Жасушаларда механикалық стимулдың электрохимиялық белсенділікке айналуы

Кіріспе

Жасушаның механикалық стимулын электрохимиялық белсенділікке түрлендіру

Жасушалық биологияда механотрансдукция (механо + трансдукция) – жасушалардың механикалық стимулды электрохимиялық белсенділікке түрлендіретін әртүрлі механизмдердің бірі. Денедегі бірқатар сезімдер мен физиологиялық процестерге, соның ішінде проприоцепцияға, қозғалыс сезіміне, тепе-теңдікке және естуге жауап беретін сенсорлық трансдукцияның осы түрі. Механотрансдукцияның негізгі механизмі механикалық сигналдарды электрлік немесе химиялық сигналдарға түрлендіруді қамтиды. Бұл процесте механикалық түрде ашылатын иондық канал дыбыс, қысым немесе қозғалыс арқылы арнайы сенсорлық жасушалар мен сенсорлық нейрондардың қозу қабілетін өзгертуге мүмкіндік береді. Механорецептордың стимуляциясы механикалық сезімтал иондық каналдардың ашылуына және жасушаның мембраналық потенциалын өзгертетін трансдукциялық ток тудыруға себеп болады. Әдетте, механикалық стимул механотрансдукция орнына жеткенше, тасымалдау ортасында сүзіліп өтеді. Механотрансдукцияға жасушалық жауаптар әртүрлі болып, түрлі өзгерістер мен сезімдерге әкеледі. Бұл мәселелердің арасында молекулалық биомеханика да бар. Жеке молекулалық биомеханиканың ақуыздар мен ДНК зерттеулері, сондай-ақ молекулалық моторлардағы механохимиялық байланыс, молекулалық механиканың биоинженерия және өмір ғылымдарындағы жаңа шекара ретінде маңызды екенін көрсетті. Өзіндігінен ретсіз икемді линкерлік домендермен байланысқан ақуыз домендері, ақуыз домендерінің динамикасы арқылы ұзақ қашықтықтағы аллостерияны тудырады. Нәтижесінде пайда болатын динамикалық режимдерді ақуыздың толық құрылымының немесе жеке домендердің статикалық құрылымдарынан жалпы алғанда болжау мүмкін емес. Дегенмен, оларды ақуыздың әртүрлі құрылымдарын салыстыру арқылы (мысалы, Молекулалық қозғалыстар деректер базасындағыдай) анықтауға болады. Олар сондай-ақ кең молекулалық динамика траекторияларында сынама алу және негізгі компоненттер талдауы арқылы ұсынылуы мүмкін, немесе оларды нейтрондық спиндік эхо спектроскопиясымен өлшенген спектрлерді тікелей байқауға болады. Қазіргі зерттеулер шашты жасушалардағы механотрансдукция каналы күрделі биологиялық машина екенін көрсетеді. Механотрансдукция сонымен қатар механикалық жұмыс істеу үшін химиялық энергияны пайдалануды қамтиды.

In cellular biology, mechanotransduction (mechano + transduction) is any of various mechanisms by which cells convert mechanical stimulus into electrochemical activity. This form of sensory transduction is responsible for a number of senses and physiological processes in the body, including proprioception, touch, balance, and hearing. The basic mechanism of mechanotransduction involves converting mechanical signals into electrical or chemical signals. In this process, a mechanically gated ion channel makes it possible for sound, pressure, or movement to cause a change in the excitability of specialized sensory cells and sensory neurons. The stimulation of a mechanoreceptor causes mechanically sensitive ion channels to open and produce a transduction current that changes the membrane potential of the cell. Typically the mechanical stimulus gets filtered in the conveying medium before reaching the site of mechanotransduction. Cellular responses to mechanotransduction are variable and give rise to a variety of changes and sensations. Broader issues involved include molecular biomechanics. Single molecule biomechanics studies of proteins and DNA, and mechanochemical coupling in molecular motors have demonstrated the critical importance of molecular mechanics as a new frontier in bioengineering and life sciences. Protein domains, connected by intrinsically disordered flexible linker domains, induce long range allostery via protein domain dynamics. The resultant dynamic modes cannot be generally predicted from static structures of either the entire protein or individual domains. They can however be inferred by comparing different structures of a protein (as in Database of Molecular Motions). They can also be suggested by sampling in extensive molecular dynamics trajectories and principal component analysis, or they can be directly observed using spectra
measured by neutron spin echo spectroscopy. Current findings indicate that the mechanotransduction channel in hair cells is a complex biological machine. Mechanotransduction also includes the use of chemical energy to do mechanical work.

