Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Метилирлеуге қатысатын ДНК-ға байланысатын белок.
DNA binding protein involved in methylation
MECP2 (метил CpG-ға байланысатын белок 2) – MECP2 белгісін кодтайтын ген. MECP2 жүйке жасушаларының қалыпты қызметі үшін өте маңызды болып көрінеді. Бұл белок ересек жүйке жасушалары үшін әсіресе маңызды, себебі оларда оның деңгейі жоғары. MECP2 белкесі басқа бірнеше гендерді өшіруге ("репрессиялауға" немесе "жайландыруға") қатысады. Бұл гендердің қажет болмаған кезде белоктарды жасауына тосқауыл қояды. Жақындағы зерттеулер MECP2 басқа да гендерді белсендіре алатынын көрсетті. MECP2 гені X хромосомасының ұзын (q) қолдағы 28-ші аймақта ("Xq28") орналасқан, 152,808,110 негіз жұбынан 152,878,611 негіз жұбына дейін. MECP2 ДНК метилирлеуін оқитын маңызды белок. Оның метил CpG байланысу (MBD) домені 5 mC аймақтарын таниды және олармен байланысады. MECP2 X хромосомасына байланысқан және X-инактивациясына ұшырайды. MECP2 генінің мутациялары Ретт синдромының көптеген жағдайларына себеп болады, бұл прогрессивті неврологиялық даму бұзылысы және әйелдердегі когнитивтік бұзылыстардың ең көп кездесетін себептерінің бірі. Осы генде кем дегенде 53 ауру тудыратын мутациялар анықталған.
MECP2 (methyl CpG binding protein 2) is a gene that encodes the protein MECP2. MECP2 appears to be essential for the normal function of nerve cells. The protein seems to be particularly important for mature nerve cells, where it is present in high levels. The MECP2 protein is likely to be involved in turning off ("repressing" or "silencing") several other genes. This prevents the genes from making proteins when they are not needed. Recent work has shown that MECP2 can also activate other genes. The MECP2 gene is located on the long (q) arm of the X chromosome in band 28 ("Xq28"), from base pair 152,808,110 to base pair 152,878,611. MECP2 is an important reader of DNA methylation. Its methyl CpG binding (MBD) domain recognizes and binds 5 mC regions. MECP2 is X linked and subject to X inactivation. MECP2 gene mutations are the cause of most cases of Rett syndrome, a progressive neurologic developmental disorder and one of the most common causes of cognitive disability in females. At least 53 disease causing mutations in this gene have been discovered.
Функция
MECP2 ақуызы денедегі барлық жасушаларда, соның ішінде мида да табылады, ол жағдайға қарай транскрипциялық репрессор және активатор ретінде әрекет етеді. Дегенмен, MECP2 активатор ретінде жұмыс істейді деген пікір салыстырмалы түрде жаңа және осы күнгі күні де даулы болып қана қоймай, әлі де зерттелуде. Мида ол нейрондарда жоғары концентрацияда кездеседі және орталық нерв жүйесінің (ОНЖ) жетілуімен және синаптық байланыстардың қалыптасуымен байланысты.
MECP2 protein is found in all cells in the body, including the brain, acting as a transcriptional repressor and activator, depending on the context. However, the idea that MECP2 functions as an activator is relatively new and remains controversial. In the brain, it is found in high concentrations in neurons and is associated with maturation of the central nervous system (CNS) and in forming synaptic contacts.
