Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Внеклеточные отложения бета-амилоида
Extracellular deposits of the amyloid beta protein
Амилоидные бляшки (также известные как нейритные бляшки, бляшки бета-амилоида или старческие бляшки) – это внеклеточные отложения бета-амилоида (Aβ), преимущественно в сером веществе мозга. С амилоидными бляшками могут быть связаны дегенеративные элементы нейронов и большое количество микроглии и астроцитов. Некоторые бляшки появляются в мозге в результате старения, но большое количество бляшек и нейрофибриллярных клубков является характерной особенностью болезни Альцгеймера. Бляшки сильно различаются по форме и размеру; в гистологических срезах, иммуноокрашенных на Aβ, они образуют логнормальную кривую распределения размеров, со средней площадью бляшки 400–450 квадратных микрометров (мкм2). Самые маленькие бляшки (менее 200 мкм2), которые часто состоят из диффузных отложений Aβ, формируются, когда Aβ неправильно сворачивается и агрегирует в олигомеры и более длинные полимеры, последние из которых характерны для амилоида.
Amyloid plaques (also known as neuritic plaques, amyloid beta plaques or senile plaques) are extracellular deposits of the amyloid beta (Aβ) protein mainly in the grey matter of the brain. Degenerative neuronal elements and an abundance of microglia and astrocytes can be associated with amyloid plaques. Some plaques occur in the brain as a result of aging, but large numbers of plaques and neurofibrillary tangles are characteristic features of Alzheimer's disease. The plaques are highly variable in shape and size; in tissue sections immunostained for Aβ, they comprise a log normal size distribution curve, with an average plaque area of 400 450 square micrometers (μm2). The smallest plaques (less than 200 μm2), which often consist of diffuse deposits of Aβ, Plaques form when Aβ misfolds and aggregates into oligomers and longer polymers, the latter of which are characteristic of amyloid.
История
В 1892 году Пол Блок и Георге Маринеску впервые описали наличие бляшек в сером веществе. Они называли эти бляшки «узлами нейроглиального склероза». В 1898 году Эмиль Редлих сообщил о бляшках у трех пациентов, у двоих из которых была клинически подтвержденная деменция. Редлих использовал термин «милиарный склероз» для описания бляшек, поскольку они напоминали ему семена проса, и он был первым, кто назвал эти поражения «бляшками». Алоису Альцгеймеру часто приписывают установление первой связи между бляшками и деменцией в докладе 1906 года (опубликованном в 1907 году), однако этот краткий доклад был посвящен главным образом нейрофибриллярным клубкам, а бляшки были упомянуты лишь вкратце, что характерно для амилоидов в целом. В 1911 году Теофил Симхович ввел термин «сенильные бляшки», чтобы обозначить их частое присутствие в мозге пожилых людей. В 1968 году количественный анализ подтвердил связь сенильных бляшек с деменцией. Термин «нейритические бляшки» был использован в 1973 году для обозначения бляшек, содержащих аномальные нейронные отростки (нейриты). Прогресс был достигнут в 1984 и 1985 годах, когда был идентифицирован Aβ как белок, формирующий ядра бляшек. Это открытие позволило разработать новые инструменты для изучения бляшек, в частности антитела к Aβ, и предоставило молекулярную мишень для разработки потенциальных методов лечения болезни Альцгеймера.
In 1892, Paul Blocq and Gheorghe Marinescu first described the presence of plaques in grey matter. They referred to the plaques as 'nodules of neuroglial sclerosis'. In 1898, Emil Redlich reported plaques in three patients, two of whom had clinically verified dementia. Redlich used the term 'miliary sclerosis' to describe plaques because he thought they resembled millet seeds, and he was the first to refer to the lesions as 'plaques'. Alois Alzheimer is often credited with first linking plaques to dementia in a 1906 presentation (published in 1907), but this short report focused mainly on neurofibrillary tangles, and plaques were only briefly mentioned. which is characteristic of amyloids in general. In 1911, Teofil Simchowicz introduced the term 'senile plaques' to denote their frequent presence in the brains of older individuals. In 1968, a quantitative analysis confirmed the association of senile plaques with dementia. The term 'neuritic plaques' was used in 1973 to designate plaques that include abnormal neuronal processes (neurites). An advance in 1984 and 1985 was the identification of Aβ as the protein that forms the cores of plaques. This discovery led to the generation of new tools to study plaques, particularly antibodies to Aβ, and presented a molecular target for the development of potential therapies for Alzheimer's disease.
