Жасуша биологиясындағы TNF-қатысты апоптозды қоздыратын лиганд (TRAIL) туралы
TRAIL
TRAIL белкесі – жасуша биологиясындағы апоптозды (жасуша өлімін) күйіндететін маңызды цитокин. Ісік жасушаларына қарсы әсер етеді, өкпе ауруларында да ролі бар.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
сүтқоректілер ақуызы жасуша биологиясындағы ақуыз
Mammalian protein
the protein in cell biology
Жасуша биологиясы саласында TNF-ге байланысты апоптозды индукциялайтын лиганд (TRAIL) – жасуша өлімі процесін, яғни апоптозды күшейтуге қатысатын лиганд ретінде жұмыс істейтін ақуыз. TRAIL – көптеген қалыпты тіндердің жасушаларымен өндіріліп, шығарылатын цитокин. Ол негізінен ісік жасушаларында апоптозды тудырады. Сонымен қатар, TRAIL әртүрлі өкпе ауруларында, әсіресе өкпе артериялық гипертензиясында патогендік немесе қорғаушы фактор ретінде де қатысады. TRAIL-ге CD253 (дифференциация кластері 253) және TNFSF10 (ісік некрозы факторы (лиганды) суперайылы, 10-мүше) деген атаулар да берілген.
In the field of cell biology, TNF related apoptosis inducing ligand (TRAIL), is a protein functioning as a ligand that induces the process of cell death called apoptosis. TRAIL is a cytokine that is produced and secreted by most normal tissue cells. It causes apoptosis primarily in tumor cells, TRAIL has also been implicated as a pathogenic or protective factor in various pulmonary diseases, particularly pulmonary arterial hypertension. TRAIL has also been designated CD253 (cluster of differentiation 253) and TNFSF10 (tumor necrosis factor (ligand) superfamily, member 10).
Ген
Адамдарда TRAIL генін кодтайтын ген 3q26 хромосомасында орналасқан, ол басқа TNF отбасының мүшелеріне жақын емес.
In humans, the gene that encodes TRAIL is located at chromosome 3q26, which is not close to other TNF family members.
Құрылымы
TRAIL туморлық некроз факторының басқа мүшелерімен гомологияны көрсетеді. Ол 281 аминқышқылынан тұрады және II типті трансмембраналық белоктың қасиеттеріне ие. N-терминалды цитоплазмалық домен отбасы мүшелері арасында сақталмайды, бірақ C-терминалды жасушадан тыс домен сақталады және жасуша бетінен протеолиз арқылы кесіліп алынуы мүмкін. TRAIL үш рецептор молекуласын байланыстыратын гомотример құрайды.
TRAIL shows homology to other members of the tumor necrosis factor superfamily. It is composed of 281 amino acids and has characteristics of a type II transmembrane protein. The N terminal cytoplasmic domain is not conserved across family members, however, the C terminal extracellular domain is conserved and can be proteolytically cleaved from the cell surface. TRAIL forms a homotrimer that binds three receptor molecules.
Функция
TRAIL DR4 (TRAIL RI) және DR5 (TRAIL RII) өлім рецепторларына байланысады. Апоптоз процесі каспаза 8-ге тәуелді. Каспаза 8 прокаспаза 3, 6 және 7 сияқты төменгі эффекторлық каспаздарды белсендіреді, бұл белгілі бір киназалардың белсендірілуіне әкеледі. TRAIL сонымен қатар DcR1 және DcR2 рецепторларына да байланысады, DcR1 цитоплазмалық доменді қамтымайды, ал DcR2 қысқартылған өлім доменін қамтиды. DcR1 TRAIL-ді бейтараптандыратын алдау рецепторы ретінде жұмыс істейді. DcR2 цитоплазмалық домені функционалды және NFkappaB-ны белсендіреді. DcR2 экспрессиялайтын жасушаларда TRAIL байланысуы NFkappaB-ны белсендіреді, бұл өлім сигналын беру жолын тежейтін және/немесе қабынуды күшейтетін гендердің транскрипциясына әкеледі. Әр түрлі өлім (DR4 және DR5) және алдау рецепторларына (DCR1 және DCR2) айнымалы туыстығы бар инженерлік лигандтарды қолдану, жасуша өлімінің 1- және 2-типті жолдарын және жеке жасуша тербелістерін басқару арқылы қатерлі жасушаларды таңдап бағыттауға мүмкіндік береді. TRAIL-ге ұқсайтын люминесцентті иридий кешенді пептидтік гибридтер жақында in vitro синтезделді. Бұл жасанды TRAIL имитаторлары қатерлі ісік жасушаларындағы DR4/DR5-ке байланысып, апоптоз бен некроз арқылы жасуша өліміне әкеледі, бұл оларды қатерлі ісікке қарсы препараттарды әзірлеу үшін перспективті кандидат етеді.
TRAIL binds to the death receptors DR4 (TRAIL RI) and DR5 (TRAIL RII). The process of apoptosis is caspase 8 dependent. Caspase 8 activates downstream effector caspases including procaspase 3, 6, and 7, leading to activation of specific kinases. TRAIL also binds the receptors DcR1 and DcR2, which do not contain a cytoplasmic domain (DcR1) or contain a truncated death domain (DcR2). DcR1 functions as a TRAIL neutralizing decoy receptor. The cytoplasmic domain of DcR2 is functional and activates NFkappaB. In cells expressing DcR2, TRAIL binding therefore activates NFkappaB, leading to transcription of genes known to antagonize the death signaling pathway and/or to promote inflammation. Application of engineered ligands that have variable affinity for different death (DR4 and DR5) and decoy receptors (DCR1 and DCR2) may allow selective targeting of cancer cells by controlling activation of Type 1/Type 2 pathways of cell death and single cell fluctuations. Luminescent iridium complex peptide hybrids, which mimic TRAIL, have recently been synthesized in vitro. These artificial TRAIL mimics bind to DR4/DR5 on cancer cells and induce cell death via both apoptosis and necrosis, which makes them a potential candidate for anticancer drug development.
TRAIL рецепторлары дәрілік мақсат ретінде
Клиникалық сынақтарда қатерлі ісікпен ауырған науқастардың шағын ғана бөлігі TRAIL өлім рецепторларын бағыттайтын әртүрлі препараттарға жауап берді. Көптеген қатерлі жасушалар TRAIL-ге төзімділік танытады, бұл TRAIL-ге негізделген емдеудің тиімділігін шектейді.
In clinical trials only a small proportion of cancer patients responded to various drugs that targeted TRAIL death receptors. Many cancer cell lines develop resistance to TRAIL and limits the efficacy of TRAIL based therapies.
Өзара әрекеттесулер
TRAIL TNFRSF10B-мен өзара әрекеттесетіні көрсетілген.