидағы шеткі жиынтығы. Егде жасқа байланысты пайда болады, бірақ Альцгеймер ауруының негізгі белгісі. Зерттеулер, себептері туралы ақпарат.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Амилоид бета протеинінің клеткадан тыс жинақталуы
Extracellular deposits of the amyloid beta protein
Амилоидты плакаттар (сонымен қатар нейриттік плакаттар, амилоид бета плакаттар немесе қарттық плакаттар деп те аталады) – амилоид бета (Aβ) протеинінің клеткадан тыс жинақталуы, негізінен мидың сұр затында кездеседі. Амилоидты плакаттар дегенерацияға ұшыраған нейрондық элементтермен және микроглия мен астроциттердің көп мөлшерімен байланысты болуы мүмкін. Кейбір плакаттар мида қартаю процесінің нәтижесінде пайда болса, көптеген плакаттар мен нейрофибрилляциялық түйіндер Альцгеймер ауруының ерекше белгілері болып табылады. Плакаттар пішіні мен мөлшері жағынан әртүрлі; Aβ-ға иммунобояу жасалған тіндер кесінділерінде олар логарифмдік нормальды таралым қисығын құрайды, орташа плакат ауданы 400-450 шаршы микрометр (мкм²) құрайды. Ең кішкентай плакаттар (200 мкм²-ден кем), көбінесе Аβ-ның тараған шөгінділерінен тұрады. Плакаттар Аβ қате бүгіліп, олигомерлер мен ұзын полимерлерге жинақталған кезде пайда болады, соңғылары амилоидқа тән.
Amyloid plaques (also known as neuritic plaques, amyloid beta plaques or senile plaques) are extracellular deposits of the amyloid beta (Aβ) protein mainly in the grey matter of the brain. Degenerative neuronal elements and an abundance of microglia and astrocytes can be associated with amyloid plaques. Some plaques occur in the brain as a result of aging, but large numbers of plaques and neurofibrillary tangles are characteristic features of Alzheimer's disease. The plaques are highly variable in shape and size; in tissue sections immunostained for Aβ, they comprise a log normal size distribution curve, with an average plaque area of 400 450 square micrometers (μm2). The smallest plaques (less than 200 μm2), which often consist of diffuse deposits of Aβ, Plaques form when Aβ misfolds and aggregates into oligomers and longer polymers, the latter of which are characteristic of amyloid.
Тарих
1892 жылы Пол Блокк пен Георге Маринеску алғаш рет сұр заттағы плакаттардың болуын сипаттады. Олар бұл плакаттарды «нейроглиялық склероз түйіндері» деп атады. 1898 жылы Эмиль Редлих үш науқаста плакаттарды байқады, олардың екеуі клиникалық тұрғыдан деменциямен ауырған. Редлих плакаттарды сипаттау үшін «милиарлық склероз» терминін қолданды, себебі ол оларды қарақұмыққа ұқсас деп ойлады және зақымдануларды «плакаттар» деп атаған алғашқы адам болды. Алоис Альцгеймер 1906 жылғы баяндамасында (1907 жылы жарияланған) плакаттарды деменциямен байланыстырғаны үшін жиі есептеледі, бірақ бұл қысқаша хабарлама негізінен нейрофибриллярлық түйіндерге бағытталған, ал плакаттар туралы тек қысқаша айтылған. Бұл амилоидтарға тән қасиет. 1911 жылы Теофил Симхович олардың егде саяхаттардың миында жиі кездесетінін көрсету үшін «қарттық плакаттар» терминін енгізді. 1968 жылы сандық талдау қарттық плакаттардың деменциямен байланысын растады. 1973 жылы «нейриттік плакаттар» термині қалыптан тыс нейрондық процестерді (нейриттерді) қамтитын плакаттарды белгілеу үшін қолданылды. 1984 және 1985 жылдары Аβ плакаттардың негізгі құрамындағы белок ретінде анықталды. Бұл жаңалық плакаттарды, әсіресе Аβ-ға қарсы антиденелерді зерттеуге арналған жаңа құралдардың жасалуына әкелді және Альцгеймер ауруына қарсы емдік шараларды әзірлеу үшін молекулалық мақсатты ұсынды.
