Введение
Препарат, разработанный компанией Novartis
Омигапил (TCH346 или CGP3466) – это препарат, разработанный компанией Novartis и протестированный в клинических испытаниях для оценки его эффективности в лечении болезни Паркинсона (БП) и бокового амиотрофического склероза (БАС). Разработка для лечения БП и БАС была прекращена из-за отсутствия клинического эффекта, однако Santhera Pharmaceuticals приобрела соединение для разработки препарата для лечения врожденной мышечной дистрофии (CMD). Омигапил был впервые синтезирован в Ciba Geigy, Базель, Швейцария. Впоследствии Santhera Pharmaceuticals взяла на себя производство омигапила и проведение доклинических исследований для CMD. В мае 2008 года омигапилу был присвоен статус лекарственного средства-сироты для начала клинических испытаний. Фармакокинетические исследования запланированы к началу набора пациентов во второй половине 2012 года для определения оптимального фармакокинетического профиля препарата для детей с врожденной мышечной дистрофией (MDC1A) с дефицитом ламинина α2 и миопатией, связанной с коллагеном VI. Santhera Pharmaceuticals использует клиническое исследование фазы 1 для определения безопасности препарата и соответствия его фармакокинетического профиля у детей таковому у взрослых. Предстоящие клинические испытания пройдут в Соединенных Штатах в Национальном институте неврологических расстройств и инсульта / Национальном институте здоровья (NNDCS/NINDS) (Бетесда, Мэриленд) и в Великобритании в больнице Great Ormond Street Hospital (UCL).
Механизм действия
Омигапил ингибирует запрограммированную гибель клеток (апоптоз) посредством ферментов глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH) и SIAH1. Гликолитический фермент GAPDH модулируется нейронной синтазой оксида азота. После активации оксидом азота GAPDH связывается с убиквитинлигазой SIAH1 и транспортируется в ядро, где активирует ацетилтрансферазы p300/CBP, усиливая ацетилирование и последующую транскрипцию. GAPDH воздействует на проапоптотические гены, такие как p53, модулятор апоптоза p53 (PUMA) и p21, а также другие связанные мишени. Химиогенетические исследования показывают, что омигапил ингибирует этот проапоптотический сигнальный каскад, предотвращая активацию GAPDH посредством S-нитрозилирования, что, в свою очередь, препятствует связыванию SIAH1 и транслокации в ядро (см. рисунок). Предполагается наличие множества участков связывания на GAPDH. Изначально омигапил был разработан как структурный аналог селегилина (L-депренила), ингибитора моноаминооксидазы (МАО), блокирующего фермент МАО типа B, однако омигапил не ингибирует ни один из типов МАО. Селегилин оказался проблематичным при лечении болезни Паркинсона, поскольку он метаболизируется в (метамфетамин), что вызывает нежелательные побочные эффекты. Благодаря трициклической структуре омигапил не метаболизируется в производные амфетамина. Омигапил, подобно селегилину, оказывает нейропротекторное действие в клеточных и моделях болезни Паркинсона на грызунах, но его нейропротекторная активность в 100 раз выше, чем у селегилина, как в исследованиях in vivo, так и in vitro.
Фармакокинетика
Омигапил способен проникать через гематоэнцефалический барьер и обладает пероральной биодоступностью в форме соли омигапила мономалеата. Исследования продемонстрировали криволинейную зависимость «доза-эффект» как для моделей грызунов, так и для приматов. Доза для макак-резусов была оптимизирована в диапазоне от 0,014 до 0,14 мг/кг при подкожном введении. В клинических исследованиях при болезни Паркинсона рассматривались дозы 0,5, 2,5 и 10 мг в сутки, что привело к выбору диапазона доз от 0,3 до 3 мг в сутки для человека весом 70 кг. В клетках человеческой нейробластомы (PAJU) омигапил также способен предотвращать токсичность, вызванную ротеноном и гиперэкспрессией GAPDH. Омигапил предотвращает нейродегенерацию в моделях аксотомии двигательных нейронов лицевого нерва на животных, а также в мышиных моделях прогрессирующей двигательной нейропатии, нигростриатальной дегенерации, индуцированной MPTP, и повреждения нейронов, вызванного оксидопамином. Это редкое, но фатальное заболевание у младенцев проявляется симптомами, варьирующимися от тяжелой неонатальной гипотонии («синдром вялого младенца») до периферической нейропатии, неспособности стоять или ходить, респираторного дистресса и, в конечном итоге, преждевременной смерти в раннем возрасте. В большинстве случаев КМД причиной является генетическая мутация в гене ламинина α2, субъединицы белка ламинина 211, который служит важным механическим связующим звеном между базальной мембраной и мышечными волокнами в скелетной и сердечной мышцах. Это приводит к дегенерации мышц и демиелинизации периферических нервов. Было установлено, что мышиная модель врожденной мышечной дистрофии с дефицитом ламинина α2 (MDC1A) положительно реагирует на омигапил, что проявляется в ингибировании апоптоза в мышцах, снижении потери массы тела и скелетных деформаций, увеличении локомоторной активности и защите от ранней смертности. Кроме того, омигапил оказался еще более эффективным в улучшении мышечной функции и силы в сочетании с гиперэкспрессией внеклеточного матриксного белка мини-агрин у мышей MDC1A. Комбинация омигапила с гиперэкспрессией мини-агрина действует как двойная терапия, повышающая способность к механической нагрузке и улучшающая регенерацию мышц у мышей MDC1A. Учитывая, что технология введения мини-агрина в скелетные мышцы у людей пока недоступна, омигапил готов к клиническим испытаниям на людях для облегчения лечения КМД. Омигапил прошел обширную проверку в клинических испытаниях при болезни Паркинсона и БАС, что указывает на безопасность препарата для начала клинических испытаний при врожденной мышечной дистрофии.
Депрессия
Он был исследован in vitro в контексте кетамина и других быстродействующих антидепрессантов.