Қатерлі ісіктердің пайда болуы және генетикалық өзгерістер

Кіріспе

Қатерлі ісік пайда болуы ғылыми журналдар

Карциногенез, сондай-ақ онкогенез немесе туморигенез деп аталады, бұл қатерлі ісік пайда болу процесі, онда қалыпты жасушалар қатерлі жасушаларға айналады. Бұл процесс жасушалық, генетикалық және эпигенетикалық деңгейдегі өзгерістермен және жасушалардың қалыпсыз бөлінуімен сипатталады. Жасуша бөлінуі – барлық тіндерде әртүрлі жағдайларда жүретін физиологиялық процесс. Әдетте, тіндер мен мүшелердің тұтастығын қамтамасыз ету үшін ұлғаю мен бағдарланған жасуша өлімі (апоптоз) арасындағы тепе-теңдік сақталады. Карциногенездің қазіргі кезде қабылданған басты теориясы – соматикалық мутация теориясы. Оған сәйкес, ДНК-дағы және эпимутациялардағы мутациялар, яғни қатерлі ісікке әкелетін мутациялар, процестерді реттейтін механизмдерге кедергі келтіріп, көбею мен жасуша өлімі арасындағы қалыпты тепе-теңдікті бұзады. Бұл бақыланбайтын жасуша бөлінуіне және организмде табиғи іріктеу арқылы олардың эволюциялануына әкеледі. Барлық мутациялар қатерлі ісікке алып келмейді, көпшілігі зиянсыз. Мұраға алынған гендердің нұсқалары адамдарды қатерлі ісікке бейімдеуі мүмкін. Сонымен қатар, канцерогендер және радиация сияқты қоршаған орта факторлары қатерлі ісік дамуына ықпал ететін мутацияларды тудыруы мүмкін. ДНК репликациясының кездейсоқ қателіктері де қатерлі ісікке әкелетін мутацияларға себеп болуы мүмкін. Қалыпты жасушаның қатерлі жасушаға айналуы үшін әдетте белгілі бір гендер класының бірнеше мутациялары қажет. TCGA когорттарындағы пациенттер деңгейіндегі жүйелі жіктеу және драйверлік оқиғаларды сандық бағалау нәтижесінде, орта есеппен бір ісікте 12 драйверлік оқиға болатыны анықталды, оның 0,6-сы онкогендердегі нүктелік мутациялар, 1,5-і онкогендердің амплификациясы, 1,2-сі ісікке қарсы гендердегі нүктелік мутациялар, 2,1-і ісікке қарсы гендердің жойылуы, 1,5-і драйверлік хромосомалардың жоғалуы, 1-і драйверлік хромосоманың күшеюі, 2-сі драйверлік хромосома қолдарының жоғалуы және 1,5-і драйверлік хромосома қолдарының күшеюі. Жасуша бөлінуін, апоптозды (жасуша өлімін) және ДНК жөндеуді реттейтін гендердегі мутациялар бақыланбайтын жасуша көбеюіне және қатерлі ісікке әкелуі мүмкін. Қатерлі ісік – негізінен тіндердің өсуін реттеу ауруы. Қалыпты жасушаның қатерлі жасушаға айналуы үшін жасуша өсуі мен дифференциациясын реттейтін гендер өзгеруі керек. Генетикалық және эпигенетикалық өзгерістерлер бүкіл хромосомалардың жоғалуы немесе пайда болуынан бастап, бір ДНК нуклеотидіне әсер ететін мутацияға дейін, немесе 100-ден 500 геннің экспрессиясын бақылайтын микроРНК-ны белсендіру немесе тежеуге дейін көптеген деңгейде жүруі мүмкін. Бұл өзгерістерге ұшырайтын гендердің екі негізгі санаты бар. Онкогендер – қалыпты гендер, олардың экспрессиясы тиісінше жоғары деңгейде болады немесе жаңа қасиеттерге ие болған өзгертілген гендер. Екі жағдайда да бұл гендердің экспрессиясы қатерлі ісік жасушаларының қатерлі фенотипін дамытуға ықпал етеді. Ісікке қарсы гендер – жасуша бөлінуін, тіршілік етуін немесе қатерлі ісік жасушаларының басқа да қасиеттерін тежейтін гендер. Ісікке қарсы гендер жиі қатерлі ісікті дамытуға көмектесетін генетикалық өзгерістермен бұзылады. Соңында, онкогенді вирустар – онковириналар, онкогенді генді қамтитын вирустар, олардың ісік тудыратын қабілетіне байланысты онкогенді деп саналады, себебі олар иесінде ісікті тіндердің өсуін тудырады. Бұл процесс вирустық трансформация деп те аталады. Сондай-ақ, қатерлі ісік хромосомалық аномалиялардың салдарынан пайда болады деп есептеледі.

Carcinogenesis, also called oncogenesis or tumorigenesis, is the formation of a cancer, whereby normal cells are transformed into cancer cells. The process is characterized by changes at the cellular, genetic, and epigenetic levels and abnormal cell division. Cell division is a physiological process that occurs in almost all tissues and under a variety of circumstances. Normally, the balance between proliferation and programmed cell death, in the form of apoptosis, is maintained to ensure the integrity of tissues and organs. According to the prevailing accepted theory of carcinogenesis, the somatic mutation theory, mutations in DNA and epimutations that lead to cancer disrupt these orderly processes by interfering with the programming regulating the processes, upsetting the normal balance between proliferation and cell death. This results in uncontrolled cell division and the evolution of those cells by natural selection in the body. Only certain mutations lead to cancer whereas the majority of mutations do not. Variants of inherited genes may predispose individuals to cancer. In addition, environmental factors such as carcinogens and radiation cause mutations that may contribute to the development of cancer. Finally random mistakes in normal DNA replication may result in cancer causing mutations. A series of several mutations to certain classes of genes is usually required before a normal cell will transform into a cancer cell. Recent comprehensive patient level classification and quantification of driver events in TCGA cohorts revealed that there are on average 12 driver events per tumor, of which 0.6 are point mutations in oncogenes, 1.5 are amplifications of oncogenes, 1.2 are point mutations in tumor suppressors, 2.1 are deletions of tumor suppressors, 1.5 are driver chromosome losses, 1 is a driver chromosome gain, 2 are driver chromosome arm losses, and 1.5 are driver chromosome arm gains. Mutations in genes that regulate cell division, apoptosis (cell death), and DNA repair may result in uncontrolled cell proliferation and cancer. Cancer is fundamentally a disease of regulation of tissue growth. In order for a normal cell to transform into a cancer cell, genes that regulate cell growth and differentiation must be altered. Genetic and epigenetic changes can occur at many levels, from gain or loss of entire chromosomes, to a mutation affecting a single DNA nucleotide, or to silencing or activating a microRNA that controls expression of 100 to 500 genes. There are two broad categories of genes that are affected by these changes. Oncogenes may be normal genes that are expressed at inappropriately high levels, or altered genes that have novel properties. In either case, expression of these genes promotes the malignant phenotype of cancer cells. Tumor suppressor genes are genes that inhibit cell division, survival, or other properties of cancer cells. Tumor suppressor genes are often disabled by cancer promoting genetic changes. Finally Oncovirinae, viruses that contain an oncogene, are categorized as oncogenic because they trigger the growth of tumorous tissues in the host. This process is also referred to as viral transformation. It is also believed that cancer is caused due to chromosomal abnormalities as explained in chromosome theory of cancer.

