Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Novartis компаниясы әзірлеген препарат.
Drug developed by Novartis
Омигапил (TCH346 немесе CGP3466) – Novartis компаниясы әзірлеген және Паркинсон ауруын (ПА) және амиотрофиялық бүйірлік склерозды (АБС) емдеуге көмектесетіндігі үшін клиникалық сынақтарда тексерілген препарат. ПА және АБС үшін препаратты әзірлеу тиісті нәтиже бермегендіктен тоқтатылды, бірақ Santhera Pharmaceuticals компаниясы туа біткен бұлшықет дистрофиясын (ТБД) емдеу үшін осы құралды сатып алды. Омигапил алғаш рет Базель қаласындағы (Швейцария) Ciba Geigy компаниясында синтезделген. Содан бері Santhera Pharmaceuticals компаниясы омигапилдің өндірісін және ТБД бойынша клиникалық алдын ала сынақтарын өз мойнына алды. 2008 жылдың мамыр айында омигапилге клиникалық сынақтарды бастау үшін «жетім препарат» мәртебесі берілді. Фармакокинетикалық сынақтар 2012 жылдың екінші жартысында ламинин α2 жетіспеушілігі бар туа біткен бұлшықет дистрофиясы (MDC1A) және VI коллагенге байланысты миопатиясы бар балалар үшін препараттың тиісті фармакокинетикалық профилін анықтау мақсатымен басталады. Santhera Pharmaceuticals компаниясы 1-кезеңдегі клиникалық сынақты препараттың қауіпсіздігін және балалардағы фармакокинетикалық профилі ересектердегіден өзгеше емес екенін анықтау үшін пайдаланады. Алдағы клиникалық сынақ АҚШ-та National Institute of Neurological Disorders and Stroke/National Institute of Health (NNDCS/NINDS) (Бейтсда, Мэриленд штаты) және Ұлыбританияда Great Ormond Street Hospital (UCL) ауруханаларында өтеді.
Omigapil (TCH346 or CGP3466) is a drug that was developed by Novartis and tested in clinical trials for its ability to help treat Parkinson's disease (PD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The development for PD and ALS have been terminated due to lack of benefit, but Santhera Pharmaceuticals bought the compound for development for the treatment of congenital muscular dystrophy (CMD). Omigapil was first synthesized at Ciba Geigy, Basel, Switzerland. Santhera Pharmaceuticals has since taken over production of omigapil and preclinical trials for CMD. In May 2008, omigapil was granted orphan designation to commence clinical trials for. Pharmacokinetic trials are scheduled to commence enrollment in the second half of 2012 to determine the appropriate pharmacokinetic profile of the drug for children with laminin α2 deficient congenital muscular dystrophy (MDC1A) and collagen VI related myopathy. Santhera Pharmaceuticals will use the phase 1 clinical trial to determine if the drug is safe and acts with the same pharmacokinetic profile in children as it does in adults. The impending clinical trial will take place in the United States at the National Institute of Neurological Disorders and Stroke/National Institute of Health(NNDCS/NINDS) (Bethesda, Maryland) and in the United Kingdom at Great Ormond Street Hospital (UCL).
Әрекет ету механизмі
Омигапил клетканың программаланған өлімін (апоптозды) глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназа (GAPDH) және SIAH1 ферменттері арқылы тежейді. Гликолиздік үй шаруашылығы ферменті GAPDH нейрондық азот оксиді синтазасы арқылы реттеледі. Азот оксидімен белсендірілгеннен кейін GAPDH убиквитин лигазасы SIAH1-ге байланысып, ядроға тасымалданады, онда ацетилтрансферазалар p300/CBP-ді белсендіріп, ацетилденуді және одан кейінгі транскрипцияны күшейтеді. GAPDH-нің нысаналары – проапоптотикалық гендер, мысалы, p53, p53 аппотоздың жоғары реттелген модуляторы (PUMA) және p21, сондай-ақ басқа да байланысты нысаналар. Хемогенетикалық зерттеулер омигапилдің S-нитрозилдеу арқылы GAPDH белсендірілуін тежейтінін, бұл өз кезегінде SIAH1 байланысын және ядроға транслокациялануын болдырмайтынын көрсетеді (суретті қараңыз). GAPDH-де бірнеше байланыс орындары бар екені ұсынылған. Омигапил бастапқыда B түріндегі MAO ферментін тежейтін моноамин оксидаза ингибиторы (MAO) селегилинге (L-депренил) құрылымдық жағынан ұқсас молекула ретінде әзірленген, бірақ омигапил MAO-ның ешқайсысын тежемейді. Селегилин Паркинсон ауруын емдеуде мәселелі, себебі ол метаболизденіп (метамфетаминге) айналады, бұл жағымсыз әсерлерге алып келеді. Омигапилдің трициклдік табиғатына байланысты, препарат амфетамин туындыларына метаболизденбейді. Омигапил Паркинсон ауруының жасушалық және егеуқұйрық модельдерінде селегилин сияқты нейропротективті агент ретінде әрекет етеді, бірақ оның нейропротективті әсері in vivo және in vitro зерттеулерде селегилинден 100 есе күшті.
