Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химиялық қосылыс
Chemical compound
Новобиоцин, сондай-ақ альбамицин деп те аталады, аминкомариндік антибиотик, ол Streptomyces niveus актиномицетімен өндіріледі, және жақында Actinomycetia класының мүшесі S. spheroides үшін субъективті синоним ретінде анықталды. Басқа аминкомариндік антибиотиктерге хлоробиоцин және кумермицин А1 жатады. Новобиоцин алғаш рет 1950 жылдардың ортасында (сол кезде стрептонивицин деп аталған) хабарланды.
Novobiocin, also known as albamycin, is an aminocoumarin antibiotic that is produced by the actinomycete Streptomyces niveus, which has recently been identified as a subjective synonym for S. spheroides a member of the class Actinomycetia. Other aminocoumarin antibiotics include clorobiocin and coumermycin A1. Novobiocin was first reported in the mid 1950s (then called streptonivicin).
Клиникалық қолдану
Ол Staphylococcus epidermidis-ке қарсы белсенді және оны басқа коагулаза теріс Staphylococcus saprophyticus-тан, яғни новобиоцинге төзімді, мәдени ортада ажырату үшін қолданылуы мүмкін. Новобиоцин 1960 жылдары Albamycin (Upjohn) саудалық атауымен клиникалық қолдануға лицензияланды. Оның тиімділігі преклиникалық және клиникалық сынақтарда көрсетілген. Препараттың ауызға қабылдауға арналған түрі тиімсіздігіне байланысты кейіннен нарықтан алынып тасталды. Новобиоцин мен тетрациклиннің қосылысы, Upjohn компаниясы Panalba және Albamycin T сияқты брендтермен сатқан, әсіресе FDA-ның қатаң тексеруіне түсті, содан кейін ол нарықтан алынды. Новобиоцин – МРСА-ны емдеуде қолданылатын тиімді антистафилококк құралы.
It is active against Staphylococcus epidermidis and may be used to differentiate it from the other coagulase negative Staphylococcus saprophyticus, which is resistant to novobiocin, in culture. Novobiocin was licensed for clinical use under the tradename Albamycin (Upjohn) in the 1960s. Its efficacy has been demonstrated in
preclinical and clinical trials. The oral form of the drug has since been withdrawn from the market due to lack of efficacy. A combination product of novobiocin and tetracycline, sold by Upjohn under brand names such as Panalba and Albamycin T, was in particular the subject of intense FDA scrutiny before it was finally taken off the market. Novobiocin is an effective antistaphylococcal agent used in the treatment of MRSA.
Әрекет ету механизмі
Новобиоциннің, сондай-ақ хлоробиоцин мен кумермицин А1 сияқты ұқсас препараттардың әрекет етудің молекулалық негізі зерттелді. Аминокумариндер бактериялық ДНҚ гиразаның өте қуатты ингибиторлары болып табылады және энергияны транслокациялауға қатысатын ферменттің GyrB суббірлігін нысанаға алу арқылы әрекет етеді. Новобиоцин, сондай-ақ басқа аминокумарин антибиотиктері GyrB катализаторымен ATPаза реакциясының бәсекелестік ингибиторлары болып табылады. Новобиоциннің қуаты ДНҚ гиразаны да нысанаға алатын, бірақ ферменттің басқа бөлігінде әрекет ететін фторхинолондардан әлдеқайда жоғары. GyrA суббірлігі ДНҚ-ның тілінуі және байланысуына қатысады. Новобиоцин еукариоттық Hsp90 белгісінің C-терминалын әлсіз ингибициялайтыны көрсетілді (жоғары микромолярлық IC50). Новобиоциннің негізгі құрылымын өзгерту Hsp90 ингибиторларының таңдамалылығын арттырды. Новобиоцин сонымен қатар грамтеріс липополисахаридтер тасымалдауышы LptBFGC-мен байланысып, оны белсендіреді. Полимераза тетаның АТФ байланысу қалтасын новобиоцин бөгеп, ATPаза активтілігінің жоғалуына себеп болады. Бұл гомологиялық рекомбинация жетіспейтін жасушалар үшін ДНҚ зақымдаушы агенттерді айналып өту жолы ретінде микрогомологиямен қатар жүзеге асырылатын ұштардың қосылуының жоғалуына әкеледі. Тышқан моделінде ісіктің көлемін азайту үшін новобиоциннің әрекеті PARP ингибиторларымен синергиялық болып табылады.