Генетикалық және эпигенетикалық

Қатерлі ісік жасушаларының пайда болуына себеп болатын әртүрлі геномдық өзгерістерді жіктеудің әр түрлі схемалары бар. Осы өзгерістердің көпшілігі мутациялар, яғни геномдық ДНҚ-ның нуклеотидтік тізбегіндегі өзгерістер болып табылады. Сондай-ақ, гендердің экспрессиялануын немесе экспрессияланбауын өзгертетін көптеген эпигенетикалық өзгерістер де бар. Анеуплоидия – хромосомалардың қалыптан тыс санының болуы – мутация емес геномдық өзгеріс, және митоз кезіндегі қателер нәтижесінде бір немесе бірнеше хромосомалардың пайда болуына немесе жоғалуына әкелуі мүмкін. Ірі масштабты мутациялар хромосоманың бір бөлігінің жойылуын немесе дупликациялануын қамтиды. Геномдық амплификация жасуша кішкентай хромосомалық аймақтың көптеген көшірмелерін (әдетте 20 немесе одан да көп) алғанда жүзеге асады, бұл әдетте бір немесе бірнеше онкогендер мен жақын орналасқан генетикалық материалды қамтиды. Транслокация екі бөлек хромосомалық аймақтың аномальды түрде бірігуі кезінде пайда болады, көбінесе ерекше бір жерде. Бұған кең танымал мысал – Филадельфия хромосомасы, яғни 9 және 22 хромосомаларының транслокациясы, ол созылмалы миелогенді лейкемияда кездеседі және онкогенді тирозинкиназа BCR-ABL фузиялық ақуызының өндірілуіне әкеледі. Шағын масштабты мутацияларға нүктелік мутациялар, жойылулар және енгізілулер жатады, олар геннің промоторында пайда болып, оның экспрессиясына әсер етуі немесе геннің кодтау тізбегінде пайда болып, оның ақуыз өнімінің функциясын немесе тұрақтылығын өзгертуі мүмкін. Бір геннің бұзылуы ДНК вирусы немесе ретровирустың геномдық материалының интеграциялануы нәтижесінде де пайда болуы мүмкін, және мұндай оқиға зардап шеккен жасушада және оның ұрпақтарында вируслық онкогендердің экспрессиялануына әкелуі мүмкін.

Геномдық тұрақсыздық

Қатерлі ісіктер геномдық тұрақсыздыққа немесе "мутатор фенотипіне" бейім. Ядродағы ақуызды кодтайтын ДНҚ геномдық ДНҚ-ның шамамен 1,5% құрайды. Бұл ақуызды кодтайтын ДНҚ-да (экзома деп аталады) ересектердің сүт безі немесе тоқ ішегінің қатерлі ісігі шамамен 60-70 протеин өзгертетін мутацияға ие болуы мүмкін, олардың ішінде 3-4 "қозғаушы" мутациялар, ал қалғаны "серік" мутациялар болып табылады. Меланома тінінің орташа үлгісінде (меланомаларда экзомалық мутация жиілігі жоғары) қатерлі ісіктердегі жалпы нуклеотидтік тізбектегі мутациялардың жоғары жиілігі қатерлі ісікке әкелетін өрістегі ақаудың (мысалы, алдыңғы бөлімдегі диаграммадағы сары аймақ) ДНҚ жөндеудегі кемшілік екенін көрсетеді. Тоқ ішегінің қатерлі ісігін қоршаған үлкен өрістегі ақаулар (оның әр жағында шамамен 10 см-ге дейін созылады) екі немесе үш ДНҚ жөндеу протеинінде (ERCC1, ERCC4 (XPF) және/немесе PMS2) эпигенетикалық ақаулардың жиі кездесетіні анықталды. ДНҚ жөндеу гендерінің экспрессиясы төмендеген кезде, ДНК зақымдануы жасушаларда қалыпты деңгейден жоғары жылдамдықпен жинақталады, бұл артық зақымдану мутация және/немесе эпимутация жиілігін арттырады. ДНҚ сәйкессіздіктерін жөндеуде ақаулы жасушаларда мутация деңгейі мутациялар немесе эпимутациялар арқылы емес, күрт өседі. Қатерлі ісік сонымен қатар метаболизмік ауру ретінде қарастырылады, онда оттегінің жасушалық метаболизмі энергияны өндіретін жолдан (окистемелі фосфорлану) реактивті оттегі түрлерін өндіретін жолға ауысады. Қатерлі ісік дамуының тағы бір тұжырымы әлсіз магниттік және электромагниттік өрістерге және олардың окистемелі стресске тигізетін әсеріне негізделген, бұл магниттік карциногенез деп аталады. Көптеген авторлар қатерлі ісіктер кездейсоқ мутациялардың нәтижесі деген болжамды тым қарапайым деп санайды, оның орнына қатерлі ісік организмнің туа біткен, бағдарламаланған көбеюге бейімділігін тежемеуінен туындайды деп ұсынады. Бұған байланысты тағы бір теорияда қатерлі ісік – атавизм, яғни көпжасушалы өмірдің ертерек түріне эволюциялық кері оралу. Қатерлі ісік жасушаларының бақыланбай өсуіне және қатерлі ісік жасушаларының өзара әрекеттесуіне жауапты гендер алғашқы көпжасушалы тіршілік түрлерінің бірігіп, гүлденуіне мүмкіндік берген гендерге өте ұқсас. Бұл гендер әлі де адамдар сияқты күрделі метазоалардың геномдарында бар, бірақ жақында дамыған гендер оларды бақылап отырады. Жаңа бақылаушы гендер қандай да бір себеппен сәтсіз болса, жасуша өзінің бастапқы бағдарламасына оралып, бақылаусыз көбейе алады. Бұл теория қатерлі ісік организмде эволюциядан өткен жауыз жасушалардан басталады деген пікірге қарсы. Оның орнына, олар прогрессивті түрде белсендірілетін примитивті гендердің шектеулі санына ие, оларға шекті өзгермелілік береді. Тағы бір эволюциялық теория қатерлі ісіктің тамырын эукариот (ядролы) жасушаның пайда болуына дейін жаппай көлденең гендер алмасуға байланысты деп есептейді, онда жұқтырған вирустардың геномдары иесімен бөлініп (осылайша әлсіреген), бірақ олардың фрагменттері иммундық қорғау ретінде иесінің геномдарына енген. Сондықтан қатерлі ісік сирек кездесетін соматикалық мутация осындай фрагменттерді жасушалардың көбеюіне функционалдық қозғаушы күшке қайта біріктіргенде пайда болады.

