Введение

Белок млекопитающих – белок в клеточной биологии.

В области клеточной биологии, лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с TNF (TRAIL), является белком, функционирующим как лиганд, который запускает процесс гибели клеток, называемый апоптозом. TRAIL – это цитокин, который продуцируется и секретируется большинством нормальных клеток тканей. Он вызывает апоптоз преимущественно в опухолевых клетках, а также был вовлечен в качестве патогенного или защитного фактора при различных заболеваниях легких, в особенности при легочной артериальной гипертензии. TRAIL также известен как CD253 (кластер дифференцировки 253) и TNFSF10 (суперсемейство факторов некроза опухолей (лигандов), член 10).

Ген

У людей ген, кодирующий TRAIL, находится на 3-й хромосоме в локусе 3q26, который удалён от других членов семейства TNF.

Структура

TRAIL демонстрирует гомологию с другими членами суперсемейства фактора некроза опухолей. Он состоит из 281 аминокислоты и обладает характеристиками трансмембранного белка II типа. N-концевой цитоплазматический домен не сохраняется у членов семейства, однако C-концевой внеклеточный домен консервативен и может быть протеолитически отщеплен от клеточной поверхности. TRAIL формирует гомотример, который связывается с тремя молекулами рецепторов.

Функция

TRAIL связывается с рецепторами смерти DR4 (TRAIL RI) и DR5 (TRAIL RII). Процесс апоптоза зависит от каспазы 8. Каспаза 8 активирует нижестоящие эффекторные каспазы, включая про-каспазу 3, 6 и 7, что приводит к активации специфических киназ. TRAIL также связывается с рецепторами DcR1 и DcR2, которые не содержат цитоплазматический домен (DcR1) или содержат усечённый домен смерти (DcR2). DcR1 функционирует как нейтрализующий ложный рецептор TRAIL. Цитоплазматический домен DcR2 функционален и активирует NFkappaB. В клетках, экспрессирующих DcR2, связывание TRAIL активирует NFkappaB, что приводит к транскрипции генов, известных своей способностью антагонизировать сигнальный путь к смерти и/или способствовать воспалению. Использование сконструированных лигандов с переменной аффинностью к различным рецепторам смерти (DR4 и DR5) и ложным рецепторам (DcR1 и DcR2) может позволить селективное воздействие на раковые клетки, контролируя активацию путей клеточной смерти типов 1 и 2, а также одноклеточные флуктуации. Недавно in vitro были синтезированы люминесцентные пептидные гибриды комплексов иридия, имитирующие TRAIL. Эти искусственные аналоги TRAIL связываются с DR4/DR5 на раковых клетках и индуцируют гибель клеток как посредством апоптоза, так и некроза, что делает их перспективными кандидатами для разработки противораковых препаратов.

Рецепторы TRAIL как мишень лекарства

В клинических испытаниях лишь небольшая доля пациентов с раком реагировала на различные препараты, воздействующие на рецепторы смерти TRAIL. Многие раковые клеточные линии развивают устойчивость к TRAIL, что ограничивает эффективность терапии, основанной на TRAIL.

Взаимодействия

Было показано, что TRAIL взаимодействует с TNFRSF10B.