Omigapil inhibits programmed cell death (apoptosis) through the enzymes glyceraldehyde 3 phosphate dehydrogenase (GAPDH) and SIAH1. The glycolytic housekeeping enzyme GAPDH is mediated by neuronal nitric oxide synthase. Once activated by nitric oxide, GAPDH binds to the ubiquitin ligase SIAH1, and is transported to the nucleus where it activates the acetyltransferases p300/CBP to enhance acetylation and subsequent transcription. GAPDH's targets proapoptotic genes such as p53, p53 upregulated modulator of apoptosis (PUMA), and p21 as well as other related targets. Chemogenetic studies indicate that omigapil inhibits this proapoptotic signaling cascade by preventing GAPDH activation through S nitrosylation, which in turn prevents the binding of SIAH1 and translocation to the nucleus (see figure). Multiple binding cites on GAPDH have been suggested. Omigapil was originally developed as a structurally similar molecule to selegiline (L deprenyl), a monoamine oxidase inhibitor (MAO) blocking the enzyme MAO type B, yet omigapil inhibit neither type of MAO. Selegiline has proven problematic as a treatment for Parkinson's disease because it is metabolized to (meth)amphetamine, which gives rise to adverse effects. Due to omigapil's tricyclic nature, the drug cannot be metabolized to amphetamine derivatives. Omigapil acts as a neuroprotective agent in cellular and rodent models of Parkinson's disease like selegiline, but its neuroprotective action is 100 times more potent than selegiline in both in vivo and in vitro studies.
Фармакокинетика
Омигапил қан-ми тосқауылынан өтеді және омигапил мономалеат тұзы түрінде ауызға қабылдағанда биологиялық қолжетімділікке ие. Зерттеулер кеміргіштер мен приматтарда доза-жауап қисығының қоңырау тәрізді екенін көрсетті. Резус маймылдарына арналған доза тері астына 0,014-0,14 мг/кг аралығында оңтайландырылды. Паркинсон ауруына шалдыққан адамдардағы сынақтарда тәулігіне 0,5, 2,5 және 10 мг дозалар қарастырылды, нәтижесінде 70 кг салмақтағы адамға тәулігіне 0,3-3 мг дозалар таңдалды. Адам нейробластома (PAJU) жасушаларында омигапил ротенон және GAPDH артық өршуінен туындайтын улануды да болдырмайды. Омигапилдің белсенді концентрациясы шамамен 10−12 М-ден 10−5 М-ге дейін, ал ең жоғарысы шамамен 10−9 М құрайды. Омигапил беттік моторлық нейрон аксотомиясының жануарлар модельдерінде, сондай-ақ прогрессивті моторлық нейропатияның егешқұйрықтық модельдерінде, MPTP шақырған нигростриатальды дегенерацияда және оксидопамин шақырған нейрондық зақымдануда нейродегенерацияны болдырмайды. Бұл сирек кездесетін, бірақ өлімге әкелетін нәрестелік аурудың белгілері ауыр нәрестелік гипотониядан ("салғылы нәресте синдромы") бастап, шеттік нейропатияға, тұру немесе жүру қабілетінің жоқтығына, тыныс алу қиындықтарына және ерте жаста өлімге дейін жетеді. CMD жағдайларының көпшілігі скелет және жүрек бұлшық еттеріндегі базалық мембрана мен бұлшық ет арасындағы маңызды механикалық байланысты қамтамасыз ететін ламинин α2 ақуызының кішібірлігі ламининдегі генетикалық мутация нәтижесінде пайда болады. Бұл бұлшықеттердің дегенерациясына және шеттік жүйкелердің демиелинизациясына әкеледі. Ламинин α2 жетіспеушілігі бар туа біткен бұлшықет дистрофиясының (MDC1A) егешқұйрықтық моделінде омигапил бұлшықетте апоптозды тежеу, дене салмағының төмендеуі мен қаңқа деформациясының азаюы, қозғалыс белсенділігінің артуы және ерте өлімнен қорғау арқылы оң жауап бергені