Cancers are known to exhibit genome instability or a "mutator phenotype". The protein coding DNA within the nucleus is about 1.5% of the total genomic DNA. Within this protein coding DNA (called the exome), an average cancer of the breast or colon can have about 60 to 70 protein altering mutations, of which about 3 or 4 may be "driver" mutations, and the remaining ones may be "passenger" mutations. In an average melanoma tissue sample (melanomas have a higher exome mutation frequency), These high frequencies of mutations in the total nucleotide sequences within cancers suggest that often an early alteration in the field defect giving rise to a cancer (e. g. yellow area in the diagram in the preceding section) is a deficiency in DNA repair. Large field defects surrounding colon cancers (extending to about 10 cm on each side of a cancer) are found to frequently have epigenetic defects in two or three DNA repair proteins (ERCC1, ERCC4 (XPF) and/or PMS2) in the entire area of the field defect. When expression of DNA repair genes is reduced, DNA damage accumulates in cells at a higher than normal rate, and this excess damage causes an increased frequency of mutation and/or epimutation. Mutation rates strongly increase in cells defective in DNA mismatch repair rather than by mutations or epimutations. Cancer has also been considered as a metabolic disease, in which the cellular metabolism of oxygen is diverted from the pathway that generates energy (oxidative phosphorylation) to the pathway that generates reactive oxygen species. Another concept of cancer development is based on exposure to weak magnetic and electromagnetic fields and their effects on oxidative stress, known as magnetocarcinogenesis. A number of authors have questioned the assumption that cancers result from sequential random mutations as oversimplistic, suggesting instead that cancer results from a failure of the body to inhibit an innate, programmed proliferative tendency. A related theory suggests that cancer is an atavism, an evolutionary throwback to an earlier form of multicellular life. The genes responsible for uncontrolled cell growth and cooperation between cancer cells are very similar to those that enabled the first multicellular life forms to group together and flourish. These genes still exist within the genomes of more complex metazoans, such as humans, although more recently evolved genes keep them in check. When the newer controlling genes fail for whatever reason, the cell can revert to its more primitive programming and reproduce out of control. The theory is an alternative to the notion that cancers begin with rogue cells that undergo evolution within the body. Instead, they possess a fixed number of primitive genes that are progressively activated, giving them finite variability. Another evolutionary theory puts the roots of cancer back to the origin of the eukaryote (nucleated) cell by massive horizontal gene transfer, when the genomes of infecting viruses were cleaved (and thereby attenuated) by the host, but their fragments integrated into the host genome as immune protection. Cancer thus originates when a rare somatic mutation recombines such fragments into a functional driver of cell proliferation.

Қатерлі клеткалар биологиясы

Көп жағдайда қатерлі ісікке әкелетін бірнеше генетикалық өзгерістердің жинақталуына жылдар қажет болуы мүмкін. Осы уақыт ішінде қатерлі ісік алдындағы жасушалардың биологиялық мінез-құлқы қалыпты жасушалардың қасиеттерінен қатерлі ісікке ұқсас қасиеттерге баяу өзгереді. Қатерлі ісік алдындағы тіндер микроскоп астында ерекше көрінеді. Қатерлі ісік алдындағы зақымның ерекше белгілері: жасушалардың бөліну санының артуы, ядроның мөлшері мен пішінінің өзгеруі, жасушаның мөлшері мен пішінінің әртүрлі болуы, жасушалардың арнайы белгілерінің жоғалуы және қалыпты тіндердің құрылымының бұзылуы. Дисплазия – қалыпты емес, шектен тыс жасуша көбеюі, ол қатерлі ісік алдындағы жасушаларда тіндердің қалыпты орналасуы мен жасуша құрылымының жоғалуымен сипатталады. Бұл ерте неопластикалық өзгерістерді гиперплазиядан ажырату қажет, гиперплазия – гормоналдық тепе-теңдік бұзылуы немесе созылмалы тітіркену сияқты сыртқы факторлардың әсерінен туындаған, қайтымды жасуша бөлінуінің ұлғаюы. Дисплазияның ең ауыр түрлері карцинома in situ деп аталады. Латын тілінде "in situ" сөзі "орында" деген мағынаны білдіреді; карцинома in situ – диспластикалық жасушалардың бастапқы орнында қалып, басқа тіндерге тарамай, бақылаусыз өсуі. Карцинома in situ инвазивті қатерлі ісікке айналуы мүмкін және анықталған жағдайда әдетте хирургиялық жолмен алынады.

Ракты жасушалардың өзара әрекеттесуіндегі ақау ретінде

Кәдімгідей, тінді жарақаттанған немесе жұққан кезде зақымдалған жасушалар ферменттік белсенділіктің нақты үлгілерін және айналасындағы жасушалардағы цитокин гендерінің экспрессиясын стимуляциялау арқылы қабынуды тудырады. Молекулалардың дискретті кластерлері ("цитокин кластерлері") бөлінеді, олар медиаторлар ретінде әрекет етеді, биохимиялық өзгерістердің келесі каскадтарының белсенділігін шақырады. Әрбір цитокин әртүрлі жасуша түрлеріндегі нақты рецепторларға байланысады, және әрбір жасуша түрі жасушаның экспрессиялайтын рецепторларына және жасуша ішіндегі сигнал беретін молекулаларға байланысты, ішкі жасуша сигналдық жолдардың белсенділігін өзгертіп, керісінше жауап береді. Бұл қайта бағдарламалау процесі жасуша фенотиптерін кезең-кезеңімен өзгертеді, нәтижесінде тіндік функцияларды қалпына келтіріп, олардың маңызды құрылымдық тұтастығын қалпына келтіреді. Осылайша, тіндік зақымдалған жердегі жасушалар мен иммундық жүйе арасындағы тиімді байланысқа байланысты тінді жауаптау мүмкін. Емдеудің маңызды факторы – цитокин гендерінің экспрессиясын реттеу, бұл жасушалардың толыққанды топтарына қабыну медиаторларына жауап беруге және тіндік физиологиядағы маңызды өзгерістерді бірте-бірте тудыруға мүмкіндік береді. Қатерлі жасушалардың геномдарында тұрақты (генетикалық) немесе қайтымды (эпигенетикалық) өзгерістер болады, олар айналасындағы жасушалармен және иммундық жүйемен байланысын ішінара шектейді. Қатерлі жасушалар тіндік тұтастықты қорғайтын микроортамен байланыс жасамайды; керісінше, олар тіндік функцияны бұзуға болатын жерлерде қатерлі жасушалардың қозғалысы мен тіршілік етуі мүмкін. Қатерлі жасушалар иммундық жүйеден қорғауға арналған сигналдық жолдарды "қайта құру" арқылы тіршілік етеді. Иммундық жауаптың өзгеруі қатерлі ісіктің ерте кезеңдерінде де байқалады. Қатерлі ісіктердегі тіндік функцияның қайта құрылуының бір мысалы – NF κB транскрипция факторының белсенділігі. Жасуша фенотиптерін қайта бағдарламалау әдетте толыққанды, тұтас тіндің дамуына мүмкіндік береді. NF κB белсенділігі бірнеше ақуыздармен қатаң бақыланады, олар белгілі бір уақытта және белгілі бір жасушада NF κB-ның тек дискретті гендер кластерлерін ғана стимуляциялауын қамтамасыз етеді. Жасушалар арасындағы сигнал алмасудың осы қатаң реттелуі тінді шамадан тыс қабынудан қорғайды және әртүрлі жасуша түрлерінің бірте-бірте толықтыратын функцияларды және нақты орындарды алуын қамтамасыз етеді. Генетикалық қайта бағдарламалау мен жасушалық өзара әрекеттесудің өзара реттелуінің бұзылуы қатерлі жасушалардың метастаздар құруына мүмкіндік береді. Қатерлі жасушалар цитокиндерге бұрыс жауап береді және иммундық жүйеден қорғайтын сигналдық каскадтарды белсенділендіреді.

