Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
ДНҚ тізбегінің түрі
Type of DNA sequence
Генетикада, үнсіздеуші – репрессорлар деп аталатын транскрипцияны реттеу факторларын байланыстыра алатын ДНҚ тізбегі. ДНҚ гендерді қамтиды және РНК-ны (мРНК) өндіруге арналған матрица болып табылады. Бұл мРНК кейін ақуыздарға аударылады. Репрессорлық ақуыз ДНҚ-ның үнсіздеу аймағына байланысқанда, РНК полимеразаның ДНҚ тізбегін РНК-ға транскрипциялауына бөгет жасайды. Транскрипция тоқтатылған жағдайда, РНК-ны ақуыздарға аудару мүмкін емес. Осылайша, үнсіздеушілер гендердің ақуыз ретінде экспрессиялануына кедергі келтіреді. РНК полимераза, ДНҚ-ға тәуелді фермент, ДНҚ тізбектерін 3'–5' бағытында транскрипциялайды, ал толықтырғыш РНК 5'–3' бағытында синтезделеді. РНҚ ДНҚ-ға ұқсас, бірақ РНҚ-да тиминнің орнына урацил болады, ол аденинмен негіздік жұпты құрайды. РНҚ-да гендік басу және экспрессияның белсенділігі үшін маңызды аймақ – 3' трансляцияланбаған аймақ. Бұл РНК-ның 3' ұшындағы ақуызға аударылмайтын, бірақ көптеген реттеуші аймақтарды қамтитын аймақ. Үнсіздеушілер туралы әлі көп мәлімет жоқ, бірақ ғалымдар олардың түрлерін, геномдағы орналасқан жерлерін және үнсіздеушілермен байланысты ауруларды жіктеу мақсатымен зерттеуді жалғастыруда.
In genetics, a silencer is a DNA sequence capable of binding transcription regulation factors, called repressors. DNA contains genes and provides the template to produce messenger RNA (mRNA). That mRNA is then translated into proteins. When a repressor protein binds to the silencer region of DNA, RNA polymerase is prevented from transcribing the DNA sequence into RNA. With transcription blocked, the translation of RNA into proteins is impossible. Thus, silencers prevent genes from being expressed as proteins. RNA polymerase, a DNA dependent enzyme, transcribes the DNA sequences, called nucleotides, in the 3' to 5' direction while the complementary RNA is synthesized in the 5' to 3' direction. RNA is similar to DNA, except that RNA contains uracil, instead of thymine, which forms a base pair with adenine. An important region for the activity of gene repression and expression found in RNA is the 3' untranslated region. This is a region on the 3' terminus of RNA that will not be translated to protein but includes many regulatory regions. Not much is yet known about silencers but scientists continue to study in hopes to classify more types, locations in the genome, and diseases associated with silencers.
Геном ішіндегі орналасулары
Тынықтырушы – нақты тізбекке тән элемент, ол өзінің белгілі бір генінің транскрипциясына теріс әсер етеді. ДНҚ-да тынықтырушы элемент орналасатын көптеген позициялар бар. Ең көп кездесетін позициясы – мақсатты геннің өстік жағында, онда ол геннің транскрипциясын басуға көмектеседі. Бұл қашықтық геннің өстік жағында шамамен 20 bp-ден 2000 bp-ге дейін айтарлықтай өзгеруі мүмкін. Кейбір тынықтырушылар геннің өзіндегі интрон немесе экзон ішінде орналасқан промотордың төменгі жағында кездеседі. Тынықтырушылар мРНК-ның 3' UTR (3' трансляцияланбаған аймағы) ішінде де табылған.
A silencer is a sequence specific element that induces a negative effect on the transcription of its particular gene. There are many positions in which a silencer element can be located in DNA. The most common position is found upstream of the target gene where it can help repress the transcription of the gene. This distance can vary greatly between approximately 20 bp to 2000 bp upstream of a gene. Certain silencers can be found downstream of a promoter located within the intron or exon of the gene itself. Silencers have also been found within the 3 prime untranslated region (3' UTR) of mRNA.
Түрлері
Қазіргі уақытта ДНК-да екі негізгі түрі бар үнсіздендіргіштердің: классикалық үнсіздендіргіш элементі және классикалық емес теріс реттеу элементі (NRE). Классикалық үнсіздендіргіштерде ген үнсіздендіргіш элемент арқылы белсенді түрде тежеледі, көбінесе жалпы транскрипция факторларының (GTF) жиналуына кедергі келтіре отырып. Прокариоттардың гендері ұқсас функциялары бойынша промотор және оператордан тұратын оперон деп аталатын бірліктерге топтастырылады. Оператор – репрессордың байланысу орны, демек ол эукариоттық ДНК-дағы үнсіздендіргіш аймаққа балама функция атқарады. Репрессорлық ақуыз оператормен байланысқанда, РНК полимераза оперонның транскрипциясын бастау үшін промотормен байланыса алмайды.
