Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Энзимдер класы
Class of enzymes
Биливердин редуктазасы (BVR) – қалыпты жағдайда барлық тіндерде, бірақ ерекше бауыр мен көкбауырдың ретикулолық макрофагтарында табылмайтын фермент. BVR биливердиннің билирубинге айналу процесін жеңілдетеді, ол үшін екінші және үшінші пиррольдік сақина арасындағы қос байланысты жеке байланысқа дейін тотықтырады. Адамдарда екі изофермент бар, олардың әрқайсысы өз гендерімен кодталған, атап айтқанда биливердин редуктаза А (BLVRA) және биливердин редуктаза В (BLVRB).
Biliverdin reductase (BVR) is an enzyme found in all tissues under normal conditions, but especially in reticulo macrophages of the liver and spleen. BVR facilitates the conversion of biliverdin to bilirubin via the reduction of a double bond between the second and third pyrrole ring into a single bond. There are two isozymes in humans, each encoded by its own gene, biliverdin reductase A (BLVRA) and biliverdin reductase B (BLVRB).
Катализаның механизмі
BVR биливердинге пиррольдік сақиналар арасындағы қос байланыстың жеке байланысқа дейін тотығу арқылы әсер етеді. Бұл процесте NADPH + H+ электрон доноры ретінде қолданылады, нәтижесінде билирубин мен NADP+ түзіледі. BVR бұл реакцияны Lys18, Lys22, Lys179, Arg183 және Arg185 аминқышқылдарының кілт рөл атқаратын жабысу орыны арқылы катализдейді. Бұл жабысу орыны биливердинмен байланысып, оның гемоксигеназадан (гемодан биливердинге айналу реакциясын катализдейтін) бөлінуіне себеп болады, содан кейін билирубинге тотығу жүреді.
BVR acts on biliverdin by reducing its double bond between the pyrrole rings into a single bond. It accomplishes this using NADPH + H+ as an electron donor, forming bilirubin and NADP+ as products. BVR catalyzes this reaction through an overlapping binding site including Lys18, Lys22, Lys179, Arg183, and Arg185 as key residues. This binding site attaches to biliverdin, and causes its dissociation from heme oxygenase (HO) (which catalyzes reaction of ferric heme > biliverdin), causing the subsequent reduction to bilirubin.
Құрылымы
BVR 247 мен 415 аминқышқылдары аралығындағы екі тығыз орналасқан доменнен тұрады және олардың құрамында Россманн бүгілісі бар. BVR мырышпен байланысатын ақуыз екендігі анықталды, әрбір фермент ақуызында мырышпен байланысатын бір мықты атом бар. BVR-дің C-терминалды жартысы каталитикалық доменді қамтиды, ол бір жағынан бірнеше альфа-спиральдармен шектелген алты тізбекті бета-парақтан тұратын құрылымды қабылдайды. Бұл доменде ашық тетрапиролдың гамма-метен көпіршігін, биливердин IX альфаны, бір мезгілде NADH немесе NADPH кофакторының тотығуымен билирубинге дейін тотықтыратын каталитикалық белсенді орын орналасқан.
BVR is composed of two closely packed domains, between 247 and 415 amino acids long and containing a Rossmann fold. BVR has also been determined to be a zinc binding protein with each enzyme protein having one strong binding zinc atom. The C terminal half of BVR contains the catalytic domain, which adopts a structure containing a six stranded beta sheet that is flanked on one face by several alpha helices. This domain contains the catalytic active site, which reduces the gamma methene bridge of the open tetrapyrrole, biliverdin IX alpha, to bilirubin with the concomitant oxidation of a NADH or NADPH cofactor.