Normally, once a tissue is injured or infected, damaged cells elicit inflammation by stimulating specific patterns of enzyme activity and cytokine gene expression in surrounding cells. Discrete clusters ("cytokine clusters") of molecules are secreted, which act as mediators, inducing the activity of subsequent cascades of biochemical changes. Each cytokine binds to specific receptors on various cell types, and each cell type responds in turn by altering the activity of intracellular signal transduction pathways, depending on the receptors that the cell expresses and the signaling molecules present inside the cell. Collectively, this reprogramming process induces a stepwise change in cell phenotypes, which will ultimately lead to restoration of tissue function and toward regaining essential structural integrity. A tissue can thereby heal, depending on the productive communication between the cells present at the site of damage and the immune system. One key factor in healing is the regulation of cytokine gene expression, which enables complementary groups of cells to respond to inflammatory mediators in a manner that gradually produces essential changes in tissue physiology. Cancer cells have either permanent (genetic) or reversible (epigenetic) changes to their genome, which partly inhibit their communication with surrounding cells and with the immune system. Cancer cells do not communicate with their tissue microenvironment in a manner that protects tissue integrity; instead, the movement and the survival of cancer cells become possible in locations where they can impair tissue function. Cancer cells survive by "rewiring" signal pathways that normally protect the tissue from the immune system. This alteration of the immune response is evident in early stages of malignancy too. One example of tissue function rewiring in cancer is the activity of transcription factor NF κB. This reprogramming of cellular phenotypes normally allows the development of a fully functional intact tissue. NF κB activity is tightly controlled by multiple proteins, which collectively ensure that only discrete clusters of genes are induced by NF κB in a given cell and at a given time. This tight regulation of signal exchange between cells protects the tissue from excessive inflammation, and ensures that different cell types gradually acquire complementary functions and specific positions. Failure of this mutual regulation between genetic reprogramming and cell interactions allows cancer cells to give rise to metastasis. Cancer cells respond aberrantly to cytokines, and activate signal cascades that can protect them from the immune system.

Балықтарда

Иодтың теңіз балықтарында (иодқа бай) және тұщы су балықтарында (иод жетіспейтін) атқаратын рөлі толыққанды түсініксіз, бірақ тұщы су балықтарының теңіз балықтарына қарағанда жұқпалы, әсіресе, қатерлі және атеросклероздық ауруларға көбірек бейім екендігі хабарланған. Теңіздегі каңдалалы балықтар, мысалы, акулалар, шағалар және т.б., тұщы су балықтарына қарағанда қатерлі ісікке сирек шалдығады, сондықтан олар қатерлі ісіктің пайда болуын жақсырақ түсіну үшін медициналық зерттеулерге серпін берді.

Механизмдер

Жасушалардың бақылаусыз бөлінуін бастау үшін, жасуша өсуін реттейтін гендердің жұмысы бұзылуы тиіс. Протоонкогендер – жасуша өсуін және митозды ынталандыратын гендер, ал ісікке қарсы гендер жасуша өсуін тежейді немесе ДНК жөндеу жұмыстарын жүргізу үшін жасуша бөлінуін уақытша тоқтатады. Көбінесе, қалыпты жасушаның қатерлі жасушаға айналуы үшін осы гендерге бірнеше мутация қажет болады. Бөлінетін жасушаның жасушалық құрамдастарын көбейтуге қажетті құрылыс блоктарының көп бөлігін қамтамасыз етеді, сондықтан ол канцерогенез үшін де маңызды. Ras алғаш рет Харви саркома вирусының геномында анықталды, және зерттеушілер бұл геннің адам геномында ғана емес, сонымен қатар стимуляциялық басқару элементімен байланысқанда, жасуша культураларында қатерлі ісіктерді тудыруға қабілетті екеніне таң қалды. Жақында жаңа механизмдер ұсынылды, онда канцерогенез кезіндегі жасуша трансформациясы жеке онкогеннің жағдайына емес, онкогендік желілердің (мысалы, Ras сигнализациясы сияқты) жалпы шегіне байланысты екендігі айтылды.

Протоонкогендер

Протоонкогендер жасушалардың өсуін әртүрлі жолдармен стимуляциялайды. Олардың көпшілігі митозды стимуляциялайтын жасушалар арасындағы гормондарды – «химиялық хабаршыларды» шығарады, олардың әсері қабылдаушы тіндердің немесе жасушалардың сигнал трансляциясына байланысты. Кейбіреулері жасушалар мен тіндердегі сигнал трансляциясы жүйесі мен сигнал қабылдағыштарына жауапты, осылайша мұндай гормондарға сезімталдықты реттейді. Олар митогендерді шығарады немесе ақуыз синтезінде ДНК транскрипциясына қатысады, бұл жасушалар пайдаланатын және олармен өзара әрекеттесетін өнімдерді және биохимиялық заттарды құрастыратын ақуыздар мен ферменттерді жасайды. Протоонкогендердегі мутациялар олардың экспрессиясы мен функциясын өзгертіп, өнім ақуызының мөлшерін немесе белсенділігін арттыра алады. Осы кезде олар онкогендерге айналады, сондықтан жасушалардың артық және бақылаусыз бөліну мүмкіндігі артады. Онкогендерді геномнан жою арқылы қатерлі ісік пайда болу ықтималдығын азайтуға болмайды, себебі олар организмнің өсуі, жаңаруы және гомеостазы үшін өте маңызды. Тек мутацияланған кезде ғана өсу сигналдары күшейеді. Өсуді стимуляциялайтын ген клетканың канцерогендік потенциалын арттыратынын ескеру маңызды, егер өсуге қажетті барлық жасушалық механизмдер белсендірілген болса. Бұл жағдайға белгілі бір ісікке қарсы гендердің инактивациясы да кіреді (төменде қараңыз). Егер бұл шарт орындалмаса, жасуша өсуін тоқтатып, өлімге ұшырауы мүмкін. Сондықтан, емдік стратегияларды әзірлеу үшін белгілі бір онкогеннің бақылауымен өсетін қатерлі ісік жасушасының сатысы мен түрін анықтау өте маңызды.