Currently, there are two main types of silencers in DNA, which are the classical silencer element and the non classical negative regulatory element (NRE). In classical silencers, the gene is actively repressed by the silencer element, mostly by interfering with general transcription factor (GTF) assembly. The genes of prokaryotes are grouped together based on similar functions into units called operons which consist of a promoter and an operator. The operator is the binding site for the repressor and thus has a function equivalent to the silencer region in Eukaryotic DNA. When a repressor protein is bound to the operator, RNA polymerase cannot bind to the promoter to initiate the transcription of the operon.
Лакоперонды басу
Прокариотты E. coli бактериясындағы лактоперон лактозаны ыдырататын ферменттерді өндіретін гендерден тұрады. Оның опероны прокариоттық үнсіздендіргіштің (silencer) мысалы. Бұл оперонның үш функционалдық гені – lacZ, lacY және lacA. Транскрипциялық деңгейде гендік экспрессия транскрипция жылдамдығын өзгерту арқылы реттеледі. Белсенділерді кодтайтын гендерге полипептидтерді кодтайтын экзондар, белоктардың аудармасынан бұрын мРНК-дан алынып тасталатын интрондар, РНК полимеразаның байланысатын транскрипциялық басталу орны және промотор жатады.
The lac operon in the prokaryote E. coli consists of genes that produce enzymes to break down lactose. Its operon is an example of a prokaryotic silencer. The three functional genes in this operon are lacZ, lacY, and lacA. On the transcriptional level, gene expression is regulated by altering transcription rates. Genes that encode proteins include exons which will encode the polypeptides, introns that are removed from mRNA before the translation of proteins, a transcriptional start site in which RNA polymerase binds, and a promoter.
TATA қорабының басылуы
Эукариоттық гендерде жоғары орналасқан промотор және негізгі промотор, сондай-ақ базалық промотор болады. Көбінесе кездесетін базалық промотор – TATAAAAAA тізбегі, ол TATA қорапшасы деп аталады. TATA қорапшасы – бірнеше түрлі ақуыздардан құралған кешен, оның ішінде TATA байланыстырушы ақуыз (TBP) бар, ол TATA қорапшасына байланысады және TBP-ға байланысатын тағы 13 ақуызды қамтитын транскрипция факторы II D (TFIID) кіреді. TATA қорапшасын байланыстыратын ақуыздарға ДНК және РНК полимеразаларға байланысатын транскрипция факторы II B (TFIIB) да жатады. Репрессорлық ақуыз ДНК тізбегіне де, геннің промоторында жиналған транскрипция факторларына да байланыса алады, бұл хромосомалық иілгіш механизмді құрайды. Геномда кодталған үнсіздендіргіштер мұндай өзгерістерге ұшырауы мүмкін, бұл көптеген жағдайларда ауыр фенотиптік және функционалдық бұзылыстарға алып келеді. Жалпы алғанда, үнсіздендіргіш элементтеріндегі немесе аймақтарындағы мутациялар үнсіздендіргіштің әрекетін тежеуге немесе қажетті геннің тоқтаусыз репрессиясына әкелуі мүмкін. Бұл организмдегі белгілі бір жүйелердің қалыпты жұмыс істеуіне әсер ететін қажетсіз фенотиптің пайда болуына немесе жойылуына соқтыруы мүмкін. Көптеген үнсіздендіргіш элементтері мен ақуыздарының арасында REST/NSRF – дамудың нейрондық аспектілерінде ғана емес, түрлі әсер ететін маңызды үнсіздендіргіш факторы болып табылады. Шындығында, көптеген жағдайларда REST/NSRF RE 1/NRSE-мен бірлесіп, нейрон емес жасушаларды репрессиялап, оларға әсер етеді. Оның әсері бақалардан (Xenopus laevis) адамдарға дейін, фенотипте және дамуда көптеген әсерлерге ие. Xenopus laevis-те REST/NRSF-тың дисфункциясы немесе зақымдануы даму кезінде эктодермалық қалыптың бұзылуымен және нейрондық түтік, бас сүйек ганглиялары мен көздің дамуында маңызды салдарлармен байланысты. Адамдарда REST/NSRF үнсіздендіргіш элементінің жетіспеушілігі BDNF транскрипциясының төмендеуіне байланысты Хентингтон ауруымен байланысты. Сонымен қатар, жүргізіліп жатқан зерттеулер NRSE-нің ANP генін реттеуге қатысатынын көрсетеді, ол шамадан тыс экспрессияланғанда қарынша гипертрофиясына алып келуі мүмкін. Поликомб тобының (PcG) кешендеріндегі мутациялар организмдердің физиологиялық жүйелерінде де маңызды өзгерістерге әкелді. Сондықтан, үнсіздендіргіш элементтері мен тізбектеріндегі өзгерістер зиянды немесе байқаусыз өзгерістерге әкелуі мүмкін.