In 1892, Paul Blocq and Gheorghe Marinescu first described the presence of plaques in grey matter. They referred to the plaques as 'nodules of neuroglial sclerosis'. In 1898, Emil Redlich reported plaques in three patients, two of whom had clinically verified dementia. Redlich used the term 'miliary sclerosis' to describe plaques because he thought they resembled millet seeds, and he was the first to refer to the lesions as 'plaques'. Alois Alzheimer is often credited with first linking plaques to dementia in a 1906 presentation (published in 1907), but this short report focused mainly on neurofibrillary tangles, and plaques were only briefly mentioned. which is characteristic of amyloids in general. In 1911, Teofil Simchowicz introduced the term 'senile plaques' to denote their frequent presence in the brains of older individuals. In 1968, a quantitative analysis confirmed the association of senile plaques with dementia. The term 'neuritic plaques' was used in 1973 to designate plaques that include abnormal neuronal processes (neurites). An advance in 1984 and 1985 was the identification of Aβ as the protein that forms the cores of plaques. This discovery led to the generation of new tools to study plaques, particularly antibodies to Aβ, and presented a molecular target for the development of potential therapies for Alzheimer's disease.
Бета-амилоидтың пайда болуы
Бета-амилоид (Aβ) – ұзындығы 40 немесе 42 аминқышқылынан тұратын шағын ақуыз, ол Aβ прекурсор ақуызы (APP) деп аталатын ұзын аналық ақуыздан бөлінеді. АПП денедегі көптеген жасушалармен өндіріледі, бірақ оның ең көп мөлшері нейрондарда кездеседі. Бұл жасушалық мембранадан бір рет өтетін трансмембраналық ақуыз. АПП-ның Аβ сегменті мембрананың ішінде және сыртында орналасқан. Аβ-ны босату үшін АПП екі фермент арқылы тізбектей кесіледі: біріншісі – мембрана сыртындағы бета-секретаза (немесе β амилоидты кесетін фермент (BACE)), екіншісі – мембрана ішіндегі фермент кешені гамма-секретаза (γ-секретаза). Аβ әр түрлі жолдармен химиялық өзгеріске ұшырауы мүмкін, ал ақуыздың ұзындығы мен химиялық модификациялар оның жиналуға және уыттылығына әсер етеді. Бұл әдістер көбінесе плактардың әртүрлі құрамдас бөліктерін анықтайды және олардың сезімталдығы әр түрлі. Плактарды Aβ немесе зақымданудың басқа компоненттеріне қарсы антиденелермен иммуногистохимиялық тұрғысынан да көруге болады. Иммуногистохимиялық бояулар плактармен байланысты антигендерге сезімтал және ерекше болғандықтан өте пайдалы.
Amyloid beta (Aβ) is a small protein, most often 40 or 42 amino acids in length, that is released from a longer parent protein called the Aβ precursor protein (APP). APP is produced by many types of cell in the body, but it is especially abundant in neurons. It is a single pass transmembrane protein, passing once through cellular membranes. The Aβ segment of APP is partly within the membrane and partly outside of the membrane. To liberate Aβ, APP is sequentially cleaved by two enzymes: first, by beta secretase (or β amyloid cleaving enzyme (BACE)) outside the membrane, and second, by gamma secretase (γ secretase), an enzyme complex within the membrane. Aβ can be chemically modified in various ways, and the length of the protein and chemical modifications can influence both its tendency to aggregate and its toxicity. These methods often stain different components of the plaques, and they vary in their sensitivity Plaques may also be visualized immunohistochemically with antibodies directed against Aβ or other components of the lesions. Immunohistochemical stains are especially useful because they are both sensitive and specific for antigens that are associated with plaques.
Құрамы
Амилоид плакаттарын құрайтын Aβ шөгінділерінің мөлшері мен көрінісі әртүрлі болады.
The Aβ deposits that comprise amyloid plaques are variable in size and appearance.
Анатомиялық таралуы
Дитмар Таль және оның әріптестері Альцгеймер ауруымен ауырғандардың миында амилоидты плактардың қалыптасу кезеңдерінің тізбесін ұсынды. 1-кезеңде плактар неокортексте пайда болады; 2-кезеңде олар аллокортексте, гиппокамп аймағында және амигдалада пайда болады; 3-кезеңде базальды ганглиялар мен диэнцефалон зардап шегеді; 4-кезеңде плактар мидың орталық бөлігінде және сопақ мида пайда болады; ал 5-кезеңде олар мидың көпіршесінде және шашалы мида пайда болады. Осылайша, Альцгеймер ауруының соңғы сатысында мидың көп бөлігінде плактар табылуы мүмкін. Жұлын миында олар сирек кездеседі. Матиас Джукер мен Ларри Уокер бұл процесті губка тәрізді энцефалопатия немесе приондық аурулар деп аталатын аурулардағы приондардың қалыптасуы мен таралуымен салыстырды. Приондық парадигма бойынша, белгілі бір белоктар бета-парақшаның екіншілік құрылымына бай формаға қате бүктеледі.