Ауыруды басушы гендер

Ағзаның өсуін тежейтін гендер митоз бен жасушалардың өсуін тежейтін антипролиферациялық сигналдар мен ақуыздарды кодтайды. Жалпы, ісікке қарсы гендер – жасушалық стресс немесе ДНК зақымдануы арқылы белсендірілетін транскрипция факторлары. Көбінесе ДНК зақымдануы бос қалқып жүретін генетикалық материалдың және басқа белгілердің пайда болуына әкеледі, сондай-ақ ісікке қарсы гендердің белсендірілуіне себеп болатын ферменттер мен жолдарды іске қосады. Мұндай гендердің функциясы – жасуша циклінің дамуын тоқтату, ДНК жөндеуді жүзеге асыру, мутациялардың қыз жасушаларға берілуіне жол бермеу. Ең көп зерттелген ісікке қарсы гендердің бірі – p53 ақуызы, ол гипоксия және ультракүлгін сәулеленудің зақымдануы сияқты көптеген жасушалық стресстер арқылы белсендірілетін транскрипция факторы. Барлық қатерлі ісіктердің шамамен жартысына жуығы p53-тің өзгеруімен байланысты болғанымен, оның ісікке қарсы функциясы толыққанды түсініксіз. p53 екі функцияны атқарады: біреуі – транскрипция факторы ретінде ядрода, екіншісі – жасуша циклін, жасуша бөлінуін және апоптозды реттеудегі цитоплазмалық рөл. Варбург эффектісі – қатерлі ісіктердің өсуін қамтамасыз ету үшін энергияны алу үшін гликолизді артық пайдалану. p53 тыныс алу жолынан гликолиттік жолға ауысуды реттейді. Дегенмен, мутация ісікке қарсы геннің өзіне немесе оны белсендіретін сигналдық жолға зақым келтіріп, оны «өшіруі» мүмкін. Мұның міндетті салдары – ДНК жөндеудің қиындығы немесе тоқтатылуы: ДНК зақымдануы жөнделмей жинақталады, бұл сөзсіз қатерлі ісікке алып келеді. Жыныс жасушаларында пайда болатын ісікке қарсы гендердің мутациялары ұрпаққа беріледі және келешек ұрпақтарда қатерлі ісік диагнозы қою ықтималдығын арттырады. Осы отбасылардың мүшелерінде көптеген ісіктердің көбеюі және жасырын кезеңнің қысқаруы байқалады. Ісік түрлері әрбір ісікке қарсы ген мутациясының типіне тән, кейбір мутациялар нақты қатерлі ісіктерге, ал басқалары басқа ісіктерге әкеледі. Мутантты ісікке қарсы гендердің мұрагерлік жолы – зардап шеккен мүше бір ата-анадан кемшілді көшірмені, ал екінші ата-анадан қалыпты көшірмені алады. Мысалы, бір мутантты p53 аллелін мұра еткен (демек, мутантты p53 бойынша гетерозиготты) адамдарда меланома және бүйрек безінің қатерлі ісігі дамуы мүмкін, бұл Ли-Фраумени синдромы деп аталады. Басқа мұрагерлік ісікке қарсы ген синдромдарына ретинобластомамен байланысты Rb мутациялары және аденополипоздық ішек қатерлі ісігімен байланысты APC ген мутациялары жатады. Аденополипоздық ішек қатерлі ісігі жас кезінде ішекте мыңдаған полиптердің пайда болуымен байланысты, бұл салыстырмалы түрде ерте жаста ішек қатерлі ісігіне алып келеді. Соңында, BRCA1 және BRCA2 гендеріндегі мұрагерлік мутациялар сүт безі қатерлі ісігінің ерте пайда болуына әкеледі. Қатерлі ісіктің дамуы 1971 жылы кем дегенде екі мутациялық оқиғаға байланысты екені ұсынылды. Кнудсонның екі соққы гипотезасы деп белгілі болған теорияда, ісікке қарсы гендегі мұрагерлік, микробтық мутация организм өмірінде кейінірек басқа мутациялық оқиға орын алғанда ғана қатерлі ісікке әкеледі, бұл осы ісікке қарсы геннің екінші аллелін белсенділігін жояды. Әдетте, онкогендер басым болады, өйткені олардың құрамында функцияның пайдалы мутациялары бар, ал мутацияланған ісікке қарсы гендер рецессивті болады, өйткені олардың құрамында функцияның жоғалу мутациялары бар. Әрбір жасушада әр ата-анадан бір-бірден алған геннің екі көшірмесі болады, және көп жағдайда протоонкогеннің бір ғана көшірмесіндегі функциялық мутациялар осы генді нағыз онкогенге айналдыруға жеткілікті. Екінші жағынан, функцияны жоғалту мутациялары ісікке қарсы геннің екі көшірмесінде де болуы керек, бұл генді толыққанды жұмыс істемейтін етеді. Алайда, ісікке қарсы геннің бір мутациялы көшірмесі екінші, жабайы типтегі көшірмені функционалды емес ететін жағдайлар бар. Бұл құбылыс басым теріс әсер деп аталады және көптеген p53 мутацияларында байқалады. Кнудсонның екі соққы моделі жақында бірнеше зерттеушілер тарапынан сынға алынды. Кейбір ісікке қарсы гендердің бір аллелінің белсенділігінен айырылуы ісікке себеп болу үшін жеткілікті. Бұл құбылыс гаплоинсуфициенттік деп аталады және көптеген тәжірибелік тәсілдермен дәлелденді. Гаплоинсуфициенттікке байланысты ісіктер, әдетте, екі соққымен туындаған ісіктерге қарағанда кейінірек пайда болады.