анықталды. Сонымен қатар, омигапил бұлшықет функциясы мен күшін жақсартуда, MDC1A егешқұйрықтарында клеткадан тыс матрица молекуласы мини-агриннің экспрессиясы жоғары болған кезде, одан да тиімді екені анықталды. Омигапил және мини-агриннің асыра экспрессиясы механикалық жүктемеге төзімділікті арттыратын және MDC1A егешқұйрықтарында бұлшықеттің жаңаруын жақсартатын қос емдеу ретінде жұмыс істейді. Адамдарда мини-агриннің қаңқа бұлшық еттеріне енгізу технологиясы әлі қолжетімді болмағандықтан, омигапил CMD-ні емдеуге көмектесетін клиникалық сынақтарға дайын. Омигапил Паркинсон ауруы және АЛС үшін клиникалық сынақтардан жан-жақты тексерілді, бұл препараттың туа біткен бұлшықет дистрофиясы үшін клиникалық сынақтарды бастауға қауіпсіз екенін көрсетеді.
Omigapil can pass through the blood brain barrier and has oral bioavailability as omigapil mono maleate salt. Studies have demonstrated a bell shaped dose response curve for both rodent and primate models. The rhesus monkey dose was optimized between 0.014 and 0.14 mg/kg subcutaneous. In human trials for Parkinson's disease, doses of 0.5, 2.5 and 10 mg daily were considered, which resulted in the selection of a dose range of 0.3 to 3 mg daily for a 70 kg individual. In human neuroblastoma (PAJU) cells, omigapil can also prevent toxicity from rotenone and GAPDH overexpression. Omigapil has an active concentration range from about 10−12 M to 10−5 M, with a maximum at about 10−9 M. Omigapil prevents neurodegeneration in facial motor neuron axotomy animal models as well as mouse models of progressive motor neuronopathy, MPTP induced nigrostriatal degeneration, and oxidopamine induced neuronal injury. This rare yet fatal infant disease has symptoms ranging from severe neonatal hypotonia ("floppy infant syndrome") to peripheral neuropathy, inability to stand or walk, respiratory distress, and eventually premature death in early life. The majority of CMD cases result from a genetic mutation in laminin α2, a subunit of the laminin 211 protein, which serves as an essential mechanical link between basement membrane and muscle fiber in skeletal and heart muscle. The result is muscle degeneration and demyelination of peripheral nerves. The mouse model of laminin α2 deficient congenital muscular dystrophy (MDC1A) was found to positively respond to omigapil with inhibition of apoptosis in muscle, reduction of body weight loss and skeletal deformation, increased locomotive activity, and protection from early mortality. Furthermore, omigapil was found to be even more effective in improving muscle function and strength when coupled with overexpression of the extracellular matrix molecule mini agrin in MDC1A mice. Omigapil coupled with mini agrin overexpression works as a dual treatment that enhances mechanical load bearing ability and improves regeneration of muscle in MDC1A mice. Given that the technology for mini agrin administration to skeletal muscle in human subjects is not yet available, omigapil is ready for human clinical trials to help mediate CMD. Omigapil has undergone extensive clinical trial scrutiny for Parkinson's disease and ALS, which indicates that the drug is safe to begin clinical trials for congenital muscular dystrophy.
Депрессия
Кетамин сияқты жылдам әсер ететін антидепрессанттар аясында in vitro зерттеулер жүргізілді.
It has been investigated in vitro in the context of ketamine like rapid acting antidepressants.