Құлақ

Құлақ арнасындағы ауа қысымының өзгеруі құлаққап қабығы мен ортаңғы құлақтың сүйекшелерінің дірілдеуін тудырады. Сүйекше тізбегінің соңында, кохлеяның овалды терезесіндегі штанга табаншасының қозғалысы кохлея сұйықтықтарында қысым өрісін жасайды, бұл базальды мембрана арқылы қысымның айырмашылығын тудырады. Синусоидты қысым толқыны Корти органының жергілікті дірілдеуіне әкеледі: жоғары жиіліктер үшін негізге жақын, ал төмен жиіліктер үшін шыңына жақын. Кохлеядағы шашты жасушалар скала вестибули мен скала тимпани арасындағы сұйықтық қысымының айырмашылығынан туындайтын базальды мембрананың жоғары және төмен қозғалысымен стимуляцияланады. Бұл қозғалысқа Корти органының текториалдық мембранасы мен торлы қабығы арасындағы серпілістік қозғалыс сүйемелдейді, бұл екеуін байланыстыратын шаш шоғырларын иіп, механоэлектрлік трансдукцияны бастайды. Базальды мембрана жоғары қарай қозғалғанда, шашты жасушалар мен текториалдық мембрана арасындағы серпіліс шаш шоғырларын олардың биік жағына қарай иіп, қозу бағытына бұрады. Дірілдеудің ортасында шаш шоғырлары тынығу күйіне оралады. Базальды мембрана төмен қарай қозғалғанда, шаш шоғырлары тежелу бағытына иіледі.

Скелет бұлшық еті

Бұлшықетке деформация түсірілген кезде, жасушалық және молекулалық құрылымдардың өзгеруі механикалық күштерді биохимиялық сигналдармен байланыстырады. Механикалық сигналдардың электрлік, метаболизмдік және гормоналды сигналдармен тығыз байланысы, жауаптың механикалық күштерге тән ерекшелігін жасыруы мүмкін.

