Адамның TBXT гені: Brachyury транскрипциялық факторы және оның дамудағы ролі

Кіріспе

Homo sapiens түріндегі белокты кодтаушы ген, T-жәшік транскрипция факторы T, сондай-ақ Брахиури ақуызы деп белгілі, адамдарда TBXT генімен кодталады. Брахиури Т-жәшік гендер отбасындағы транскрипция факторы ретінде жұмыс істейді. Брахиури гомологтары барлық екі жақты симметриялы жануарларда, сондай-ақ тұщы су гидрасының книдариялық түрінде де табылды. Олар 436 аминқышқылынан тұратын эмбриондық ядролық транскрипция факторын кодтайды. Tbxt, N-терминалындағы T-жәшік деп аталатын аймақ арқылы TCACACCT тізбегіне жуық палиндромдық ДНК элементіне байланысады. Tbxt – сүтқоректілерде қазіргі таңдағы 18 T-жәшік генін қамтитын T-жәшік отбасының бастапқы мүшесі. Адамның брахиури ақуызының кристалдық құрылымы 2017 жылы Офер Гилиди және Оксфордтағы Структуралық геномдық консорциумның әріптестерімен анықталды.

Дамудағы рөлі

Ген брахиурия екі жақты организмнің орта сызығын анықтауда және осылайша алдыңғы-артқы осьті қалыптастыруда сақталған рөл атқаратындай көрінеді; бұл функция хордалылар мен моллюскаларда анық байқалады. Оның ататектеріндегі рөлі, немесе кем дегенде, Книдариялардағы рөлі, бластопорды анықтауға байланысты болып көрінеді. Тіндерді өсіруге негізделген әдістер, оның рөлінің бірі, бастапқы жолақтан шығатын жасушалардың жылдамдығын реттеу болуы мүмкін екенін көрсетті. Ол мезодерманың қалыптасуы және жасушалық дифференциацияға қажетті гендердің транскрипциясына әсер етеді. Брахиурия ұрықтық даму кезінде мойын омыртқаларының жоспасын құруға көмектесетіні де дәлелденген. Барлық сүтқоректілерде мойын омыртқаларының саны жоғары сақталған; алайда, осы гендегі спонтанды омыртқалық және омыртқалық дисплазия (VSD) мутациясы әдеттегі жеті емес, алты немесе одан аз мойын омыртқасының дамуымен байланысты.

Көрінісі

Тышқанда Т бластоцист кезеңіндегі ұрықтың ішкі жасушалық массасында (бірақ тышқанның эмбриональды дің жасушаларының көпшілігінде емес) экспрессияланады, содан кейін примитивті сызықта (суретті қараңыз). Кейінгі даму кезеңдерінде экспрессия түйінге және нотокордқа қалыптасады. Xenopus laevis-те Xbra (Xenopus T гомологы, сонымен қатар жақында t деп аталды) гаструлаға дейінгі кезеңдегі эмбрионның мезодермалық шеттік аймағында экспрессияланады, ал ортаңғы гаструла кезеңінде бластопорға және нотокордқа қалыптасады.

Ортологтар

Danio rerio ортологі ntl (құйрығы жоқ) деп белгілі.

