Кіріспе
Хомо сапиенс түріндегі ақуызды кодтайтын ген, 70 кДал жылу шогының 8 протеині, сонымен қатар 71 кДал жылу шогының туыс протеині немесе Hsc70 немесе Hsp73 деп белгіленеді. Адамдарда бұл ген 11-ші хромосомада орналасқан HSPA8 генімен кодталады. 70 кДал жылу шогының протеиндері отбасының мүшесі және шаперон ақуыз ретінде, ол жаңа синтезделген және қате бүктелген ақуыздардың дұрыс бүктелуіне көмектеседі, сондай-ақ мутантты ақуыздарды тұрақтандырады немесе ыдыратады. Оның функциялары сигналдық трандукция, апоптоз, аутофагия, ақуыз гомеостазы, жасушаның өсуі және дифференциациясы сияқты биологиялық процестерге үлес қосады. Ол көптеген қатерлі ісіктермен, нейродегенеративті аурулармен, жасушаның қарттығымен және қартаюмен байланысты. Субстрат байланысу домені екі субдоменнен тұрады: екі қабатты β-сэндвич субдомені (SBDβ) және α-спиральді субдомен (SBDα), олар Lα,β циклымен байланысқан. SBDβ пептид байланысу қалтасын қамтиды, ал SBDα субстрат байланысу тігіншесін жабатын қақпақ ретінде қызмет етеді. АТФ байланысу домені орталық АТФ/АДФ байланысу қалтасымен бөлінген төрт субдоменнен тұрады. Екі терминалды домен LL,1 циклы деп аталатын консервативті аймақпен байланысқан, ол аллостериялық реттеу үшін маңызды. C-терминальдың соңындағы құрылымсыз аймақ ко-шаперондардың байланысу орны деп саналады. Осы механизм арқылы Hsc70 қалыпты жағдайда проапоптотикалық BBC3/PUMA ыдырауына да көмектеседі, осылайша цитопротекцияны қамтамасыз етеді. Hsc70-нің тағы бір функциясы – жасуша ішінде мембраналық компоненттердің тасымалдануы кезінде клатринмен қапталған везикулаларды бөлшектеудегі АТФазалық белсенділігі. Ол оксилинмен бірге жұмыс істеп, қапталған везикулалардан клатринді алып тастайды. Нейрондарда синаптожанин де везикула қабығын шешуге қатысатын маңызды ақуыз болып табылады.
Heat shock 70 kDa protein 8 also known as heat shock cognate 71 kDa protein or Hsc70 or Hsp73 is a heat shock protein that in humans is encoded by the HSPA8 gene on chromosome 11. As a member of the heat shock protein 70 family and a chaperone protein, it facilitates the proper folding of newly translated and misfolded proteins, as well as stabilize or degrade mutant proteins. Its functions contribute to biological processes including signal transduction, apoptosis, autophagy, protein homeostasis, and cell growth and differentiation. It has been associated with an extensive number of cancers, neurodegenerative diseases, cell senescence, and aging. The substrate binding domain consists of two subdomains, a two layered β sandwich subdomain (SBDβ) and an α helical subdomain (SBDα), which are connected by the loop Lα,β. SBDβ contains the peptide binding pocket while SBDα serves as a lid to cover the substrate binding cleft. The ATP binding domain consists of four subdomains split into two lobes by a central ATP/ADP binding pocket. The two terminal domains are linked together by a conserved region referred to as loop LL,1, which is critical for allosteric regulation. The unstructured region at the very end of the C terminal is believed to be the docking site for co chaperones. Through this pathway, Hsc70 also contributes to the degradation of the proapoptotic BBC3/PUMA under normal conditions, thus conferring cytoprotection. Another function of Hsc70 is as an ATPase in the disassembly of clathrin coated vesicles during transport of membrane components through the cell. It works with auxilin to remove clathrin from coated vesicles. In neurons, synaptojanin is also an important protein involved in vesicle uncoating.
Клиникалық маңызы
Hsp70 мүшелеріндегі ақуыздар апоптоздың маңызды құрамдас бөліктері болып табылады. Нормалды эмбриологиялық процестер кезінде, жасуша зақымданғанда (мысалы, жүрек шабуылы мен инсульт кезінде ишемиялық реперфузиялық зақымдану кезінде) немесе қатерлі ісіктердің дамуы мен процестері кезінде апоптоздық жасушалар құрылымдық өзгерістерге ұшырайды, оның ішінде жасушаның кішіреюі, плазмалық мембрананың көпіршіктенуі, ядроның жиырылуы және ДНК мен ядроның фрагментациялануы. Бұдан кейін фагоциттермен тез жойылатын апоптоздық денелерге бөлшектену жүзеге асады, осылайша қабыну реакциясының алдын алады. Бұл морфологиялық, биохимиялық және молекулалық өзгерістермен сипатталатын жасуша өлімінің түрі. Алғаш рет "қайырылған некроз" деп сипатталған, кейіннен бұл термин апоптозбен ауыстырылды, бұл тіндер кинетикасында митозға қарама-қарсы рөлін көрсету үшін жасалды. Апоптоздың кейінгі сатыларында жасуша толығымен фрагментацияланады, ядролық және цитоплазмалық элементтерді қамтитын плазмалық мембранамен шектелген апоптоздық денелер құрайды. Некроздың ультрақұрылымдық көрінісі мүлдем өзгеше, оның негізгі белгілері митохондриялардың ісінуі, плазмалық мембрананың бұзылуы және жасушаның ыдырауы болып табылады. Апоптоз көптеген физиологиялық және патологиялық процестерде кездеседі. Ол эмбрионалдық даму кезінде бағдарламаланған жасуша өлімі ретінде маңызды рөл атқарады және қалыпты инволюциялық процестерге сүйемелдеп, "қажетсіз" жасушаларды жою механизмі ретінде қызмет етеді. Hsp70 мүшелеріндегі ақуыздар, соның ішінде Hsp72, каспазаға тәуелді жолға әсер етуімен және ісік некрозы факторы α (TNFα), стауроспорин және доксорубицин сияқты апоптозды тудыратын факторларға қарсы әрекет етуімен апоптозды тежейді. Бұл рөл оның онкогенез, нейродегенерация және қартаю сияқты көптеген патологиялық процестерге қатысуына әкеледі. Атап айтқанда, HSP72-нің жоғары экспрессиясы гепатоклеткалық карцинома, асқазан қатерлі ісіктері, тоқ ішек қатерлі ісіктері, сүт безі қатерлі ісіктері және өкпе қатерлі ісіктері сияқты кейбір қатерлі ісіктердің дамуымен байланысты, бұл осы қатерлі ісіктердің прогностикалық маркері ретінде қолданылуына себеп болды. Атап айтқанда, Hsc70 жоғарыда аталған ауруларда, сондай-ақ шизофрения сияқты басқа да нейропсихиатриялық ауруларда қорғаныш рөлін атқарады. Оның қорғаныш рөлі HSPA8-дің басқа HSP70 ақуыздарымен бірге кең шаперондық интерактомының негізгі субжелісінде анықталған зерттеуде одан әрі назар аударды, ол протеостазды сақтаушы ретінде қызмет етеді және қартайған миларда және Альцгеймер, Паркинсон және Хантингтон ауруларымен ауырған пациенттердің миында төмендеуі байқалады.