Қабықша

Буықтық шеміршектердің негізгі механикалық функцияларының бірі – төмен үйкелісті, жүктемеге төзімді бет ретінде жұмыс істеуі. Буын беттеріндегі ерекше орналасуына байланысты, шеміршекке соқтығысу, қысу және кернеуді қамтитын статикалық және динамикалық күштер әсер етеді. Бұл механикалық жүктемелерді шеміршек клеткасынан тыс матрица (ECM) сіңіріп алады, содан кейін олар таралып, хондроциттерге (шеміршек жасушаларына) беріледі. Хондроциттер механикалық сигналдарды сезініп, оларды биохимиялық сигналдарға айналдырады, бұл анаболикалық (матрица құру) және катаболикалық (матрица бұзу) процестерді басқарады және үйлестіреді. Бұл процестерге матрицалық ақуыздардың (II типтегі коллаген және протеогликандар), протеазалардың, протеаза тежегіштерінің, транскрипция факторларының, цитокиндердің және өсу факторларының синтезі кіреді. Анаболикалық және катаболикалық процестер арасындағы тепе-теңдікке шеміршекке түсетін жүктеменің түрі күшті әсер етеді. Жоғары жүктеме жылдамдығы (мысалы, соқтығыс кезінде болатын) тінді зақымдайды, ыдыратады, матрица өндірісін азайтады және апоптозға алып келеді. Ұзақ уақыт бойы механикалық жүктеменің азаюы, мысалы, ұзақ төсекке жату кезінде, матрица өндірісінің жоғалуына себеп болады. Статикалық жүктеме биосинтезге зиян келтірсе, төмен жиілікті тербелістік жүктеме (қалыпты жүріс сияқты) денсаулықты сақтау және матрица синтезін арттыру үшін пайдалы екені дәлелденген. In vivo жүктеме жағдайларының күрделілігі және басқа механикалық және биохимиялық факторлардың өзара әрекеттесуіне байланысты, оптималды жүктеме режимі қандай болуы мүмкін немесе ол бар ма деген сұрақ жауапсыз қалады. Зерттеулер көрсеткендей, көптеген биологиялық тіндер сияқты, шеміршек те механотрансдукцияға қабілетті, бірақ оның нақты механизмдері әлі белгісіз. Алайда, механорецепторларды анықтаудан басталатын бірнеше гипотеза бар. Механикалық сигналдарды сезіну үшін хондроциттердің бетінде механорецепторлар болуы керек. Хондроциттер механорецепторының үміткерлеріне созылуға белсендірілген иондық каналдар (SAC), гиалуронан рецепторы CD44, V аннексині (II типтегі коллаген рецепторы) және интеграл рецепторлары (хондроциттерде бірнеше түрі бар) жатады. Интегринмен байланысты механотрансдукция жолын мысал ретінде келтірсек (жақсы зерттелген жолдардың бірі), ол хондроциттердің шеміршек бетіне жабысуын, тірі қалу сигналдарын реттеуін және матрица өндірісі мен ыдырауын басқарады. Интегрин рецепторларында ECM ақуыздарына (коллаген, фибронектин, ламинин, витронектин және остеопонтин) байланысатын клеткадан тыс домені және клеткаішілік сигнал молекулаларымен өзара әрекеттесетін цитоплазмалық домені бар. Интегрин рецепторы өзінің ECM лигандысына байланысып, белсендірілген кезде, белсендірілген орынға қосымша интегралиттер жиналады. Сонымен қатар, киназалар (мысалы, фокальды адгезия киназасы, FAK) және адаптерлік ақуыздар (мысалы, паксилин, aka Pax, талин, aka Tal және Shc) осы кластерге тартылады, ол фокальды адгезия кешені (FAC) деп аталады. Бұл FAC молекулаларының белсенділігі өз кезегінде транскрипция факторларының белсенділігі және гендік реттеу сияқты клеткаішілік процестерді жоғарылатуға және/немесе төмендетуге әкелетін төменгі ағыстағы оқиғаларды тудырады, нәтижесінде апоптоз немесе дифференциация болады. ECM лигандтарына байланысудан басқа, интегралдар TGF бета отбасындағы өсу факторлары сияқты автокриндік және паракриндік сигналдарға да сезімтал. Хондроциттер TGF b секрециясын және механикалық стимуляцияға жауап ретінде TGF b рецепторларын жоғарылатады; бұл секреция тіндер ішінде автокриндік сигналдарды күшейту механизмі болуы мүмкін. Интегрин сигналы – шеміршек жүктелген кезде белсендірілетін көптеген жолдардың бір мысалы ғана. Осы жолдарда байқалатын кейбір клеткаішілік процестерге ERK1/2, p38 MAPK және JNK жолының SAPK/ERK киназасы 1 (SEK 1) фосфорилдануы, сондай-ақ cAMP деңгейінің өзгеруі, актиннің қайта ұйымдастырылуы және шеміршек ECM құрамын реттейтін гендердің экспрессиясындағы өзгерістер жатады. Жақындағы зерттеулер хондроциттердің негізгі кірпіші клетканың механорецепторы ретінде әрекет етеді және клеткадан тыс матрицадан клеткаға күшті көшіреді деген гипотезаны ұсынады. Әрбір хондроцитте бір кірпіш болады және ол ECM жүктемесіне жауап ретінде иілу арқылы механикалық сигналдарды жібереді деп болжанады. Интегриндер кірпіштің жоғарғы сабасында анықталды, олар оны қоршалаған коллаген матрицасына бекітуге арналған. FASEB Journal журналында жарияланған Wann және басқалардың жақындағы зерттеулері алғаш рет негізгі кірпіштер хондроциттер механотрансдукциясы үшін қажет екенін көрсетті. IFT88 мутантты егеуқұйрықтарынан алынған хондроциттер негізгі кірпіштерді көрсетпеді және жабайы типті жасушаларда байқалатын протеогликан синтезінің механосезімтал жоғарылатуын көрсетпеді.