Әрекет ету механизмі
MeCP2 ақуызы метилирленген ДНК нысандарына байланысады. MeCP2 ақуызы басқа ақуыздармен өзара әрекеттесіп, генді өшіретін кешен құрайды. MeCP2, ерекше ДНК тізбегінде, "CpG" кездескенде цитозинге (С) жасалған химиялық өзгеріске байланысты геномдағы учаскелерге байланысады. Бұл ДНК метилирлеуінің бір түрі. Көптеген гендерде CpG аралдары бар, олар көбінесе геннің басына жақын орналасады. MeCP2 көп жағдайда осы аралдарға байланыспайды, себебі олар метилирленбеген. Кейбір гендердің экспрессиясы олардың CpG аралының метилирленуі арқылы реттелуі мүмкін, ал MeCP2 олардың ішіндегі бір бөлігінде рөл атқара алады. Зерттеушілер MeCP2 ақуызының қай гендерге бағытталғандығын әлі анықтаған жоқ, бірақ мұндай гендер орталық нерв жүйесінің қалыпты жұмысы үшін маңызды болуы мүмкін. Алайда, нейрондардағы MeCP2 байланыс орындарының алғашқы кең ауқымды картасы көрсеткендей, байланыс орындарының тек 6% CpG аралдарында, ал MeCP2 байланысқан промоторлардың 63% белсенді экспрессияланады және тек 6% жоғары метилирленген, бұл MeCP2-нің негізгі функциясы метилирленген промоторларды үндірмейтіндігін көрсетеді. Байланысқаннан кейін MeCP2 хроматин құрылымын жинақтайды, гистон деацетилазаларымен (HDAC) кешен құрайды немесе транскрипция факторларын тікелей бөгеуі мүмкін. Жақындағы зерттеулер MeCP2 транскрипция факторы CREB1-ді қосып, транскрипция активаторы ретінде де жұмыс істей алатынын көрсетті. Бұл күтпеген жағдай, MeCP2 ген экспрессиясында қос рөл атқаратын маңызды транскрипциялық регулятор екенін көрсетеді. Шындығында, MeCP2 реттейтін гендердің көпшілігі басқышталмай, керісінше белсендіріледі. Алайда, MeCP2 осы гендерді тікелей реттей ме, әлде бұл өзгерістердің себебі екіншілік пе деген мәселе әлі де даулы. MeCP2 UBE3A және DLX5 сияқты импринтингтелген гендер мен локустарды реттеуге қатысады. Mecp2+/ нейролық шектік жасушаларында MeCP2 экспрессиясының төмендеуі қартаюдың, көбею қабілетінің нашарлауына және жөнделмейтін ДНК зақымдануының жинақталуына алып келеді. Mecp2+/ жасушаларын үш түрлі ДНК зақымдайтын агенттердің кез келгенімен емдегеннен кейін, жасушаларда зақымдалған ДНК көбірек жинақталып, бақылау жасушаларына қарағанда жасушалар өліміне бейімделді. Карбоксильдік ұшында ерекше, қайталамалы тізбектер табылды. Бұл аймақ аминқышқылдық деңгейде бұранда тәрізді тұқымға жақын.
The MeCP2 protein binds to forms of DNA that have been methylated. The MeCP2 protein then interacts with other proteins to form a complex that turns off the gene. MeCP2 prefers to bind to sites on the genome with a chemical alteration made to a cytosine (C) when it occurs in a particular DNA sequence, "CpG". This is a form of DNA methylation. Many genes have CpG islands, which frequently occur near the beginning of the gene. MECP2 does not bind to these islands in most cases, as they are not methylated. The expression of a few genes may be regulated through methylation of their CpG island, and MECP2 may play a role in a subset of these. Researchers have not yet determined which genes are targeted by the MeCP2 protein, but such genes are probably important for the normal function of the central nervous system. However, the first large scale mapping of MECP2 binding sites in neurons found that only 6% of the binding sites are in CpG islands, and that 63% of MECP2 bound promoters are actively expressed and only 6% are highly methylated, indicating that MECP2's main function is something other than silencing methylated promoters. Once bound, MeCP2 will condense the chromatin structure, form a complex with histone deacetylases (HDAC), or block transcription factors directly. More recent studies have demonstrated that MeCP2 may also function as a transcriptional activator, through recruiting the transcription factor CREB1. This was an unexpected finding which suggests that MeCP2 is a key transcriptional regulator with potentially dual roles in gene expression. In fact, the majority of genes that are regulated by MeCP2 appear to be activated rather than repressed. However, it remains controversial whether MeCP2 regulates these genes directly or whether these changes are secondary in nature. MeCP2 has been implicated in regulation of imprinted genes and loci that include UBE3A and DLX5. Reduced expression of MECP2 in Mecp2+/ neural stem cells causes an increase in senescence, impairment of proliferative capacity and accumulation of unrepaired DNA damage. After treatment of Mecp2+/ cells with any of three different DNA damaging agents, the cells accumulated more damaged DNA and were more prone to cell death than control cells. There are also unusual, repetitive sequences found at the carboxyl terminus. This region is closely related to the fork head family, at the amino acid level.