Eukaryotic genes contain an upstream promoter and a core promoter also referred to as a basal promoter. A common basal promoter is the TATAAAAAA sequence known as the TATA box. The TATA box is a complex with several different proteins including transcription factor II D (TFIID) which includes the TATA binding protein (TBP) that binds to the TATA box along with 13 other proteins that bind to TBP. The TATA box binding proteins also include the transcription factor II B (TFIIB) which binds to both DNA and RNA polymerases. A repressor protein may have regions that bind to the DNA sequence as well as regions that bind to the transcription factors assembled at the promoter of the gene which would create a chromosome looping mechanism. Silencers, being encoded in the genome, are susceptible to such alterations which, in many cases, can lead to severe phenotypical and functional abnormalities. In general terms, mutations in silencer elements or regions could lead to either the inhibition of the silencer's action or to the persisting repression of a necessary gene. This can then lead to the expression or suppression of an undesired phenotype which may affect the normal functionality of certain systems in the organism. Among the many silencer elements and proteins, REST/NSRF is an important silencer factor that has a variety of impacts, not only in neural aspects of development. In fact, in many cases, REST/NSRF acts in conjunction with RE 1/NRSE to repress and influence non neuronal cells. Its effects range from frogs (Xenopus laevis) to humans, with innumerous effects in phenotype and also in development. In Xenopus laevis, REST/NRSF malfunction or damage has been associated to abnormal ectodermal patterning during development and significant consequences in neural tube, cranial ganglia, and eye development. In humans, a deficiency in the REST/NSRF silencer element has been correlated to Huntington's disease due to the decrease in the transcription of BDNF. Furthermore, ongoing studies indicate that NRSE is involved in the regulation of the ANP gene, which when over expressed, can lead to ventricular hypertrophy. Mutations in the Polycomb group (PcG) complexes also presented significant modifications in physiological systems of organisms. Hence, modification in silencer elements and sequences can result in either devastating or unnoticeable changes.
Xenopus laevis-тегі REST/NRSF
RE1/NRSE және REST/NRSF әсері мен ықпалы нейрондық емес жасушаларда маңызды, олар нейрондық гендерді басу немесе үнсіздендіруді қажет етеді. Бұл үнсіздендіру элементтері сондай-ақ нейронға тән емес белоктарды тудырмайтын гендердің экспрессиясын реттейді және зерттеулер осы факторлардың жасушалық процестерге қатты әсер ететінін көрсетті. Xenopus laevis-те RE1/NRSE және REST/NRSF дисфункциясы немесе мутациясы жүйке түтігінің, бас сүйек ганглияларының және көздің дамуына елеулі әсер етеді. Бұл бұзылулар деменцияға, хореяға және соңында өлімге алып келуі мүмкін. Молекулалық деңгейде Хантингтон ауруы (ХА) – аңшылық белдеуі (Htt) белгісінің мутациясынан туындайды. Нақтырақ айтқанда, геннің 5’ ұшына қарай CAG тізбегінің қалыптан тыс қайталануы байқалады, бұл нәтижесінде ақуызда уытты полиглутамин (polyQ) тізбегі пайда болады. Мутацияланған Htt ақуызы REST/NRSF әрекетін тежеу арқылы қалыпты жүйке функцияларын бұзады. REST/NRSF – нейрондық функцияларға қатысты белгілі бір ақуыздардың экспрессиясын бақылау үшін реттеуші аймақтарға байланысатын маңызды үнсіздендіру элементі. Хантингтиннің әрекет ету механизмі әлі толыққанды түсініксіз, бірақ ХА дамуында Htt мен REST/NRSF арасында байланыс бар. Мутацияланған аңшылық белдеуі REST/NRSF-ке байланысып, үнсіздендіру элементінің әрекетін тежейді және оны цитозольде ұстап тұрады. Осылайша, REST/NRSF ядроға еніп, 21 базалық жұптан тұратын RE1/NRSE реттеуші элементіне байланыса алмайды. Белгілі бір мақсатты гендерді тиімді түрде басу өте маңызды, өйткені олардың көптегені нейрондық рецепторлардың, нейротрансмиттерлердің, синаптық көпіршіктердің және каналдық ақуыздардың дұрыс дамуына қатысады. Бұл ақуыздардың дұрыс дамуының жетіспеуі Хантингтон ауруында байқалатын жүйке дисфункцияларына себеп болуы мүмкін. REST/NRSF белсенділігінің төмендеуіне байланысты репрессияның болмауымен қатар, мутацияланған аңшылық белдеуі мидан туындаған нейротроптық фактор (BDNF) генінің транскрипциясын да төмендетуі мүмкін. BDNF орталық және шеткі жүйке жүйесіндегі нейрондардың тірі қалуы мен дамуына әсер етеді. Бұл қалыптан тыс басу BDNF промотор аймағындағы RE1/NRSE аймағының REST/NRSF байланысы арқылы белсендірілуі нәтижесінде пайда болады, бұл BDNF генінің транскрипциясын тоқтатуға әкеледі. Осылайша, BDNF ақуызының аномальды басуы Хантингтон ауруына елеулі әсер етеді.