Формирование бета-амилоида
Бета-амилоид (Aβ) – это небольшой белок, чаще всего длиной 40 или 42 аминокислоты, который высвобождается из более длинного предшественника – белка-предшественника бета-амилоида (APP). APP продуцируется многими типами клеток в организме, но особенно его много в нейронах. Это однократно проходящий через мембрану трансмембранный белок. Сегмент Aβ APP частично расположен внутри мембраны, а частично – снаружи. Для высвобождения Aβ, APP последовательно расщепляется двумя ферментами: сначала бета-секретазой (или β-амилоидным расщепляющим ферментом (BACE)) вне мембраны, а затем гамма-секретазой (γ-секретазой) – ферментным комплексом внутри мембраны. Aβ может подвергаться различным химическим модификациям, а длина белка и эти модификации могут влиять как на его склонность к агрегации, так и на его токсичность. Эти методы часто выявляют различные компоненты бляшек и отличаются по чувствительности. Бляшки также могут быть визуализированы иммуногистохимически с использованием антител, направленных против Aβ или других компонентов поражений. Иммуногистохимическое окрашивание особенно полезно, поскольку оно одновременно чувствительно и специфично к антигенам, связанным с бляшками.
Amyloid beta (Aβ) is a small protein, most often 40 or 42 amino acids in length, that is released from a longer parent protein called the Aβ precursor protein (APP). APP is produced by many types of cell in the body, but it is especially abundant in neurons. It is a single pass transmembrane protein, passing once through cellular membranes. The Aβ segment of APP is partly within the membrane and partly outside of the membrane. To liberate Aβ, APP is sequentially cleaved by two enzymes: first, by beta secretase (or β amyloid cleaving enzyme (BACE)) outside the membrane, and second, by gamma secretase (γ secretase), an enzyme complex within the membrane. Aβ can be chemically modified in various ways, and the length of the protein and chemical modifications can influence both its tendency to aggregate and its toxicity. These methods often stain different components of the plaques, and they vary in their sensitivity Plaques may also be visualized immunohistochemically with antibodies directed against Aβ or other components of the lesions. Immunohistochemical stains are especially useful because they are both sensitive and specific for antigens that are associated with plaques.
Состав
Отложения Aβ, формирующие амилоидные бляшки, варьируют по размеру и внешнему виду.
The Aβ deposits that comprise amyloid plaques are variable in size and appearance.
Анатомическое распределение
Дитмар Таль и его коллеги предложили последовательность стадий формирования бляшек в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. На 1-й стадии бляшки появляются в неокортексе; на 2-й стадии – в аллокортексе, гиппокампальной формации и миндалевидном теле; на 3-й стадии поражаются базальные ганглии и диэнцефалон; на 4-й стадии бляшки появляются в среднем мозге и продолговатом мозге; и на 5-й стадии – в мосту и мозжечке. Таким образом, на поздних стадиях болезни Альцгеймера бляшки могут быть обнаружены в большинстве отделов мозга. Они редко встречаются в спинном мозге. Матиас Юкер и Ларри Уолкер сравнили этот процесс с формированием и распространением прионов при заболеваниях, известных как губчатые энцефалопатии или прионные заболевания. Согласно прионной парадигме, определенные белки неправильно сворачиваются, приобретая конформацию, богатую бета-лист вторичной структурой.
Dietmar Thal and his colleagues have proposed a sequence of stages of plaque formation in the brains of Alzheimer patients In Phase 1, plaques appear in the neocortex; in Phase 2, they appear in the allocortex, hippocampal formation and amygdala; in Phase 3, the basal ganglia and diencephalon are affected; in Phase 4, plaques appear in the midbrain and medulla oblongata; and in Phase 5, they appear in the pons and cerebellum. Thus, in end stage Alzheimer's disease, plaques can be found in most parts of the brain. They are uncommon in the spinal cord. Mathias Jucker and Lary Walker have likened this process to the formation and spread of prions in diseases known as spongiform encephalopathies or prion diseases. According to the prion paradigm, certain proteins misfold into shapes that are rich in beta sheet secondary structure.