Аурудың пайда болуындағы рөлі
MECP2 аурудағы рөлі негізінен Ретт синдромындағыдай MECP2 генінің функциясының жоғалуымен (экспрессиясы төмендеуі) немесе MECP2 дупликация синдромындағыдай функциясының күшеюімен (экспрессиясы жоғарылауы) байланысты. Көптеген мутациялар MECP2 генінің экспрессиясының жоғалуымен байланысты және Ретт синдромымен ауырған науқастарда анықталды. Бұл мутациялар бір ДНК негізінің жұптарының (SNP) өзгеруін, MECP2 геніндегі ДНК-ның қосылуын немесе жойылуын, сондай-ақ ген ақпараты ақуызға қалай өңделетініне (РНК-ның тігілуіне) әсер ететін өзгерістерді қамтиды. Гендегі мутациялар MeCP2 ақуызының құрылымын өзгертеді немесе ақуыз мөлшерінің азаюына әкеледі. Нәтижесінде, ақуыз ДНК-ға байлануға немесе басқа гендерді қосуға немесе өшіруге қабілетсіз болады. Әдетте MeCP2 басқыншылық көрсететін гендер, олардың өнімдері қажет болмаған кезде белсенді күйінде қалады. MeCP2 белсендіретін басқа гендер белсенді болмайды, бұл ген өнімінің жетіспеушілігіне алып келеді. Бұл ақаулық жүйке жасушаларының қалыпты жұмысын бұзады, нәтижесінде Ретт синдромының белгілері мен симптомдары пайда болады. Ретт синдромы көбінесе қыздарда кездеседі, оның жиілігі шамамен 10 000-ға 1-ге жуық. Бұл жағдайға ұшыраған қалыпты кариотипі бар еркек балалар сирек жағдайда тірі туады және туғаннан кейін көп ұзамай қайтыс болады. Науқастар аурудың белгілерін анықтау қиын болып туады, бірақ шамамен алты айдан бір жарым жылға дейін сөйлеу және моторлық функциялар төмендеуі басталады. Бұған ұстамалар, өсудің тежелуі, когнитивтік және моторлық бұзылыстар ілеседі. MECP2 локусы Х-хромосомасына байланысты және ауруды тудыратын аллельдер доминантты. Әйелдерде таралуының салдарынан, ол еркектердің өлімімен немесе әкелік Х-хромосомасымен басым берілуімен байланысты; алайда, сирек жағдайларда Ретт синдромы еркектерде де кездеседі. Xq28 локусында MECP2 генінің дупликациясы бар еркектерде нәресте кезінде қайталанатын инфекциялар мен менингит қаупі жоғары. MECP2 генінің мутациялары орталық нерв жүйесіне әсер ететін басқа да аурулары бар адамдарда да анықталды. Мысалы, MECP2 мутациялары кейбір жағдайларда орташа және ауыр Х-хромосомасына байланысты ақыл-ой кемістігімен байланысты. Гендегі мутациялар, сондай-ақ, ауыр ми дисфункциясы (неонатальдық энцефалопатия) бар еркектерде де табылды, олар тек ерте балалық шаққа дейін өмір сүреді. Сонымен қатар, Ретт синдромы мен Ангелман синдромының (ақыл-ой кемістігімен, қозғалыс проблемаларымен және орынсыз күлкі мен қобалжумен сипатталатын жағдай) белгілері бар бірнеше адамдарда MECP2 генінде мутациялар анықталды. Соңында, аутизмнің кейбір жағдайларында (коммуникация мен әлеуметтік өзара әрекеттесуге әсер ететін даму бұзылуы) MECP2 мутациялары немесе геннің белсенділігінің өзгеруі туралы хабарлар бар. Жақындағы зерттеулерде жүйелі қызыл жегі ауруы (СКЖ) бар науқастарда MeCP2 гендерінің генетикалық полиморфизмі анықталды. СКЖ – бірнеше ағзаға әсер ететін жүйелі аутоиммундық ауру. MeCP2 полиморфизмі Еуропалық және Азиялық текті люпус науқастарда тіркелді. MECP2 генінің жоғалуы ми қабығы мен гиппокампқа норадренергиялық иннервацияның эксклюзивті көзі – көк денешесіндегі жасушалардың қасиеттерін өзгертетіндігі анықталды. Зерттеушілер: "Бұл нейрондар ми сабасы мен мидың алдыңғы бөлігінде норэпинефриннің маңызды көзі болып табылатындықтан және Ретт синдромында бұзылған тыныс алу және когнитивтік функциялар сияқты әртүрлі функцияларды реттеуге қатысады, сондықтан MECP2 жоғалуы орталық нерв жүйесінің дисфункциясына әкелетін маңызды орын деп болжаймыз" деген қорытынды жасады. және Ядролық рецепторлардың корепрессоры 1.