One of the main mechanical functions of articular cartilage is to act as a low friction, load bearing surface. Due to its unique location at joint surfaces, articular cartilage experiences a range of static and dynamic forces that include shear, compression and tension. These mechanical loads are absorbed by the cartilage extracellular matrix (ECM), where they are subsequently dissipated and transmitted to chondrocytes (cartilage cells). Chondrocytes sense and convert the mechanical signals they receive into biochemical signals, which subsequently direct and mediate both anabolic (matrix building) and catabolic (matrix degrading) processes. These processes include the synthesis of matrix proteins (type II collagen and proteoglycans), proteases, protease inhibitors, transcription factors, cytokines and growth factors. The balance that is struck between anabolic and catabolic processes is strongly influenced by the type of loading that cartilage experiences. High strain rates (such as which occurs during impact loading) cause tissue damage, degradation, decreased matrix production and apoptosis. Decreased mechanical loading over long periods, such as during extended bed rest, causes a loss of matrix production. Static loads have been shown to be detrimental to biosynthesis while oscillatory loads at low frequencies (similar that of a normal walking gait) have been shown to be beneficial in maintaining health and increasing matrix synthesis. Due to the complexity of in vivo loading conditions and the interplay of other mechanical and biochemical factors, the question of what an optimal loading regimen may be or whether one exists remain unanswered. Although studies have shown that, like most biological tissues, cartilage is capable of mechanotransduction, the precise mechanisms by which this is done remain unknown. However, there exist a few hypotheses which begin with the identification of mechanoreceptors. In order for mechanical signals to be sensed, there need to be mechanoreceptors on the surface of chondrocytes. Candidates for chondrocyte mechanoreceptors include stretch activated ion channels (SAC), the hyaluronan receptor CD44, annexin V (a collagen type II receptor), and integrin receptors (of which there exist several types on chondrocytes). Using the integrin linked mechanotransduction pathway as an example (being one of the better studied pathways), it has been shown to mediate chondrocyte adhesion to cartilage surfaces, mediate survival signaling and regulate matrix production and degradation. Integrin receptors have an extracellular domain that binds to the ECM proteins (collagen, fibronectin, laminin, vitronectin and osteopontin), and a cytoplasmic domain that interacts with intracellular signaling molecules. When an integrin receptor binds to its ECM ligand and is activated, additional integrins cluster around the activated site. In addition, kinases (e. g., focal adhesion kinase, FAK) and adapter proteins (e. g., paxillin, aka Pax, talin, aka Tal, and Shc) are recruited to this cluster, which is called the focal adhesion complex (FAC). The activation of these FAC molecules in turn, triggers downstream events that up regulate and /or down regulate intracellular processes such as transcription factor activation and gene regulation resulting in apoptosis or differentiation. In addition to binding to ECM ligands, integrins are also receptive to autocrine and paracrine signals such as growth factors in the TGF beta family. Chondrocytes have been shown to secrete TGF b, and upregulate TGF b receptors in response to mechanical stimulation; this secretion may be a mechanism for autocrine signal amplification within the tissue. Integrin signaling is just one example of multiple pathways that are activated when cartilage is loaded. Some intracellular processes that have been observed to occur within these pathways include phosphorylation of ERK1/2, p38 MAPK, and SAPK/ERK kinase 1 (SEK 1) of the JNK pathway as well as changes in cAMP levels, actin re organization and changes in the expression of genes which regulate cartilage ECM content. More recent studies have hypothesized that chondrocyte primary cilium act as a mechanoreceptor for the cell, transducing forces from the extracellular matrix into the cell. Each chondrocyte has one cilium and it is hypothesized to transmit mechanical signals by way of bending in response to ECM loading. Integrins have been identified on the upper shaft of the cilium, acting as anchors to the collagen matrix around it. Recent studies published by Wann et al. in FASEB Journal have demonstrated for the first time that primary cilia are required for chondrocyte mechanotransduction. Chondrocytes derived from IFT88 mutant mice did not express primary cilia and did not show the characteristic mechanosensitive up regulation of proteoglycan synthesis seen in wild type cells

Шеміршектердегі механотрансдукция жолдарына көңіл бөлу маңызды, өйткені артық немесе зиянды жауапты білдіретін механикалық жүктеме жағдайлары синтетикалық белсенділікті жоғарылатады және NO және MMP сияқты медиаторларды қамтитын катаболикалық сигнал каскадтарын арттырады. Сонымен қатар, Chowdhury TT және Agarwal S жүргізген зерттеулер физиологиялық жүктеме жағдайларын білдіретін механикалық жүктеме қабынуға қарсы цитокиндер (IL 1) тудырған катаболикалық медиаторлардың (iNOS, COX 2, NO, PGE2) өндірісін тоқтатады және анаболикалық белсенділікті қалпына келтіреді. Осылайша, биомеханика мен жасуша сигналдарының өзара әрекеттесуін жақсы түсіну механотрансдукция жолының катаболикалық компоненттерін тоқтату үшін терапиялық әдістерді әзірлеуге көмектеседі. Шеміршектің денсаулығы мен тірі қалуын сақтау үшін in vivo механикалық күштердің оптималды деңгейін жақсы түсіну қажет, сондай-ақ шеміршектердің ыдырауы мен ауруларының алдын алу үшін профилактикалық техникалар жасауға болады.