Tumor suppressor genes code for anti proliferation signals and proteins that suppress mitosis and cell growth. Generally, tumor suppressors are transcription factors that are activated by cellular stress or DNA damage. Often DNA damage will cause the presence of free floating genetic material as well as other signs, and will trigger enzymes and pathways that lead to the activation of tumor suppressor genes. The functions of such genes is to arrest the progression of the cell cycle in order to carry out DNA repair, preventing mutations from being passed on to daughter cells. The p53 protein, one of the most important studied tumor suppressor genes, is a transcription factor activated by many cellular stressors including hypoxia and ultraviolet radiation damage. Despite nearly half of all cancers possibly involving alterations in p53, its tumor suppressor function is poorly understood. p53 clearly has two functions: one a nuclear role as a transcription factor, and the other a cytoplasmic role in regulating the cell cycle, cell division, and apoptosis. The Warburg effect is the preferential use of glycolysis for energy to sustain cancer growth. p53 has been shown to regulate the shift from the respiratory to the glycolytic pathway. However, a mutation can damage the tumor suppressor gene itself, or the signal pathway that activates it, "switching it off". The invariable consequence of this is that DNA repair is hindered or inhibited: DNA damage accumulates without repair, inevitably leading to cancer. Mutations of tumor suppressor genes that occur in germline cells are passed along to offspring, and increase the likelihood for cancer diagnoses in subsequent generations. Members of these families have increased incidence and decreased latency of multiple tumors. The tumor types are typical for each type of tumor suppressor gene mutation, with some mutations causing particular cancers, and other mutations causing others. The mode of inheritance of mutant tumor suppressors is that an affected member inherits a defective copy from one parent, and a normal copy from the other. For instance, individuals who inherit one mutant p53 allele (and are therefore heterozygous for mutated p53) can develop melanomas and pancreatic cancer, known as Li Fraumeni syndrome. Other inherited tumor suppressor gene syndromes include Rb mutations, linked to retinoblastoma, and APC gene mutations, linked to adenopolyposis colon cancer. Adenopolyposis colon cancer is associated with thousands of polyps in colon while young, leading to colon cancer at a relatively early age. Finally, inherited mutations in BRCA1 and BRCA2 lead to early onset of breast cancer. Development of cancer was proposed in 1971 to depend on at least two mutational events. In what became known as the Knudson two hit hypothesis, an inherited, germ line mutation in a tumor suppressor gene would cause cancer only if another mutation event occurred later in the organism's life, inactivating the other allele of that tumor suppressor gene. Usually, oncogenes are dominant, as they contain gain of function mutations, while mutated tumor suppressors are recessive, as they contain loss of function mutations. Each cell has two copies of the same gene, one from each parent, and under most cases gain of function mutations in just one copy of a particular proto oncogene is enough to make that gene a true oncogene. On the other hand, loss of function mutations need to happen in both copies of a tumor suppressor gene to render that gene completely non functional. However, cases exist in which one mutated copy of a tumor suppressor gene can render the other, wild type copy non functional. This phenomenon is called the dominant negative effect and is observed in many p53 mutations. Knudson's two hit model has recently been challenged by several investigators. Inactivation of one allele of some tumor suppressor genes is sufficient to cause tumors. This phenomenon is called haploinsufficiency and has been demonstrated by a number of experimental approaches. Tumors caused by haploinsufficiency usually have a later age of onset when compared with those by a two hit process.

Көптеген мутациялар

Жалпы, қатерлі ісік пайда болуы үшін екі типті геннің де мутациясы қажет. Мысалы, бір ғана онкогендегі мутация қалыпты митоз бақылауымен және ісікке қарсы гендермен тежелер еді, бұл алғаш рет Кнудсон гипотезасымен болжанған.

Мутагенді емес канцерогендер

Көптеген мутагендер сонымен қатар канцерогендер болып табылады, бірақ кейбір канцерогендер мутагендер емес. Мутаген емес канцерогендердің мысалдары алкоголь мен эстроген. Олардың қатерлі ісіктерді дамытуы клеткалық митоздың қарқынын жеделдету арқылы жүзеге асады деп есептеледі. Митоздың жоғары қарқыны ДНК репликациясы кезінде зақымдалған ДНК-ны жөндеуге арналған ферменттерге азайтылған мүмкіндіктерді қалдырады, бұл генетикалық қателердің пайда болу ықтималдығын арттырады. Митоз кезінде жасалған қателік нәтижесінде жаңа пайда болған клеткалар хромосомалардың қате санын алуы мүмкін, бұл анеуплоидияға алып келіп, қатерлі ісікке ұшыратуы мүмкін.

Бактериялық

Геликобактер пилори асқазан қатерлі ісігіне себеп болуы мүмкін. Деректер әртүрлі елдерде әртүрлі болғанымен, жалпы алғанда, Helicobacter pylori инфекциясын жұқтырған адамдардың 1-3%-ы өмір бойында асқазан қатерлі ісігіне шалдығады, ал H. pylori инфекциясы жоқ адамдардың 0,13%-ы. H. pylori инфекциясы өте кең таралған. 2002 жылы жасалған бағалау бойынша, дамып келе жатқан елдерде орта жастағы ересектердің 74%-ында, ал дамыған елдерде 58%-ында асқазан тіндерінде кездеседі. Инфекцияланған адамдардың 1-3%-ы асқазан қатерлі ісігіне шалдығу ықтималдығы болғандықтан, 2018 жылғы мәліметтер бойынша H. pylori-ге байланысты асқазан қатерлі ісігі әлемдегі қатерлі ісіктен болатын өлімнің үшінші себебі болып табылады. H. pylori инфекциясы жұқтырғандардың 80%-ында ешқандай белгі байқалмайды. H. pylori инфекциясын жұқтырған адамдардың шамамен 75%-ы гастритке шалдығады. Осылайша, H. pylori инфекциясының әдеттегі салдары – созылмалы белгісіз гастрит. Симптомдардың әдетте болмауы себепті, асқазан қатерлі ісігі диагнозы қойылғанда, көбінесе ол кеңінен тараған болады. Асқазан қатерлі ісігімен ауыратын науқастардың жартысынан астамы алғашқы диагноз қойылғанда лимфа түйіндерінің метастаздарына шалдыққан болады. H. pylori тудырған гастритке қабыну ілеседі, ол нейтрофилдер мен макрофагтардың асқазан эпителийіне енуімен сипатталады, бұл қабынуға қарсы цитокиндердің және реактивті оттегі түрлерінің/реактивті азот түрлерінің (ROS/RNS) жиналуына жағдай жасайды. ROS/RNS-тің көп болуы ДНК-ға зақым келтіреді, соның ішінде 8-оксо-2'-дезоксигуанозинге (8 OHdG). 8 OHdG оксидативті ДНК зақымдануынан басқа, H. pylori инфекциясы ДНК-ның екі жіпті үзілуі сияқты басқа да ерекше ДНК зақымдануларына да әкеледі. H. pylori сонымен қатар қатерлі ісік дамуымен байланысты көптеген эпигенетикалық өзгерістерді тудырады. Бұл эпигенетикалық өзгерістер H. pylori гендерінің промоторларындағы CpG сайттарының метилирленуіне байланысты. H. pylori инфекциясы ДНК-ны жөндеу механизмінің эпигенетикалық жағынан тиімділігінің төмендеуімен байланысты, бұл мутациялардың жиналуына және геномдық тұрақсыздыққа, сондай-ақ асқазандық канцерогенезге ықпал етеді. Атап айтқанда, Раза және авторлар H. pylori инфекциясы диспепсияға дейін жеткенде, екі ДНК-ны жөндеу ақуыздарының – ERCC1 және PMS2 экспрессиясының күрт төмендегенін көрсетті. Диспепсия жұқтырған адамдардың 20%-ында кездеседі. Сонымен қатар, Раза және авторлардың мәлімдеуінше, ДНК зақымдалған жасушаларға "апоптоздық қызыл шамды" жағуға және жасуша циклы арқылы өтуге мүмкіндік береді.