The role of MECP2 in disease is primarily associated with either a loss of function (under expression) of the MECP2 gene as in Rett syndrome or in a gain of function (over expression) as in MECP2 Duplication Syndrome. Many mutations have been associated with loss of expression of the MECP2 gene and have been identified in Rett syndrome patients. These mutations include changes in single DNA base pairs (SNP), insertions or deletions of DNA in the MECP2 gene, and changes that affect how the gene information is processed into a protein (RNA splicing). Mutations in the gene alter the structure of the MeCP2 protein or lead to reduced amounts of the protein. As a result, the protein is unable to bind to DNA or turn other genes on or off. Genes that are normally repressed by MeCP2 remain active when their products are not needed. Other genes that are normally activated by MeCP2 remain inactive leading to a lack of gene product. This defect probably disrupts the normal functioning of nerve cells, leading to the signs and symptoms of Rett syndrome. Rett syndrome is mainly found in girls with a prevalence of around 1 in every 10,000; male fetuses with normal karyotypes afflicted with this condition rarely survive to term and if so, usually die shortly after birth. Patients are born with very hard to find signs of a disorder, but after about six months to a year and half, speech and motor function capabilities start to decrease. This is followed by seizures, growth retardation and cognitive and motor impairment. The MECP2 locus is X linked and the disease causing alleles are dominant. Due to its prevalence in females, it has been linked to male lethality, or to a predominant transmission with the paternal X chromosome; nevertheless, in rare cases some males can also be affected by Rett Syndrome. Males with gene duplications of MECP 2 at the Xq28 locus are also at risk for recurrent infections & meningitis in infancy. Mutations in the MECP2 gene have also been identified in people with several other disorders affecting the central nervous system. For example, MECP2 mutations are associated with some cases of moderate to severe X linked mental retardation. Mutations in the gene have also been found in males with severe brain dysfunction (neonatal encephalopathy) who live only into early childhood. In addition, several people with features of both Rett syndrome and Angelman syndrome (a condition characterized by mental retardation, problems with movement, and inappropriate laughter and excitability) have mutations in the MECP2 gene. Lastly, MECP2 mutations or changes in the gene's activity have been reported in some cases of autism (a developmental disorder that affects communication and social interaction). More recent studies reported genetic polymorphisms in the MeCP2 genes in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). SLE is a systemic autoimmune disease that can affect multiple organs. MeCP2 polymorphisms have been reported so far in European derived and Asian lupus patients. The genetic loss of MECP2 has been identified as changing the properties of cells in the locus ceruleus, the exclusive source of noradrenergic innervation to the cerebral cortex and hippocampus. Researchers have concluded that "Because these neurons are a pivotal source of norepinephrine throughout the brainstem and forebrain and are involved in the regulation of diverse functions disrupted in Rett syndrome, such as respiration and cognition, we hypothesize that the locus ceruleus is a critical site at which loss of MECP2 results in CNS dysfunction." and Nuclear receptor co repressor 1.