Қалқанның дамуы

TBXT – омыртқалы жануарларда кездесетін транскрипция факторы. Осыған байланысты, ол негізінен құйрық қалыптасуын кодтайтын генотипке жауапты, себебі оның осьтік дамудағы және бел және сакральдық аймақтардағы артқы мезодерма құрылысындағы рөлі байқалады. Транскрипция факторының омыртқа дамуындағы рөліне байланысты, ол сүтқоректілерде құйрық дамуына жауапты негізгі ақуыз ретінде қарастырылады. TBXT-де құйрықсыздықты катализдейтін Alu элементі – AluY. Әдетте, Alu элементтері жеке-жеке айтарлықтай әсер етпейді, бірақ TBXT-де белсенді басқа Alu элементінің болуы – AluSx1, оның нуклеотидтері AluY-тің инверттік болуы үшін кодталған. Осының салдарынан екі элемент репликация процесінде жұптасып, сабақтық цикл құрылымын және транскрипцияға түбегейлі әсер ететін альтернативті тігіс оқиғасын құрайды. Бұл құрылым екі Alu элементінің арасында қалған кодондарды бөліп алып, оларды шашты тізбектейді, нәтижесінде оларды жұптастыруға немесе транскрипциялауға болмайды. Қаптаған материалдың ішінде, ең маңыздысы – TBXT-де кодталатын 6-шы экзон. Сабақтық цикл құрылымында циклдің ішінде тұтқындалған генетикалық материал, РНК полимераза циклдің мойнында тоқтап қалғандықтан зақымдану ретінде, транскрипциямен байланысты нуклеотидті кесуді жөндеу (TC NER) ақуыздарымен танылады. Зақымданудың пайда болуы осыған байланысты – тоқтап қалған транскрипция процесі TC NER ақуыздары үшін сабақтық циклдің орнын анықтауға белгі ретінде қызмет етеді. TBXT кесілгеннен кейін, тұтқындалған нуклеотидтер – соның ішінде 6-шы экзон, TC NER механизмдері арқылы аяқталған транскрипция процесінен шығарылады. 6-шы экзонның шығарылуының нәтижесінде экзонның ішіндегі ақпарат та транскрипциядан алынып тасталады. Осыған байланысты, 6-шы экзонда сақталған материал толық гоминидтердің құйрығының өсуіне жартылай жауапты деп есептеледі. Изоформалар көбінесе мутация, полиморфизм және рекомбинация нәтижесінде пайда болады және олардың шыққан белоктарымен өте ұқсас функцияларды бөліседі. Дегенмен, олардың кейбір маңызды айырмашылықтары болуы мүмкін, себебі олар бастапқы белокта бар қосымша нұсқауларды немесе жоқ нұсқауларды қамтиды. TBXT Δexon6 осы санатқа жатады, себебі бұл TBXT құрамында организмдерде дұрыс құйрық қалыптасуына мүмкіндік беретін кодты өңдеуге қабілетсіз изоформа. Бұл 6-шы экзонның құйрық қалыптасуын кодтауға көмектесетін материалы транскрипцияланған РНК мазмұнынан шығарылғандықтан болады. Нәтижесінде, ол изоформада жоқ және осылайша изоформаның атын анықтаудағы негізгі фактор болып табылады. Басқа да кең таралған ықпалды изоформалардың мысалдары – AMP-индуцирленген протеинкиназаға қатысы бар, олар суббірлікке байланысты жасушаның белгілі бір жерлеріне фосфат топтарын енгізеді.

TBXT is a transcription factor observed in vertebrate organisms. As such, it is primarily responsible for the genotype that codes for tail formation due to its observed role in axial development and the construction of posterior mesoderm within the lumbar and sacral regions. Because of the role that the transcription factor plays in spinal development, it is cited as being the protein that is primarily responsible for tail development in mammals. The Alu element that is observed to catalyze taillessness in TBXT is AluY. While normally Alu elements are not individually impactful, the presence of another Alu element active in TBXT, AluSx1, is coded such that its nucleotides are the inverse of AluY’s. Because of this, the two elements are paired together in the replication process, leading up to the formation of a stem loop structure and an alternative splicing event that fundamentally influences transcription. The structure isolates and positions codons held between the two Alu elements in a hairpin esque loop that consequently cannot be paired or transcribed. The trapped material, most notably, includes the 6th exon that codes in TBXT. In a stem loop structure, genetic material trapped within the loop is recognized by transcription coupled nucleotide excision repair (TC NER) proteins as damage due to RNA polymerase being ostensibly stalled at the neck of the loop. This is also how lesions are able to occur at all–the stalled transcription process serves as a beacon for TC NER proteins to ascertain the location of the stem loop. Once TBXT is cleaved, trapped nucleotides–including exon 6–are excised from the completed transcription process by the TC NER mechanisms. Because of the resulting excision of exon 6, information contained within the exon is, too, removed from transcription. Consequently, it is posited that the material stored in exon 6 is, in part, responsible for full hominid tail growth. Isoforms are often a result of mutation, polymorphism, and recombination, and happen to share often highly similar functions to the proteins they derive from. However often they can have some key differences due to either containing added instructions or missing instructions the original protein is known to possess. TBXT Δexon6 falls into this category, as it is an isoform that lacks the ability to process the code that enables proper tail formation in TBXT containing organisms. This is because exon 6's material that helps encode for tail formation is excised from the contents of the transcribed RNA. As a result, it is effectively missing in the isoform, and is thus the key factor in determining the isoform's name. Other common examples of influential isoforms include those involved in AMP induced protein kinase that insert phosphate groups into specific sites of the cell depending on the subunit.