The effects and influences of RE1/NRSE and REST/NRSF are significant in non neuronal cells that require the repression or silencing of neuronal genes. These silencer elements also regulate the expression of genes that do not induce neuron specific proteins and studies have shown the extensive impact these factors have in cellular processes. In Xenopus laevis, RE1/NRSE and REST/NRSF dysfunction or mutation demonstrated significant impact on neural tube, cranial ganglia, and eye development. These impairments can develop into dementia, chorea, and eventually death. At the molecular level, HD results from a mutation in the huntingtin protein (Htt). More specifically, there is an abnormal repetition of a CAG sequence towards the 5’ end of the gene, which then leads to the development of a toxic polyglutamine (polyQ) stretch in the protein. The mutated Htt protein affects an individual's proper neural functions by inhibiting the action of REST/NRSF. REST/NRSF is an important silencer element that binds to regulatory regions to control the expression of certain proteins involved in neural functions. The mechanistic actions of huntingtin are still not fully understood, but a correlation between Htt and REST/NRSF exists in HD development. By attaching to the REST/NRSF, the mutated huntingtin protein inhibits the action of the silencer element, and retains it in the cytosol. Thus, REST/NRSF cannot enter the nucleus and bind to the 21 base pair RE 1/NRSE regulatory element. An adequate repression of specific target genes are of fundamental importance, as many are involved in the proper development of neuronal receptors, neurotransmitters, synaptic vesicle proteins, and channel proteins. A deficiency in the proper development of these proteins can cause the neural dysfunctions seen in Huntington's disease. In addition to the lack of repression due to the inactive REST/NRSF, mutated huntingtin protein can also decrease the transcription of the brain derived neurotropic factor (BDNF) gene. BDNF influences the survival and development of neurons in the central nervous system as well as the peripheral nervous system. This abnormal repression occurs when the RE1/NRSE region within the BDNF promoter region is activated by the binding of REST/NRSF, which leads to the lack of transcription of the BDNF gene. Hence, the anomalous repression of the BDNF protein suggests a significant impact in Huntington's disease.
REST/NRSF және сүтқоректілердің ішкеуін гипертрофиясы бойынша қазіргі зерттеулер
REST/NRSF RE1/NRSE-мен бірлесіп, жүйке жүйесінен тыс жерлерде де реттегіштер және репрессорлар ретінде әрекет етеді. Қазіргі зерттеулер RE1/NRSE белсенділігін жүрекшелік натрий бөлшектегіш пептид (ANP) генінің экспрессиясын реттеумен байланыстырды. АNP геніне тигізетін әсерінен басқа, NRSE тізбегі басқа да жүрек эмбриондық гендерін, мысалы, ми натрий бөлшектегіш пептиді BNP, қаңқа α актині және Na, K – АТФаза α3 суббірлігін реттейді.
REST/NRSF in conjunction with RE1/NRSE also acts outside the nervous system as regulators and repressors. Current research has linked RE1/NRSE activity with the regulation of the expression of the atrial natriuretic peptide (ANP) gene. In addition to the influence on the ANP gene, the NRSE sequence regulates other cardiac embryonic genes, such as brain natriuretic peptide BNP, skeletal α actin, and Na, K – ATPase α3 subunit.