Ішекқуыстық транскрипция факторларының STAT отбасысы
STAT protein
STAT жасуша ішіндегі транскрипция факторлары иммунитет, ұлпа көбею, апоптоз және дифференциация процестерін басқарады. Қатерлі ісіктерде бұзылулар байқалады.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ұяшық ішіндегі транскрипция факторларының отбасы
Family of intracellular transcription factors
Сигналды транскриптор және транскрипцияны активтеуші (STAT) ақуыздар отбасының мүшелері – ұяшық ішіндегі транскрипция факторлары болып табылады, олар жасушалық иммунитеттің, көбеюдің, апоптоздың және дифференциацияның көптеген аспектілерін қамтамасыз етеді. Олар негізінен мембраналық рецепторлармен байланысты Янус киназалары (JAK) арқылы белсендіріледі. Бұл жолдың бұзылуы алғашқы ісіктерде жиі кездеседі және ісіктердің тірі қалуын жақсартатын және иммуносупрессияға алып келетін ангиогенездің күшеюіне себеп болады. Гендік нокаут зерттеулері STAT ақуыздарының иммундық жүйенің дамуы мен жұмысына қатысатынын және иммундық төзімділікті сақтаумен және ісіктерді бақылаумен байланысты екенін көрсетті.
Members of the signal transducer and activator of transcription (STAT) protein family are intracellular transcription factors that mediate many aspects of cellular immunity, proliferation, apoptosis and differentiation. They are primarily activated by membrane receptor associated Janus kinases (JAK). Dysregulation of this pathway is frequently observed in primary tumors and leads to increased angiogenesis which enhances the survival of tumors and immunosuppression. Gene knockout studies have provided evidence that STAT proteins are involved in the development and function of the immune system and play a role in maintaining immune tolerance and tumor surveillance.
STAT отбасы
Интерферон жүйесінде алғашқы екі STAT ақуызы анықталды. Сүтқоректілердің жеті STAT отбасы мүшесі анықталған: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 (STAT5A және STAT5B) және STAT6. STAT1 гомодимерлері II типті интерферон сигналдауға қатысады және интерферонмен стимуляцияланған гендердің (ISG) экспрессиясын қозғау үшін GAS (Interferon Gamma Activated Sequence) промоторына байланысады. I типті интерферон сигналдау кезінде STAT1-STAT2 гетеродимері IRF9 (Интерферонға жауап беретін фактор) пен бірігіп ISGF3 (Интерферонмен стимуляцияланған гендік фактор) құрайды, ол ISG экспрессиясын тудыру үшін ISRE (Интерферонмен стимуляцияланған жауап элементі) промоторына байланысады.
The first two STAT proteins were identified in the interferon system. There are seven mammalian STAT family members that have been identified: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 (STAT5A and STAT5B), and STAT6. STAT1 homodimers are involved in type II interferon signalling, and bind to the GAS (Interferon Gamma Activated Sequence) promoter to induce expression of interferon stimulated genes (ISG). In type I interferon signaling, STAT1 STAT2 heterodimer combines with IRF9 (Interferon Response Factor) to form ISGF3 (Interferon Stimulated Gene Factor), which binds to the ISRE (Interferon Stimulated Response Element) promoter to induce ISG expression.
Құрылымы
Барлық жеті STAT ақуызы ортақ құрылымдық мотивке ие, ол N-терминалды доменнен, одан кейін спираль тәрізді орамадан, ДНК-ға байланысатын доменнен, линкерден, Src гомологиясы 2 (SH2) және C-терминалды трансактивация доменінен тұрады. Көптеген зерттеулер әртүрлі STAT изоформаларын реттеуде осы домендердің әрқайсысының қандай рөл атқаратынын анықтауға бағытталған. N-терминалды және SH2 домендері гомо- немесе гетеродимерлердің түзілуіне көмектеседі, ал спираль тәрізді орама домені ядроға локализация сигналы (NLS) ретінде ішінара жұмыс істейді. Транскрипциялық белсенділік және ДНК-мен байланыс тиісінше трансактивация және ДНК-ға байланысатын домендермен анықталады.
All seven STAT proteins share a common structural motif consisting of an N terminal domain followed by a coiled coil, DNA binding domain, linker, Src homology 2 (SH2), and a C terminal transactivation domain. Much research has focused on elucidating the roles each of these domains play in regulating different STAT isoforms. Both the N terminal and SH2 domains mediate homo or heterodimer formation, while the coiled coil domain functions partially as a nuclear localization signal (NLS). Transcriptional activity and DNA association are determined by the transactivation and DNA binding domains, respectively.
Белсенділендіру
Цитокиндер немесе өсу факторларының жасушадан тыс байланысуы рецептормен байланысты Янус киназаларын белсендіреді, олар STAT ақуызындағы SH2 домендері арқылы димеризацияны күшейтетін нақты тирозин қалдығын фосфорлап белсендіреді. Фосфорланған димер инпортин α/β үштік кешені арқылы ядроға белсенді түрде тасымалданады. Алғашқыда STAT ақуыздары жасырын цитоплазмалық транскрипция факторлары ретінде сипатталған, себебі ядрода тұрақтап қалу үшін фосфорлану қажет деп есептелген. Дегенмен, фосфорланбаған STAT ақуыздары да цитозоль мен ядро арасында қозғалып, ген экспрессиясына қатысады. STAT ядроға жеткен соң, цитокинге сезімтал гендердің промоторлық аймағындағы гамма-активтелген орындар (GAS) деп аталатын консенсус ДНҚ тану мотивтеріне байланысып, транскрипцияны белсендіреді. STAT ақуызын ядролық фосфатазалар дефосфорлап, осылайша STAT белсенділігін жойып, RanGTP кешені арқылы ядродан шығаруға мүмкіндік береді.
Extracellular binding of cytokines or growth factors induce activation of receptor associated Janus kinases, which phosphorylate a specific tyrosine residue within the STAT protein promoting dimerization via their SH2 domains. The phosphorylated dimer is then actively transported to the nucleus via an importin α/β ternary complex. Originally, STAT proteins were described as latent cytoplasmic transcription factors as phosphorylation was thought to be required for nuclear retention. However, unphosphorylated STAT proteins also shuttle between the cytosol and nucleus, and play a role in gene expression. Once STAT reaches the nucleus, it binds to a consensus DNA recognition motif called gamma activated sites (GAS) in the promoter region of cytokine inducible genes and activates transcription. The STAT protein can be dephosphorylated by nuclear phosphatases, which leads to inactivation of STAT and subsequent transport out of the nucleus by an exportin RanGTP complex.