Dietmar Thal and his colleagues have proposed a sequence of stages of plaque formation in the brains of Alzheimer patients In Phase 1, plaques appear in the neocortex; in Phase 2, they appear in the allocortex, hippocampal formation and amygdala; in Phase 3, the basal ganglia and diencephalon are affected; in Phase 4, plaques appear in the midbrain and medulla oblongata; and in Phase 5, they appear in the pons and cerebellum. Thus, in end stage Alzheimer's disease, plaques can be found in most parts of the brain. They are uncommon in the spinal cord. Mathias Jucker and Lary Walker have likened this process to the formation and spread of prions in diseases known as spongiform encephalopathies or prion diseases. According to the prion paradigm, certain proteins misfold into shapes that are rich in beta sheet secondary structure.
Аурумен байланысты
Көп мөлшердегі Aβ плакаттары, сондай-ақ агрегацияланған тау ақуызынан тұратын нейрофибрилляциялық түйіндер – Альцгеймер ауруының нейропатологиялық диагнозын қою үшін қажетті екі зақым. Нейрофибрилляциялық түйіндердің саны плакаттардың санына қарағанда деменцияның ауырлығымен күшті байланысты болғанымен, генетикалық және патологиялық зерттеулер Aβ-ның Альцгеймер ауруының қаупіне, басталуына және прогрессиясына орталық рөл атқаратынын көрсетеді. Дегенмен, Aβ плакаттарын (сондай-ақ мидағы Aβ амилоидты ангиопатияны) тірі организмдердің миында, қанға енгізілгеннен кейін мидағы Aβ жинақтарына селективті байланысатын радиоактивті заттарды дайындау арқылы анықтауға болады. Лигандтар қан-ми тосқаулын өтіп, агрегацияланған Aβ-ға жабысады, ал олардың мидағы тұрақтылығы позитрон-эмиссиялық томография арқылы бағаланады. Бұған қоса, плакаттар мен түйіндердің болуын ми-жұлын сұйықтығындағы Aβ және тау ақуыздарының мөлшерін өлшеу арқылы бағалауға болады.
Abundant Aβ plaques, along with neurofibrillary tangles consisting of aggregated tau protein, are the two lesions that are required for the neuropathological diagnosis of Alzheimer's disease. Although the number of neurofibrillary tangles correlates more strongly with the degree of dementia than does the number of plaques, genetic and pathological findings indicate that Aβ plays a central role in the risk, onset, and progression of Alzheimer's disease. However, Aβ plaques (along with cerebral Aβ amyloid angiopathy) can be detected in the brains of living subjects by preparing radiolabeled agents that bind selectively to Aβ deposits in the brain after being infused into the blood. The ligands cross the blood–brain barrier and attach to aggregated Aβ, and their retention in the brain is assessed by positron emission tomography. In addition, the presence of plaques and tangles can be estimated by measuring the amounts of the Aβ and tau proteins in the cerebrospinal fluid.
Пайда болуы
Мида бляшкалардың пайда болу ықтималдығы жас өскен сайын артады. 60 жастан (10%) бастап 80 жасқа (60%) дейін, егде саяңдық бляшкалары бар адамдардың саны сызықты түрде өседі. Әйелдерде бляшкалар ерлерге қарағанда көбірек кездеседі. Бұл Аβ-ның артық өндірілуіне байланысты деп саналады, себебі АПП гені 21-хромосомада орналасқан, ал Даун синдромында ол үш рет көшірілген. Нейрофибрилляциялық түйіндер сирек кездеседі, сондай-ақ, адам емес түрлерде Альцгеймер ауруының толық нейропатологиясымен қатар деменцияның дамуы дәлелденбеген.
The probability of having plaques in the brain increases with advancing age. From the age of 60 years (10%) to the age of 80 years (60%), the proportion of people with senile plaques increases linearly. Women are slightly more likely to have plaques than are men. This is thought to result from the excess production of Aβ because the APP gene is on chromosome 21, which exists as three copies in Down syndrome. Neurofibrillary tangles are rare, however, and no nonhuman species has been shown to have dementia along with the complete neuropathology of Alzheimer's disease.
Зерттеу
Адам үлгілері мен Альцгеймер ауруының эксперименталды модельдері амилоидты бляшкалардың биохимиялық, цитологиялық және қабыну сипаттамаларын зерттеу үшін қолданылды. Басқа зерттеулер мидың созылмалы қабынуы мен жүйке жүйесінің иммундық бұзылуын көрсетеді. Альцгеймер ауруында бляшкалардың пайда болуына ықпал ететін қоршаған орта, физиологиялық немесе генетикалық тәуекел факторлары алдын ала зерттеулерде қарастырылуда.
Both human samples and experimental models of Alzheimer's disease have been used to study the biochemical, cytological, and inflammatory characteristics of amyloid plaques. Other research implicates chronic inflammation of the brain and immune dysfunction of the nervous system. The environmental, physiological or genetic risk factors for plaque formation in Alzheimer's disease are under preliminary research.