Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Семейство внутриклеточных факторов транскрипции
Family of intracellular transcription factors
Члены семейства белков-трансдукторов сигналов и активаторов транскрипции (STAT) являются внутриклеточными факторами транскрипции, которые опосредуют многие аспекты клеточного иммунитета, пролиферации, апоптоза и дифференцировки. Они преимущественно активируются киназами Януса (JAK), связанными с мембранными рецепторами. Нарушение регуляции этого пути часто наблюдается в первичных опухолях и приводит к усилению ангиогенеза, что способствует выживанию опухолей и иммуносупрессии. Исследования по нокауту генов показали, что белки STAT участвуют в развитии и функционировании иммунной системы и играют роль в поддержании иммунной толерантности и противоопухолевого надзора.
Members of the signal transducer and activator of transcription (STAT) protein family are intracellular transcription factors that mediate many aspects of cellular immunity, proliferation, apoptosis and differentiation. They are primarily activated by membrane receptor associated Janus kinases (JAK). Dysregulation of this pathway is frequently observed in primary tumors and leads to increased angiogenesis which enhances the survival of tumors and immunosuppression. Gene knockout studies have provided evidence that STAT proteins are involved in the development and function of the immune system and play a role in maintaining immune tolerance and tumor surveillance.
STAT семья
Первые два белка STAT были идентифицированы в системе интерферона. У млекопитающих выявлено семь членов семейства STAT: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 (STAT5A и STAT5B) и STAT6. Гомодимеры STAT1 участвуют в передаче сигналов интерферона II типа и связываются с промотором GAS (Interferon Gamma Activated Sequence) для индукции экспрессии генов, стимулируемых интерфероном (ISG). В процессе передачи сигналов интерферона I типа гетеродимер STAT1-STAT2 объединяется с IRF9 (фактор ответа на интерферон) с образованием ISGF3 (фактор генов, стимулируемых интерфероном), который связывается с промотором ISRE (элемент ответа на стимуляцию интерфероном) для индукции экспрессии ISG.
The first two STAT proteins were identified in the interferon system. There are seven mammalian STAT family members that have been identified: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 (STAT5A and STAT5B), and STAT6. STAT1 homodimers are involved in type II interferon signalling, and bind to the GAS (Interferon Gamma Activated Sequence) promoter to induce expression of interferon stimulated genes (ISG). In type I interferon signaling, STAT1 STAT2 heterodimer combines with IRF9 (Interferon Response Factor) to form ISGF3 (Interferon Stimulated Gene Factor), which binds to the ISRE (Interferon Stimulated Response Element) promoter to induce ISG expression.
Структура
Все семь белков STAT имеют общий структурный мотив, состоящий из N-концевого домена, за которым следует спиральная структура, ДНК-связывающий домен, линкер, Src-гомология 2 (SH2) и C-концевой домен трансактивации. Значительная часть исследований посвящена выяснению роли, которую каждый из этих доменов играет в регуляции различных изоформ STAT. Как N-концевой, так и SH2 домены опосредуют образование гомо- или гетеродимеров, в то время как спиральная структура частично функционирует как сигнал ядерной локализации (NLS). Транскрипционная активность и связывание с ДНК определяются, соответственно, трансактивационным и ДНК-связывающим доменами.
All seven STAT proteins share a common structural motif consisting of an N terminal domain followed by a coiled coil, DNA binding domain, linker, Src homology 2 (SH2), and a C terminal transactivation domain. Much research has focused on elucidating the roles each of these domains play in regulating different STAT isoforms. Both the N terminal and SH2 domains mediate homo or heterodimer formation, while the coiled coil domain functions partially as a nuclear localization signal (NLS). Transcriptional activity and DNA association are determined by the transactivation and DNA binding domains, respectively.
Активация
Внеклеточное связывание цитокинов или факторов роста индуцирует активацию киназ Януса, связанных с рецепторами, которые фосфорилируют специфический тирозиновый остаток в белке STAT, способствуя димеризации посредством их SH2-доменов. Затем фосфорилированный димер активно транспортируется в ядро через третичный комплекс импортин α/β. Изначально белки STAT были описаны как латентные цитоплазматические факторы транскрипции, так как считалось, что фосфорилирование необходимо для удержания в ядре. Однако нефосфорилированные белки STAT также перемещаются между цитозолем и ядром и играют роль в экспрессии генов. По достижении ядра STAT связывается с консенсусным мотивом распознавания ДНК, называемым гамма-активированными участками (GAS), в промоторной области генов, индуцируемых цитокинами, и активирует транскрипцию. Белок STAT может быть дефосфорилирован ядерными фосфатазами, что приводит к инактивации STAT и последующей транспортировке из ядра комплексом экспортина RanGTP.
Extracellular binding of cytokines or growth factors induce activation of receptor associated Janus kinases, which phosphorylate a specific tyrosine residue within the STAT protein promoting dimerization via their SH2 domains. The phosphorylated dimer is then actively transported to the nucleus via an importin α/β ternary complex. Originally, STAT proteins were described as latent cytoplasmic transcription factors as phosphorylation was thought to be required for nuclear retention. However, unphosphorylated STAT proteins also shuttle between the cytosol and nucleus, and play a role in gene expression. Once STAT reaches the nucleus, it binds to a consensus DNA recognition motif called gamma activated sites (GAS) in the promoter region of cytokine inducible genes and activates transcription. The STAT protein can be dephosphorylated by nuclear phosphatases, which leads to inactivation of STAT and subsequent transport out of the nucleus by an exportin RanGTP complex.