MeCP2 және гормондар
Дамып келе жатқан егеуқұйлардың миындағы MeCP2 маңызды әлеуметтік дамуды жыныстық диморфты түрде реттейді. MeCP2 деңгейі туылғаннан кейін 24 сағат ішінде миндаль безі мен гипоталамуста еркектер мен әйелдерде әртүрлі болады, бірақ туылғаннан кейін 10 күн өткен соң бұл айырмашылық байқалмайды. Атап айтқанда, еркектер әйелдерге қарағанда MeCP2-ні аз өрнектейді, бұл жаңа туған егеуқұйлардың миының стероидтарға сезімтал кезеңімен сәйкес келеді. Өмірдің алғашқы күндерінде кішкентай араласатын РНК (siRNA) арқылы MeCP2 деңгейін төмендету еркектердің жасөспірімдердегі әлеуметтік ойын мінез-құлқын әйелдерге тән деңгейге дейін төмендетеді, бірақ әйелдердің жасөспірімдердегі ойын мінез-құлқына әсер етпейді. MeCP2 гормондармен байланысты мінез-құлықтарды және дамып келе жатқан егеуқұйлардың миындағы жыныстық айырмашылықтарды ұйымдастыруда маңызды рөл атқарады. MeCP2 еркек егеуқұйларда аргинин вазопрессинінің (AVP) және андроген рецепторының (AR) өндірісін реттейді, бірақ әйелдерде емес. Вазопрессин жұптасу және әлеуметтік тану сияқты көптеген әлеуметтік мінез-құлықтарды реттейтін белгілі бір зат. Еркек егеуқұйларда миндаль безінде вазопрессин деңгейі жоғары болса, MeCP2 деңгейінің өмірдің алғашқы 3 күнінде төмендеуі осы ми аймағында вазопрессин деңгейінің әйелдерге тән деңгейге дейін төмендеуіне себеп болады, бұл ересек жасқа дейін сақталады. MeCP2 деңгейі төмендетілген еркек егеуқұйлар инфузиядан кейін екі аптадан кейін AR деңгейінің айтарлықтай төмендеуін көрсетеді, бірақ ересек жасқа жеткенде бұл әсер жоғалады.
MeCP2 in the developing rat brain regulates important social development in a sexually dimorphic manner. MeCP2 levels are different between males and females in the developing rat brain 24 hours after birth within the amygdala and hypothalamus, but this difference is no longer observed 10 days after birth. Specifically, males express less MeCP2 than females, and this aligns with the steroid sensitive time period of the neonatal rat brain. Reductions in MeCP2 with Small interfering RNA (siRNA) during the first few days of life reduce male levels of juvenile social play behavior to female typical levels, but do not affect female juvenile play behavior. MeCP2 is important in organizing hormone related behaviors and sex differences in the developing rat amygdala. MeCP2 appears to regulate arginine vasopressin (AVP) and androgen receptor (AR) production in male rats but not in females. Vasopressin is known to regulate many social behaviors including pair bonding and social recognition. While male rats typically have higher levels of vasopressin in the amygdala, MeCP2 reduction during the first 3 days of life causes a lasting reduction of vasopressin to female typical levels in this brain region that lasted through adulthood. Male rats with reduced MeCP2 levels also show a significant reduction of AR at two weeks following infusion, but this effect is gone by adulthood.
Жастық шақтағы стресс
MeCP2 өмірдің алғашқы кезеңіндегі стресске жауапты бақылайды. Ерте өмірдегі стресс гипоталамустың паравентрикулярлық ядросындағы MeCP2 ақуызының жоғары фосфорилирленуімен байланысты. Бұл AVP генінің промоторлық аймағында MeCP2-нің орналасуын азайтады, демек AVP деңгейінің көтерілуіне себеп болады. Вазопрессин – гипоталамус-гипофиз-бүйрекүсті без осіне қатысатын маңызды гормон, бұл мидағы байланыстар стресті өңдеу және оған реакция беруді реттейді. MeCP2 ақуызының қызметі төмендесе, нейрондық стресс жауабы күшейеді.
MeCP2 monitors the response to early life stress. Early life stress is correlated with hyper phosphorylation of the MeCP2 protein in paraventricular nucleus of the hypothalamus. This thus causes a reduced occupancy of MeCP2 at the AVP gene's promoter region, and therefore elevated levels of AVP. Vasopressin is a primary hormone involved in the Hypothalmic Pituitary Adrenal Axis, the connectivity in the brain that regulates processing of and reaction to stress. Decreased functioning of the MeCP2 protein thus upregulates the neuronal stress response.