The molecular basis of action of novobiocin, and other related drugs clorobiocin and coumermycin A1 has been examined. Aminocoumarins are very potent inhibitors of bacterial DNA gyrase and work by targeting the GyrB subunit of the enzyme involved in energy transduction. Novobiocin as well as the other aminocoumarin antibiotics act as competitive inhibitors of the ATPase reaction catalysed by GyrB. The potency of novobiocin is considerably higher than that of the fluoroquinolones that also target DNA gyrase, but at a different site on the enzyme. The GyrA subunit is involved in the DNA nicking and ligation activity. Novobiocin has been shown to weakly inhibit the C terminus of the eukaryotic Hsp90 protein (high micromolar IC50). Modification of the novobiocin scaffold has led to more selective Hsp90 inhibitors. Novobiocin has also been shown to bind and activate the Gram negative lipopolysaccharide transporter LptBFGC. The ATP binding pocket of polymerase theta is blocked by novobiocin resulting in a loss of ATPase activity. This results in the loss of microhomology mediated end joining as a pathway for homologous recombination deficient cells to circumvent DNA damaging agents. The action of novobiocin is syngeristic with PARP inhibitors for reducing tumor size in a mouse model.
Құрылымы
Новобиоцин – аминкумарин. Новобиоцин үш құрамдас бөлікке бөлінеді: бензой қышқылының туындысы, кумарин қалдығы және новобиоза қанты. Кумарин мен АТФ байланысу орындарының үштасқандығы аминкумариндердің АТФ-аза активтілігінің бәсекелес тежегіштері екенін көрсетеді.
Novobiocin is an aminocoumarin. Novobiocin may be divided up into three entities; a benzoic acid derivative, a coumarin residue, and the sugar novobiose. The overlap of the coumarin and ATP binding sites is consistent with aminocoumarins being competitive inhibitors of the ATPase activity.
Құрылым мен қызмет қатынасы
Құрылымдық белсенділік байланысы эксперименттерінде новобиоз қантіндегі карбамоил тобын алып тастау новобиоциннің тежеуші белсенділігін күрт төмендетуге әкеп соғатыны анықталды. Олар 23 потенциалды ашық оқу кадрын (ORF) және новобиоцин биосинтезіне қатысуы мүмкін тағы 11 ORF-ты анықтады. А сақинасының биосинтезі (1-сурет) префенатпен басталады, ол шимикалық қышқыл биосинтез жолынан туындайды. NovF ферменті префенаттың декарбоксилдеуін катализдейді, сонымен бірге никотинамид аденин динуклеотид фосфатын (NADP+) NADPH-қа дейін тотықтырады. Содан кейін NovQ фенил сақинасына диметилаллилпирофосфатпен (DMAPP) электрофильді қосылуын катализдейді, бұл пренилдену деп аталады. DMAPP мевалон қышқылы немесе дезоксиксилулоза биосинтез жолынан түсуі мүмкін. Келесіде 3 диметилаллил-4 гидроксибензоат молекуласы NovR және молекулалық оттегінің әсерінен екі окистендіру-декарбоксилдеуге ұшырайды. NovR – гемалық емес темір оксигеназасы, бірегей екі функциялы катализге ие. Бірінші кезеңде молекулалық оттегіден екі оттегі де қосылады, ал екінші кезеңде изотоптық таңбалау зерттеулерімен анықталғандай, тек біреуі ғана қосылады. Бұл А сақинасының қалыптасуын аяқтайды. В сақинасының биосинтезі (2-сурет) табиғи L-тирозин аминқышқылынан басталады. Бұл АТФ және NovH ферментінің өзінің араласуымен пептидил тасымалдаушы ақуызына (PCP) аденолирленіп, тиоэстерификацияланады. NovI бұл PCP-ге байланысқан молекуланы NADPH және молекулалық оттегі арқылы β-позицияны тотықтыру арқылы одан әрі өзгертеді. NovJ және NovK J2K2 гетеродимерін құрайды, ол бензилді оксигеназаның белсенді түрі. Бұл процесте β-спирттің тотығуында NADP+ гидрид қабылдаушы ретінде қолданылады. Бұл кетон ерітіндіште энол таутомері түрінде болуға бейім. Содан кейін әлі анықталмаған ақуыз бензолдың селективті тотығуын катализдейді (2-суретті қараңыз). Тотығу кезінде бұл аралық зат спонтанды түрде лактонизацияланып, ароматты В сақинасын құрайды және процесте NovH жоғалтады. L-новиозаның (С сақинасы) биосинтезі 3-суретте көрсетілген. Бұл процесс глюкоза-1-фосфатынан басталады, онда NovV dTTP-ны алып, фосфат тобын dTDP тобына ауыстырады. Содан кейін NovT NAD+ көмегімен 4-гидрокси тобын тотықтырады. NovT сондай-ақ қанттың 6-позициясының дегидроксилдеуін жүзеге асырады. NovW одан әрі қанттың 3-позициясын эпимеризациялайды. 