Вовлечение в болезни
Многочисленные Aβ-плаки, наряду с нейрофибриллярными клубками, состоящими из агрегированного тау-белка, являются двумя признаками, необходимыми для нейропатологической диагностики болезни Альцгеймера. Хотя количество нейрофибриллярных клубков сильнее коррелирует со степенью деменции, чем количество бляшек, генетические и патологические данные указывают на то, что Aβ играет центральную роль в риске развития, начале и прогрессировании болезни Альцгеймера. Однако Aβ-плаки (вместе с церебральной Aβ-амилоидной ангиопатией) могут быть обнаружены в мозге живых людей путем создания радиоактивно меченых агентов, которые избирательно связываются с Aβ-отложениями в мозге после введения в кровоток. Эти лиганды проникают через гематоэнцефалический барьер и присоединяются к агрегированному Aβ, а их задержка в мозге оценивается с помощью позитронно-эмиссионной томографии. Кроме того, наличие бляшек и клубков можно оценить, измеряя количество белков Aβ и тау в спинномозговой жидкости.
Abundant Aβ plaques, along with neurofibrillary tangles consisting of aggregated tau protein, are the two lesions that are required for the neuropathological diagnosis of Alzheimer's disease. Although the number of neurofibrillary tangles correlates more strongly with the degree of dementia than does the number of plaques, genetic and pathological findings indicate that Aβ plays a central role in the risk, onset, and progression of Alzheimer's disease. However, Aβ plaques (along with cerebral Aβ amyloid angiopathy) can be detected in the brains of living subjects by preparing radiolabeled agents that bind selectively to Aβ deposits in the brain after being infused into the blood. The ligands cross the blood–brain barrier and attach to aggregated Aβ, and their retention in the brain is assessed by positron emission tomography. In addition, the presence of plaques and tangles can be estimated by measuring the amounts of the Aβ and tau proteins in the cerebrospinal fluid.
Возникновение
Вероятность наличия бляшек в мозге возрастает с увеличением возраста. От 60 лет (10%) до 80 лет (60%) доля людей со старческими бляшками увеличивается линейно. У женщин немного чаще встречаются бляшки, чем у мужчин. Считается, что это связано с избыточной продукцией Aβ, поскольку ген APP расположен на 21-й хромосоме, которая присутствует в трех копиях при синдроме Дауна. Однако нейрофибриллярные клубки встречаются редко, и ни у одного нечеловеческого вида не было выявлено деменции в сочетании с полной нейропатологией болезни Альцгеймера.
The probability of having plaques in the brain increases with advancing age. From the age of 60 years (10%) to the age of 80 years (60%), the proportion of people with senile plaques increases linearly. Women are slightly more likely to have plaques than are men. This is thought to result from the excess production of Aβ because the APP gene is on chromosome 21, which exists as three copies in Down syndrome. Neurofibrillary tangles are rare, however, and no nonhuman species has been shown to have dementia along with the complete neuropathology of Alzheimer's disease.
Исследования
И человеческие образцы, и экспериментальные модели болезни Альцгеймера использовались для изучения биохимических, цитологических и воспалительных особенностей амилоидных бляшек. Другие исследования указывают на хроническое воспаление мозга и нарушение иммунной функции нервной системы. Факторы риска, связанные с окружающей средой, физиологическими особенностями или генетикой, влияющие на формирование бляшек при болезни Альцгеймера, находятся на стадии предварительного изучения.
Both human samples and experimental models of Alzheimer's disease have been used to study the biochemical, cytological, and inflammatory characteristics of amyloid plaques. Other research implicates chronic inflammation of the brain and immune dysfunction of the nervous system. The environmental, physiological or genetic risk factors for plaque formation in Alzheimer's disease are under preliminary research.