Helicobacter pylori can cause gastric cancer. Although the data varies between different countries, overall about 1% to 3% of people infected with Helicobacter pylori develop gastric cancer in their lifetime compared to 0.13% of individuals who have had no H. pylori infection. H. pylori infection is very prevalent. As evaluated in 2002, it is present in the gastric tissues of 74% of middle aged adults in developing countries and 58% in developed countries. Since 1% to 3% of infected individuals are likely to develop gastric cancer, H. pylori induced gastric cancer is the third highest cause of worldwide cancer mortality as of 2018. Infection by H. pylori causes no symptoms in about 80% of those infected. About 75% of individuals infected with H. pylori develop gastritis. Thus, the usual consequence of H. pylori infection is chronic asymptomatic gastritis. Because of the usual lack of symptoms, when gastric cancer is finally diagnosed it is often fairly advanced. More than half of gastric cancer patients have lymph node metastasis when they are initially diagnosed. The gastritis caused by H. pylori is accompanied by inflammation, characterized by infiltration of neutrophils and macrophages to the gastric epithelium, which favors the accumulation of pro inflammatory cytokines and reactive oxygen species/reactive nitrogen species (ROS/RNS). The substantial presence of ROS/RNS causes DNA damage including 8 oxo 2' deoxyguanosine (8 OHdG). In addition to the oxidative DNA damage 8 OHdG, H. pylori infection causes other characteristic DNA damages including DNA double strand breaks. H. pylori also causes many epigenetic alterations linked to cancer development. These epigenetic alterations are due to H. pylori induced methylation of CpG sites in promoters of genes H. pylori infection is associated with epigenetically reduced efficiency of the DNA repair machinery, which favors the accumulation of mutations and genomic instability as well as gastric carcinogenesis. In particular, Raza et al. showed that expression of two DNA repair proteins, ERCC1 and PMS2, was severely reduced once H. pylori infection had progressed to cause dyspepsia. Dyspepsia occurs in about 20% of infected individuals. In addition, as reviewed by Raza et al., allowing cells with DNA damage to "run an apoptotic red light" and proceed through the cell cycle.

Вирустық

Сонымен қатар, көптеген қатерлі ісіктер вирустық инфекциядан басталады; бұл құстар сияқты жануарларда жиі кездеседі, бірақ адамдарда сирек. Адамдардағы қатерлі ісіктердің 12% вирустық инфекциялармен байланысты. Вирустың тудырған ісіктері екі түрге бөлінеді: жедел және баяу түрленуші. Жедел түрленуші вирустарда вирус бөлшектерінде вирустық онкогенді (v onc) кодтайтын ген болады, ол өте белсенді болып келеді, ал вирус жұққан жасуша v onc экспрессияланғаннан кейін бірден өзгереді. Керісінше, баяу түрленуші вирустарда вирус геномы, әсіресе ретровирустардың міндетті бөлігі болғандықтан, жаңаңғы (хост) геномындағы протоонкогеннің жанына енгізіледі. Вирус промоторы немесе басқа транскрипциялық реттеу элементтері осы протоонкогеннің артық экспрессиясына алып келеді, бұл өз кезегінде жасушалардың бақылаусыз көбеюіне себеп болады. Вирус геномы протоонкогендерге арнайы емес және осы протоонкогеннің жанына енгізілу ықтималдығы төмен болғандықтан, баяу түрленуші вирустар жедел түрленуші вирустарға қарағанда әлдеқайда ұзақ ісікке дейін жасырын кезеңге ие, себебі соңғысы вирустық онкогенді алып жүреді. Қатерлі ісіктерге себеп болатын вирустар, мысалы, адам қарындас безі вирусы (цервикалды қатерлі ісік), В гепатиті (бауыр қатерлі ісігі) және Эпштейн-Барр вирусы (бір түрлі лимфома) – барлығы ДНК вирустары. Вирус жасушаға жұққанда, жасушаның өсу гендеріне жақын ДНК-ның бір бөлігін енгізеді, бұл жасушаның бөлінуіне себеп болады. Бірінші жасушаның бөлінуінен пайда болған өзгерген жасушалардың тобының барлығы жасушаның өсу гендеріне жақын бірдей вирус ДНК-сына ие болады. Өзгерген жасушалардың тобы ерекше, өйткені өсудің қалыпты бақылауларының бірі жоғалды. Жасушалардың орналасуына байланысты, оларды сәулелену, темекі түтініндегі химиялық заттар, бактериялық инфекция немесе басқа вирустардың тудырған қабынуы зақымдауы мүмкін. Әрбір жасушаның зақымдану мүмкіндігі бар. Жасушалар көбінесе зақымдалған жағдайда өледі, маңызды процестердің немесе иммундық жүйенің бұзылуынан, бірақ кейде зақымдану бір ғана қатерлі ісік генін жояды. Егде жастағы адамда мыңдаған, он мыңдаған немесе жүз мыңдаған зақымдалған жасушалар болады. Кез келген жасушаның қатерлі ісікке айналу ықтималдығы өте төмен. Бірақ егер зақым өзгерген жасушалардың кез келген аймағында болса, басқаша нәрсе болады. Әрбір жасушада өсу әлеуеті бар. Физикалық, химиялық немесе вирус факторларының әсерінен зақымдалғанда, өзгерген жасушалар тез бөлінеді. Осылайша, шеңбер жабылады: аймақты зақымдау өзгерген жасушалардың бөлінуіне себеп болады, бұл олардың зақымдану ықтималдығын арттырады. Карциногенездің бұл моделі танымал, өйткені ол қатерлі ісіктердің неліктен өсіп жатқанын түсіндіреді. Сәулеленуден зақымдалған жасушалар өледі немесе кем дегенде нашарлайды деп күтілуде, өйткені олардың жұмыс істейтін гендері азайған; ал вирустар жұмыс істейтін гендердің санын арттырады. Бір ой бойынша, бізде барлық вирустарға қарсы мыңдаған вакциналар болуы мүмкін, олар біздің жасушаларымызды өзгерте алады. Вирустардың дене мүшелеріне әсері әртүрлі болуы мүмкін. Бір вирустық агентке қарсы иммундау арқылы бірнеше түрлі қатерлі ісіктердің алдын алуға болады. Мысалы, ауыз қуысының ісіктерінде адам қарындас безі вирусының (HPV) рөлі болуы мүмкін.