Функция
BVR биливердин/билирубин тотығу-тотықсыздану циклымен жұмыс істейді. Ол биливердинді билирубинге (күшті антиоксидант) түрлендіреді, ал билирубин реактивті оттегі түрлерінің (РОС) әсерінен қайта биливердинге айналады. Бұл цикл РОС-ті залалсыздандыруға және биливердин өнімдерін қайта пайдалануға мүмкіндік береді. Биливердин цикл ішінде гема бірліктерінен эндоплазмалық торда орналасқан гема оксигеназа (HO) арқылы түзіледі. Билирубин – геманың бауырда ыдырауының соңғы өнімдерінің бірі болып, глюкурон қышқылымен қосылысқаннан кейін өтте өңделіп, шығарылады. Осылайша, BVR көптеген сүтқоректілерде гема метаболиттерін жою үшін маңызды, әсіресе плаценталық мембраналар билирубинге өткізуге мүмкіндік беріп, бірақ биливердинге өткізбейтін ұрықта, потенциалды зиянды ақуыз жиналуын болдырмауға көмектеседі. Сонымен қатар, BVR жақында оның екі спецификалық киназалық қасиеттеріне байланысты глюкоза метаболизмін реттеуші және жасуша өсуін, апоптозды бақылаушы ретінде танылды. Глюкоза метаболизмін бақылау арқылы BVR инсулин өсу факторының 1 (IGF 1) және митогенге белсенді протеинкиназа (MAPK) сигналдық жолының бақылауы арқылы көптеген метаболикалық аурулардың, атап айтақанда қант диабетінің пайда болуына қатысуы мүмкін.
BVR works with the biliverdin/bilirubin redox cycle. It converts biliverdin to bilirubin (a strong antioxidant), which is then converted back into biliverdin through the actions of reactive oxygen species (ROS). This cycle allows for the neutralization of ROS, and the reuse of biliverdin products. Biliverdin also is replenished in the cycle with its formation from heme units through heme oxygenase (HO) localized from the endoplasmic reticulum. Bilirubin, being one of the last products of heme degradation in the liver, is further processed and excreted in bile after conjugation with glucuronic acid. In this way, BVR is essential in many mammals for the disposal of heme catabolites – especially in the fetus where the placental membranes are bilirubin permeable but not biliverdin permeable – aiding in the removal of potentially toxic protein build up. BVR has also more recently been recognized as a regulator of glucose metabolism and in cell growth and apoptosis control, due to its dual specificity kinase character. This control over glucose metabolism indicates that BVR may play a role in pathogenesis of multiple metabolic diseases – notably diabetes – by control of the upstream activator of insulin growth factor 1 (IGF 1) and mitogen activated protein kinase (MAPK) signaling pathway.
Аурудың маңыздылығы
BVR қолда бар билирубин концентрациясын едәуір өзгертпей, қайталанатын тотығу-тотықсыздану циклінде билирубиннің жаңаруына көмектеседі. Бұл деңгейлер сақталып тұрғанда, BVR көп склероз және тотығу стресіне байланысты басқа да ауруларды емдеудің жаңа стратегиясы болып табылады. Бұл механизм билирубиннің күшті антиоксиданттық қасиеттерін күшейту арқылы іске асырылады, бұл бос радикалдармен байланысты ауруларды жеңілдетуге мүмкіндік береді. Зерттеулер BVR тотығу-тотықсыздану циклінің физиологиялық жасушаларды қорғауда маңызды екенін көрсетті. Гендік өзгерістер және BVR деңгейінің төмендеуі реакциялық оттегі түзілімдерінің (ROS) артуына және жасушалардың өлімінің күшеюіне әкелді. BVR деңгейі 90%-ға төмендеген жасушаларда ROS деңгейі қалыпты көрсеткіштен үш есе жоғары болды. Осы қорғау және күшейту циклы арқылы BVR билирубиннің төмен концентрациясының ROS-тың 10 000 есе жоғары концентрациясынан асып түсуіне мүмкіндік береді.
BVR acts as a means to regenerate bilirubin in a repeating redox cycle without significantly modifying the concentration of available bilirubin. With these levels maintained, it appears that BVR represents a new strategy for the treatment of multiple sclerosis and other types of oxidative stress mediated diseases. The mechanism is due to the amplification of the potent antioxidant actions of bilirubin, as this can ameliorate free radical mediated diseases. Studies have shown that the BVR redox cycle is essential in providing physiological cytoprotection. Genetic knock outs and reduced BVR levels have demonstrated increased formation of ROS, and results in augmented cell death. Cells that experienced a 90% reduction in BVR experienced three times normal ROS levels. Through this protective and amplifying cycle, BVR allows low concentrations of bilirubin to overcome 10,000 fold higher concentrations of ROS.