Түрлендіру

Алюй элементінің алғашқы енгізілуі шамамен 20-25 миллион жыл бұрын болды, және бұл мутацияны көрсеткен ең ерте гоминид ата-тегі – Гоминоидтар маймылдары отбасы. Hominidae таксонында құйрықсыздық стандартты фенотипке айналуының бірнеше себебі болуы мүмкін, бұл құйрықты жоюдың генетикалық тұрғыдан кемшілдік жақтарын толықтырады, бірақ нақты білінетіндей ақпарат аз. Қосымша мүше болуы, хищниктердің ұстауына қолайлы тағы бір нәрсе болуы мүмкін, сонымен қатар оны қозғау үшін энергия жұмсалады және орынды көп алады.

Қатерлі ісік

Брахиурия көптеген ісік түрлерінің басталуына және/немесе прогрессиясына қатысты, оның ішінде хордома, ұрық жасушаларының ісіктері, гемангиобластома, GIST, өкпе қатерлі ісігі, өкпе ұсақ жасушалы карциномасы, сүт безі қатерлі ісігі, тоқ ішек қатерлі ісігі, гепатоцеллюлярлық карцинома, простата қатерлі ісігі және ауыз қуысының жалпақ жасушалы карциномасы. Сүт безі қатерлі ісігінде брахиурия экспрессиясы рецидив, метастаздар және қысқарған өмір сүрумен байланысты. Сондай-ақ, тамаксифенге және цитотоксикалық химиотерапияға қарсы тұрумен байланысты. Бұдан өзге, цитотоксикалық химиотерапияға, сәулеленуге және EGFR киназа ингибиторларына қарсы тұру қабілетімен де байланысты. Брахиурияның жалпы қатерлі ісіктердегі рөлінен бөлек, ол хордоманың анықталған диагностикалық маркері, негізгі қозғаушы күші және терапиялық мақсаты болып табылады – бұл сирек кездесетін қатерлі ісік, омыртқада қалған нотохордальды жасушалардан пайда болады. Брахиурияның хордомадағы рөліне қатысты мынадай деректер бар:

Брахиурия барлық хордомаларда жоғары деңгейде экспрессияланады, бірақ дедифференциацияланған субтипте кездеспейді, ол жағдайлардың 5%-дан аз бөлігін құрайды. Брахиурия генінің тұқым қуалау жолымен көшірілуі отбасылық хордоманың пайда болуына жауапты. Брахиуриядағы SNP (бір нуклеотидтік полиморфизм) хордомамен ауыратын науқастардың 97%-ында кездеседі. Брахиурияның соматикалық амплификациясы анеуплоидия немесе ошақты көшірме арқылы спорадикалық хордомдардың белгілі бір тобында байқалады. Брахиурия хордомадағы басқа қатерлі ісік түрлерімен салыстырғанда ең іріктелген және маңызды ген болып табылады. Брахиурия хордома ісіктері мен жасушаларында үлкен суперэнхансермен байланысты және бұл суперэнхансермен байланысты транскрипциялық фактордың ең жоғары экспрессияланған түрі болып табылады, сондай-ақ Snail. Брахиурияның жоғары экспрессиясы гепатоцеллюлярлық карциномамен (ГКК, сондай-ақ қатерлі гепатома деп те аталады) байланысты, бұл бауыр қатерлі ісігінің жиі кездесетін түрі. Брахиурия ЭМТ (эпителий-мезенхималық өту) процесін ынталандырғанмен, HCC жасушаларының метастаздарын да тудыруы мүмкін. Брахиурия экспрессиясы ГКК-ның прогностикалық биомаркері болып табылады және ген болашақта қатерлі ісікке қарсы емдеудің нысаны болуы мүмкін. Бұл олардың функционалдығы немесе инфрақұрылымымен байланысты аурулардың, мысалы, нейрогенді көк шөлке дисфункциясы немесе гидроцефалияның пайда болу ықтималдығын арттыруы мүмкін.

Басқа аурулар

Бракхиурияның жоғары экспрессиясы бүйрек фиброзы сияқты қаусыз аурулармен байланысты эпителий-мезенхималық өтуде (ЭМТ) рөл атқаруы мүмкін.

Терапиялық мақсат ретінде рөлі

Бракюри ісіктерде экспрессияланады, бірақ ересектердің қалыпты тіндерінде жоқ, сондықтан ол барлық ісік түрлеріне қолданылатын потенциалды дәрілік мақсат ретінде қарастырылуда. Атап айтқанда, брахиуриге тән пептидтер оны экспрессиялайтын жасушалардың HLA рецепторларында ұсынылады, бұл ісікке тән антигенді құрайды. Бракюри экспрессиялайтын жасушаларға қарсы иммундық жауапты күшейтуге бағытталған түрлі терапиялық вакциналар жасалған.