Furthermore, many cancers originate from a viral infection; this is especially true in animals such as birds, but less so in humans. 12% of human cancers can be attributed to a viral infection. The mode of virally induced tumors can be divided into two, acutely transforming or slowly transforming. In acutely transforming viruses, the viral particles carry a gene that encodes for an overactive oncogene called viral oncogene (v onc), and the infected cell is transformed as soon as v onc is expressed. In contrast, in slowly transforming viruses, the virus genome is inserted, especially as viral genome insertion is an obligatory part of retroviruses, near a proto oncogene in the host genome. The viral promoter or other transcription regulation elements, in turn, cause over expression of that proto oncogene, which, in turn, induces uncontrolled cellular proliferation. Because viral genome insertion is not specific to proto oncogenes and the chance of insertion near that proto oncogene is low, slowly transforming viruses have very long tumor latency compared to acutely transforming virus, which already carries the viral oncogene. Viruses that are known to cause cancer such as HPV (cervical cancer), Hepatitis B (liver cancer), and EBV (a type of lymphoma), are all DNA viruses. It is thought that when the virus infects a cell, it inserts a part of its own DNA near the cell growth genes, causing cell division. The group of changed cells that are formed from the first cell dividing all have the same viral DNA near the cell growth genes. The group of changed cells are now special because one of the normal controls on growth has been lost. Depending on their location, cells can be damaged through radiation, chemicals from cigarette smoke, and inflammation from bacterial infection or other viruses. Each cell has a chance of damage. Cells often die if they are damaged, through failure of a vital process or the immune system, however, sometimes damage will knock out a single cancer gene. In an old person, there are thousands, tens of thousands, or hundreds of thousands of knocked out cells. The chance that any one would form a cancer is very low. When the damage occurs in any area of changed cells, something different occurs. Each of the cells has the potential for growth. The changed cells will divide quicker when the area is damaged by physical, chemical, or viral agents. A vicious circle has been set up: Damaging the area will cause the changed cells to divide, causing a greater likelihood that they will experience knock outs. This model of carcinogenesis is popular because it explains why cancers grow. It would be expected that cells that are damaged through radiation would die or at least be worse off because they have fewer genes working; viruses increase the number of genes working. One thought is that we may end up with thousands of vaccines to prevent every virus that can change our cells. Viruses can have different effects on different parts of the body. It may be possible to prevent a number of different cancers by immunizing against one viral agent. It is likely that HPV, for instance, has a role in cancers of the mucous membranes of the mouth.

Гельминтиаз

Кейбір паразиттік құрттар қатерлі ісік тудырушы болып табылады. Оларға мыналар жатады:
Clonorchis sinensis (Clonorchiasis ауруын қоздыратын организм) және Opisthorchis viverrini (Opisthorchiasis ауруын қоздыратын организм) холангиокарциномамен байланысты. Schistosoma түрлері (шистосомоз ауруын қоздыратын организмдер) несеп көпіршігінің қатерлі ісігімен байланысты.

Эпигенетика

Эпигенетика – ДНК құрылымындағы химиялық, мутациялық емес өзгерістер арқылы ген экспрессиясының реттелуін зерттейтін ғылым. Рак патогенезіндегі эпигенетика теориясы ДНК-ның мутациялық емес өзгерістері ген экспрессиясының өзгеруіне алып келуі мүмкін. Әдетте, онкогендер белсенді емес күйде болады, мысалы, ДНК метилирлеуі салдарынан. Осы метилирлеудің жоғалуы онкогендердің бұрыс экспрессиясына әкеледі, бұл қатерлі ісік патогенезіне себеп болады. Эпигенетикалық өзгерістердің белгілі механизмдеріне ДНК метилирлеуі, сондай-ақ хромосомалық ДНК-ға белгілі бір жерлерде байланысқан гистон ақуыздарының метилирлеуі немесе ацетилирлеуі жатады. HDAC ингибиторлары және ДНК метилтрансфераза ингибиторлары деп аталатын дәрілік заттардың топтары қатерлі жасушадағы эпигенетикалық сигналды қайта реттеуге қабілетті. Эпимутацияларға гендердің промоторлық аймақтарындағы CpG аралдарының метилирленуі немесе деметилирленуі жатады, бұл ген экспрессиясының тиісінше тоқтауына немесе қайта жандануына әкеледі. Эпимутация гистондардың ацетилденуі, метилирленуі, фосфорильденуі немесе басқа да өзгерістері арқылы да жүзеге асуы мүмкін, нәтижесінде ген экспрессиясын басатын немесе белсендіретін гистон коды пайда болады, және мұндай гистон эпимутациялары қатерлі ісікте маңызды эпигенетикалық факторлар болуы мүмкін. Сонымен қатар, канцерогендік эпимутация HMGA2 сияқты ақуыздардың әсерінен туындаған хромосомалық құрылымның өзгеруі арқылы да пайда болуы мүмкін. Эпимутацияның тағы бір көзі – микроРНК (миРНК) экспрессиясының жоғарылауы немесе төмендеуі. Мысалы, miR-137 экспрессиясының артуы 491 геннің экспрессиясын төмендетуі мүмкін, ал miR-137 колоректальды қатерлі ісіктердің 32%-ында эпигенетикалық түрде үнсіздікке ұшырайды. Бұған қоса, қатерлі ісіктің қайталануы және метастаздардың пайда болуы да осы жасушалармен байланысты. Қатерлі ісік түбір жасушасы гипотезасы қатерлі ісік пайда болуының бұрынғы түсініктермен келіспейді. Қатерлі ісік түбір жасушасы гипотезасы – ісіктің гетерогенділігіне үлес қосатын ұсынылған механизм.

Клоникалық эволюция

Гендерді тежеуші және онкогендердің генетикалық және эпигенетикалық өзгерістері жасушалардың мінез-құлқын өзгертеді, бірақ бұл өзгерістердің нәтижесінде неопластикалық жасушалардың популяциясына және олардың микроортасына тигізетін әсерінен қатерлі ісік пайда болады. Осылайша, канцерогенез процесі формальды түрде Дарвиннің эволюция процесі болып табылады, оны соматикалық немесе клоналдық эволюция деп атайды. Сондай-ақ, канцерогенездің дарвиндік механизмдеріне сүйене отырып, қатерлі ісіктің түрлі формаларын жасөспірімдік және геронтологиялық деп жіктеуге болады деген теория пайда болды. Қазіргі уақытта антропологиялық зерттеулер қатерлі ісікті табиғи эволюциялық процесс ретінде зерттеп жатыр, онда табиғи сұрыптау экологиялық тұрғыдан нашар фенотиптерді жойып, басқаларын қолдайды. Бұл теория бойынша, қатерлі ісік екі түрге бөлінеді: туғаннан бастап жасөспірімдік шаққа дейін (шамамен 20 жасқа дейін) – телеологиялық тұрғыдан қолдаушы топтық динамикаға ұмтылатын, ал орта жастан бастап өмір соңына дейін (шамамен 40 жастан асқан) – телеологиялық тұрғыдан тым көп халыққа толы топтық динамикадан алшақтайтын.