5-позицияның метилдеуін NovU және S-аденозилметионин (SAM) катализдейді. Соңында NovS 4-позицияны қайтадан NADH-ты пайдаланып тотықтырады, бастапқы глюкоза-1-фосфатынан сол позицияның эпимеризациясын жүзеге асырады. А, В және С сақиналары біріктіріліп, модификацияланып, дайын новобиоцин молекуласын құрайды. А және В сақиналары NovL ферментімен біріктіріледі, ол А сақинасының карбоксилат тобын дифосфорилирлеу үшін АТФ-ты пайдаланады, соның нәтижесінде В сақинасындағы карбонил тобына амин тобы шабуылдай алады. Содан кейін пайда болған қосылыс гликозилдеуге дейін NovO және SAM-мен метилдеуге ұшырайды. NovM тирозиннен алынған гидроксил тобына dTDP жоғалтуымен С (L-новиоза) сақинасын қосады. L-новиоза қантының 4-позициясында NovP және SAM тағы бір метилдеуді жүзеге асырады. Бұл метилдеу NovN-ге қанттың 3-позициясын 4-суретте көрсетілгендей карбамилдеуге мүмкіндік береді, осымен новобиоциннің биосинтезі аяқталады.
In structure activity relationship experiments it was found that removal of the carbamoyl group located on the novobiose sugar lead to a dramatic decrease in inhibitory activity of novobiocin. They identified 23 putative open reading frames (ORFs) and more than 11 other ORFs that may play a role in novobiocin biosynthesis. The biosynthesis of ring A (see Fig. 1) begins with prephenate which is a derived from the shikimic acid biosynthetic pathway. The enzyme NovF catalyzes the decarboxylation of prephenate while simultaneously reducing nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP+) to produce NADPH. Following this NovQ catalyzes the electrophilic substitution of the phenyl ring with dimethylallyl pyrophosphate (DMAPP) otherwise known as prenylation. DMAPP can come from either the mevalonic acid pathway or the deoxyxylulose biosynthetic pathway. Next the 3 dimethylallyl 4 hydroxybenzoate molecule is subjected to two oxidative decarboxylations by NovR and molecular oxygen. NovR is a non heme iron oxygenase with a unique bifunctional catalysis. In the first stage both oxygens are incorporated from the molecular oxygen while in the second step only one is incorporated as determined by isotope labeling studies. This completes the formation of ring A. The biosynthesis of ring B (see Fig. 2) begins with the natural amino acid L tyrosine. This is then adenylated and thioesterified onto the peptidyl carrier protein (PCP) of NovH by ATP and NovH itself. NovI then further modifies this PCP bound molecule by oxidizing the β position using NADPH and molecular oxygen. NovJ and NovK form a heterodimer of J2K2 which is the active form of this benzylic oxygenase. This process uses NADP+ as a hydride acceptor in the oxidation of the β alcohol. This ketone will prefer to exist in its enol tautomer in solution. Next a still unidentified protein catalyzes the selective oxidation of the benzene (as shown in Fig. 2). Upon oxidation this intermediate will spontaneously lactonize to form the aromatic ring B and lose NovH in the process. The biosynthesis of L noviose (ring C) is shown in Fig. 3. This process starts from glucose 1 phosphate where NovV takes dTTP and replaces the phosphate group with a dTDP group. NovT then oxidizes the 4 hydroxy group using NAD+. NovT also accomplishes a dehydroxylation of the 6 position of the sugar. NovW then epimerizes the 3 position of the sugar. The methylation of the 5 position is accomplished by NovU and S adenosyl methionine (SAM). Finally NovS reduces the 4 position again to achieve epimerization of that position from the starting glucose 1 phosphate using NADH. Rings A, B, and C are coupled together and modified to give the finished novobiocin molecule. Rings A and B are coupled together by the enzyme NovL using ATP to diphosphorylate the carboxylate group of ring A so that the carbonyl can be attacked by the amine group on ring B. The resulting compound is methylated by NovO and SAM prior to glycosylation. NovM adds ring C (L noviose) to the hydroxyl group derived from tyrosine with the loss of dTDP. Another methylation is accomplished by NovP and SAM at the 4 position of the L noviose sugar. This methylation allows NovN to carbamylate the 3 position of the sugar as shown in Fig. 4 completing the biosynthesis of novobiocin.